一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法
阅读说明：本技术 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法 (Synthetic method of 2-trifluoromethyl benzamide ) 是由 陈正伟 征玉荣 何彬 张莉笋 刘亮 于 2021-09-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法,包括：以2,3-二氯三氟甲苯为原料,经过氟化、氰基取代制得2-氟-6-氰基三氟甲苯,再将2-氟-6-氰基三氟甲苯经过先氢化脱氯再水解或者经过先水解再氢化脱氯制得2-三氟甲基苯甲酰胺。本发明通过简单反应合成2-三氟甲基苯甲酰胺,具有原料廉价易得,中间体2-氟-3-氯-三氟甲苯的异构体不参与后续反应,且易除去的特点。各反应步骤中并未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的试剂,避免对环境以及操作人员的危害；同时,产品的总收率达到67％以上,纯度则在97％以上。(The invention discloses a synthetic method of 2-trifluoromethyl benzamide, which comprises the following steps: 2, 3-dichlorotrifluorotoluene is used as a raw material, 2-fluoro-6-cyano trifluorotoluene is prepared through fluorination and cyano substitution, and then the 2-fluoro-6-cyano trifluorotoluene is subjected to hydrogenation dechlorination and then hydrolysis or the hydrolysis and then hydrogenation dechlorination to prepare the 2-trifluoromethyl benzamide. The 2-trifluoromethyl benzamide is synthesized by simple reaction, and the method has the characteristics that the raw materials are cheap and easy to obtain, and the isomer of the intermediate 2-fluoro-3-chloro-benzotrifluoride does not participate in the subsequent reaction and is easy to remove. Common flammable and explosive, highly toxic or difficultly-stored reagents in the existing synthetic method are not used in each reaction step, so that the harm to the environment and operators is avoided; meanwhile, the total yield of the product reaches more than 67 percent, and the purity is more than 97 percent.)
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法。
背景技术
具有三氟甲基苯甲酰胺基结构单元的有机化合物具有良好的生物活性，广泛应用于医药、农药、合成染料等领域中，因此具有广阔的应用前景。
已公开的2-三氟甲基苯甲酰胺的合成主要有以下方法：
方法一，专利公开号为US2008/86008公开了以邻三氟甲基苯甲酰氯为原料，与氨水反应制备2-三氟甲基苯甲酰胺。
方法二：Bulletin des Societes Chimiques Belges,1930,vol.39,p.298,306,307报道了以2-三氟甲基苯氰为原料，碱水解制备2-三氟甲基苯甲酸，通过酯化反应制备2-三氟甲基苯甲酸酯，再氨解制备2-三氟甲基苯甲酰胺。
方法三：Zhurnal Obshchei Khimii,1953,vol.23,p.988,990；engl.Ausg.S.1033报道了以邻甲基苯氰为原料，经过氯化、氟取代，制备邻三氟甲基苯氰，再水解制备2-三氟甲基苯甲酰胺。
方法四：Journal of Organic Chemistry,2013,vol.78,#22,p.11126-11146报道了以邻碘苯甲酰胺为原料，与三氟甲基亚铜反应制备2-三氟甲基苯甲酰胺。
通过比对可以发现，方法一虽然合成步骤少，但是原料邻三氟甲基苯甲酰氯的制备必然使用氯化试剂，反应过程中会释放有毒的氯化氢和二氧化硫，对设备腐蚀大，对环境不友好；方法二较长，会使总收率偏低；方法三以邻甲基苯氰为原料经过氯化、氟取代，可能存在苯环氯化或甲基氯化不完全的杂质，且操作复杂；方法四则采用了价格昂贵且不稳定的三氟甲基亚铜作为原料。
因此，开发一种反应条件温和、操作简单、三废少、收率高可工业化生产2-三氟甲基苯甲酰胺的工艺是亟待解决的问题。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的2-三氟甲基苯甲酰胺产率低、污染大的缺陷，从而提供一种条件温和、操作简单、三废少、收率高的合成2-三氟甲基苯甲酰胺的方法。
为此，本发明提供了一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2,3-二氯三氟甲苯和氟化试剂溶解于第一溶剂中，加入第一催化剂，升温至60～260℃反应0.5～4h后，得2-氟-3-氯三氟甲苯；
(2)将氰化试剂加入第二溶剂中，再加入2-氟-3-氯三氟甲苯，升温反应2～4h后，得到2-氯-6-三氟甲基苯氰；
(3)将2-氯-6-三氟甲基苯氰溶解于第三溶剂中，加入第二催化剂和第三催化剂，通入氢气，反应1～16h，得2-三氟甲基苯氰；
(4)将2-三氟甲基苯氰加入第四溶剂中，加入第四催化剂，升温反应1～4h，得2-三氟甲基苯甲酰胺。
优选地，所述2-氯-6-三氟甲基苯氰、第二催化剂和第三催化剂的摩尔比为1：0.9～3.5：0.05～0.5；所述2-三氟甲基苯氰和第四催化剂的摩尔比为1：0.1～5.0。
