一种头孢地尔侧链的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢地尔侧链的制备方法 (Preparation method of cefditoren side chain ) 是由 石克金 李江红 陈林 张斌 唐美玲 于 2021-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种头孢地尔侧链的制备方法。包括如下步骤：以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,在路易斯酸或碱催化下,去甲基得2-氯-3,4-二羟基苯甲醛；然后保护其羟基；氧化醛基后进行磺酸酐化,最后与1-(2-氨乙基)吡咯烷进行酰胺化反应得到头孢地尔的3-位侧链。本发明使用一种新的起始原料,经去甲基化,保护羟基,氧化醛基,酰胺化四步反应而成。该方法绿色环保、原料易得,操作简便,产物收率和纯度较高,成本较低,易于工业化生产。(The invention provides a preparation method of a cefditoren side chain. The method comprises the following steps: 2-chloro-3, 4-dimethoxybenzaldehyde is taken as a raw material, and methyl is removed under the catalysis of Lewis acid or alkali to obtain 2-chloro-3, 4-dihydroxybenzaldehyde; then protecting the hydroxyl group; oxidizing aldehyde group, carrying out sulfonic anhydride reaction, and finally carrying out amidation reaction with 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine to obtain the 3-position side chain of the cefditoren. The invention uses a new starting material, and is prepared by four steps of demethylation, hydroxyl protection, aldehyde group oxidation and amidation. The method is green and environment-friendly, has easily obtained raw materials, is simple and convenient to operate, has high product yield and purity, is low in cost, and is easy for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说涉及一种头孢地尔侧链的制备方法。
背景技术
头孢地尔(cefiderocol，结构见式1)是由日本盐野义(Shionogi)开发的新型头孢菌素抗菌药，商品名为Fetroja，代号S-649266和GSK-696266，于2019年11月14日经美国FDA批准上市，用于治疗革兰阴性菌引起的复杂尿路感染(complicated urinary tractinfections，cUTI)。适用于18岁及以上有限或没有替代治疗选择的患者治疗由易感革兰阴性菌引起的cUTI及肾盂肾炎。头孢地尔的成功上市为解决抗生素耐药性的问题提供了一种有效的方案。
头孢地尔是新型铁载体头孢菌素类抗菌药，具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制，与三价铁离子络合，通过细菌铁转运蛋白，穿透细胞膜外膜被转运至细菌细胞内壁，使之在细菌细胞质中达到更高的浓度，再与受体结合，抑制细菌细胞壁的合成，对所有革兰阴性菌具有强劲杀灭活性，包括耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科，它开创了用于死亡率很高，且未能满足医疗需求的严重疾病领域， 2018年12月14日，日本盐野义制药株式会社向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出新药上市许可，均被受理，FDA授予头孢地尔合格的抗感染药品(QIDP)资格认定和享受快速通道资格，EMA人用医药产品委员会(Committee forMedicinal Products for Human Use，CHMP)也授予头孢地尔加速评估资格，2019年4月2日盐野义制药株式会社公布了一项头孢地尔治疗复杂性尿路感染(cUTI)III期临床研究的积极结果，该研究达到临床治愈和病原菌根除的主要终点。2019年10月16日，FDA抗微生物药物咨询委员会投票决定，推荐盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液用于治疗高度耐药的革兰阴性菌，包括肾盂肾炎在内的cUTI，2019年11月14日，FDA批准头孢地尔静脉注射液上市，商品名为 这是FDA自2010年以来，继批准头孢洛林酯(Ceftarolinefosamil)和头孢洛扎(Ceftolozane) 上市之后批准的第3个头孢菌素类抗菌新药。
同时，头孢地尔3-位侧链的结构如式2，其化学结构如下式化合物所示：
R为醚类、酰基类、缩醛类、硅醚类等，例如对甲氧基苄基、苄基、烯丙基、三苯甲基醚、对硝基苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅基等。
头孢地尔3-位侧链是合成新型抗生素头孢地尔的重要中间体，合成该中间体具有非常大意义，同时也具有非常大的社会和经济效益。目前合成头孢地尔3-位侧链有两种方法，在专利US9238657中以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸为原料经四步反应而合成，去甲基化、对甲氧基苄基保护反应、去除羧基上的对甲氧基苄基氯保护反应、酰胺化反应；在专利WO2016035847 中以异香兰素为原料经过五步反应，先氯代反应、去甲基化反应、对甲氧基苄基保护二羟基反应、双氧水将醛基氧化成苯甲酸的反应、甲基磺酰氯进行磺酸酐化后与伯胺化合物酰胺化合物的连续反应合成。方法一的起始原料比较贵，合成成本高。方法二增加了合成步骤，不环保，操作困难，且两种合成方法都采用毒性较大，对环境污染较大的甲磺酰氯为磺酸酐试剂，不宜于工业化生产。本工艺采用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经过去甲基化，保护羟基，氧化醛基，酰胺化反应四步合成目标产物。本发明起始原料易得，合成路线较短，操作方便，成本较低，绿色环保。为合成头孢地尔3-位侧链提供了一种新的方法。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种头孢地尔3-位侧链的制备方法，解决的问题是如何提供一种新的合成路线使具有操作简单，绿色环保，产物易于合成和较高的收率和纯度的要求。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(II)在路易斯酸或碱催化下，去甲基得2-氯-3,4-二羟基苯甲醛 (III)；保护化合物III的羟基得化合物(IV)；氧化化合物IV醛基得化合物(V)；1-(2-氨乙基) 吡咯烷(VI)与磺酸酐