优选地，所述第二催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、三辛胺、二氮杂二环(DBU)中的任意一种；所述第三催化剂为Ranney镍、5％钯碳催化剂、10％钯碳催化剂、10％氢氧化钯碳催化剂、5％铂碳催化剂中的任意一种；所述第三溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水中的任意一种或两种或两种以上的组合；所述第四催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种；所述第四溶剂为水、甲醇、乙醇中的任意一种或两种和两种以上的组合。
优选地，用以下步骤同时替换步骤(3)和步骤(4)：
将2-氯-6-三氟甲基苯氰溶解于第五溶剂中，加入第五催化剂，升温反应1～4h，得2氯-6-三氟甲基苯甲酰胺；
将2氯-6-三氟甲基苯甲酰胺加入第六溶剂中，加入第六催化剂和第七催化剂，通入氢气，反应1～4h，得2-三氟甲基苯氰。
优选地，所述2-氯-6-三氟甲基苯氰和第五催化剂的摩尔比为1：0.1～5.0；所述2-氯-6-三氟甲基苯甲酰胺、第六催化剂和第七催化剂的摩尔比为1：0.9～3.5：0.05～0.5。
优选地，所述第五催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种；所述第五溶剂为水、甲醇、乙醇中的任意一种或两种和两种以上的组合；所述第六催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、三辛胺、二氮杂二环(DBU)中的任意一种；所述第七催化剂为Ranney镍、5％钯碳催化剂、10％钯碳催化剂、10％氢氧化钯碳催化剂、5％铂碳催化剂中的任意一种；所述第六溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水中的任意一种或两种或两种以上的组合。
优选地，所述氟化试剂为氟化钠、氟化钾或氟化钙中的任意一种；所述第一催化剂为三苯基溴化磷、三苯基氯化磷、三苯基磷、二氮杂二环(DBU)、三乙胺或二异丙基乙胺中的任意一种；所述第一溶剂为氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或1,3-二甲基咪唑啉酮中的任意一种。
优选地，所述2,3-二氯三氟甲苯、氟化试剂和第一催化剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.01～1.5。
优选地，所述氰化试剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜中的任意一种；所述第二溶剂为氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或1,3-二甲基咪唑啉酮中的任意一种；
优选地，所述2-氟-3-氯三氟甲苯和氰化试剂的摩尔比为1：0.9～3.0。
反应过程为：
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法，以2,3-二氯三氟甲苯为原料，经过简单反应合成2-三氟甲基苯甲酰胺，具有原料廉价易得，中间体(2-氟-3-氯-三氟甲苯)的异构体不参与后续反应，且易除去，产品易纯化的特点；
2.本发明提供的一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法，各反应步骤中并未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的试剂，避免对环境以及操作人员的危害；同时，产品的收率达到67％以上，纯度则在97％以上；
3.本发明提供的一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法，反应操作简单，产生的三废少，所用试剂容易回收，具有良好的工业化前景，为提供了适合2-三氟甲基苯甲酰胺工业化大生产的新思路。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
1)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、73g氟化钾、7g三苯基溴化磷和430mL 1,3-二甲基咪唑啉酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应1h后开始慢慢蒸出185g无色透明液体，GC分析含量93.9％，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。粗品收率93.2％。粗品不经纯化，直接用于下一步反应。
2)2-氯-6-三氟甲基苯氰的制备
180g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于360mL干燥N,N-二甲基乙酰胺中，升温至90℃，分批慢慢加入42.0g氰化钠。加完后于90～100℃保温搅拌4小时，减压回收N,N-二甲基乙酰胺。残余物溶解于900mL乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物减压蒸馏，得到163.6g类白色固体。即为2-氯-6-三氟甲基苯氰。GC含量97.8％，收率87.6％
3)2-三氟甲基苯氰的制备
72g 2-氯-6-三氟甲基苯氰、38.5g三乙胺溶解在200mL四氢呋喃中，加入7g 5％钯碳催化剂，N2置换后，通入H2，于1.5atm，25℃搅拌反应16h，GC分析原料反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩。向残余物中加入250mL水，充分搅拌，然后抽滤，滤饼充分水洗，得到55.0g类白色固体，即为2-三氟甲基苯氰。HPLC含量98.2％，收率92.0％。
4)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
24gNaOH溶解于200mL水中，加入34.2g 2-三氟甲基苯氰，升温到100℃搅拌反应2h，HPLC分析原料反应完全。反应液降至室温，析出白色固体。抽滤，干燥，得到34g产品，HPLC含量为98.8％，收率89.9％。
反应总产率为67.5％，产品HPLC纯度为98.8％。
实施例2
1)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、73g氟化钾、7g三苯基溴化磷和430mL 1,3-二甲基咪唑啉酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应1h后开始慢慢蒸出185g无色透明液体，GC分析含量93.9％，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。粗品收率93.2％。粗品不经纯化，直接用于下一步反应。
2)2-氯-6-三氟甲基苯氰的制备
180g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于360mL干燥N,N-二甲基乙酰胺中，升温至90℃，分批慢慢加入42.0g氰化钠。加完后于90～100℃保温搅拌4小时，减压回收N,N-二甲基乙酰胺。残余物溶解于900mL乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物减压蒸馏，得到163.6g类白色固体。即为2-氯-6-三氟甲基苯氰。GC含量97.8％，收率87.6％
3)2-氯-6-三氟甲基苯甲酰胺的制备
24gNaOH溶解于200mL水中，加入41.1g 2-氯-6-三氟甲基苯氰，升温到100℃搅拌反应4h，HPLC分析原料反应完全。反应液降至室温，析出白色固体。抽滤，干燥，得到39.6g产品，HPLC含量为96.8％，收率88.8％。
4)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
22.4g 2-氯-6-三氟甲基苯甲酰胺、15.0g三乙胺溶解在60mL四氢呋喃中，加入2g5％钯碳催化剂，N2置换后，通入H2，于1.5atm，25℃搅拌反应16h，GC分析原料反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩。向残余物中加入250mL水，充分搅拌，然后抽滤，滤饼充分水洗，得到18.0g类白色固体，即为2-三氟甲基苯甲酰胺。HPLC含量97.3％，收率95.2％。
反应总产率为69.0％，产品HPLC纯度为97.3％。
实施例3
1)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、83g氟化钠、10g二异丙基乙胺和400mL N-甲基吡咯烷酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应4h后开始慢慢蒸出183g无色透明液体，GC分析含量93.5％，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。粗品收率92.2％。粗品不经纯化，直接用于下一步反应。
2)2-氯-6-三氟甲基苯氰的制备
180g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于360mL干燥二甲亚砜中，升温至90℃，分批慢慢加入177.1g氰化钾。加完后回流反应2小时，减压蒸馏后残余物溶解于900mL乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物减压蒸馏，得到162.9g类白色固体。即为2-氯-6-三氟甲基苯氰。GC含量97.8％，收率87.2％。
3)2-三氟甲基苯氰的制备
72g 2-氯-6-三氟甲基苯氰、55.5g三乙胺溶解在200mL四氢呋喃中，加入15g 5％铂碳催化剂，N2置换后，通入H2，于1.5atm，25℃搅拌反应16h，GC分析原料反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩。向残余物中加入250mL水，充分搅拌，然后抽滤，滤饼充分水洗，得到55.8g类白色固体，即为2-三氟甲基苯氰。HPLC含量98.1％，收率93.3％。
4)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
12gNaOH溶解于200mL水中，加入34.2g 2-三氟甲基苯氰，升温到100℃搅拌反应2h，HPLC分析原料反应完全。反应液降至室温，析出白色固体。抽滤，干燥，得到34g产品，HPLC含量为98.8％，收率89.9％。
反应总产率为67.4％，产品HPLC纯度为98.8％。
实施例4
1)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、83g氟化钠、10g二异丙基乙胺和400mLN-甲基吡咯烷酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应4h后开始慢慢蒸出183g无色透明液体，GC分析含量93.5％，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。粗品收率92.2％。粗品不经纯化，直接用于下一步反应。
2)2-氯-6-三氟甲基苯氰的制备
180g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于360mL干燥二甲亚砜中，升温至90℃，分批慢慢加入177.1g氰化钾。加完后回流反应2小时，减压蒸馏后残余物溶解于900mL乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物减压蒸馏，得到162.9g类白色固体。即为2-氯-6-三氟甲基苯氰。GC含量97.8％，收率87.2％。
3)2-氯-6-三氟甲基苯甲酰胺的制备
40gNaOH溶解于200mL水中，加入41.1g 2-氯-6-三氟甲基苯氰，升温到100℃搅拌反应4h，HPLC分析原料反应完全。反应液降至室温，析出白色固体。抽滤，干燥，得到39.7g产品，HPLC含量为96.9％，收率89.0％。
4)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
22.4g 2-氯-6-三氟甲基苯氰、35.3g三辛胺溶解在60mL四氢呋喃中，加入2g 5％钯碳催化剂，N2置换后，通入H2，于1.5atm，25℃搅拌反应16h，GC分析原料反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩。向残余物中加入250mL水，充分搅拌，然后抽滤，滤饼充分水洗，得到17.8g类白色固体，即为2-三氟甲基苯甲酰胺。HPLC含量97.3％，收率94.1％。
反应总产率为67.3％，产品HPLC纯度为97.3％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
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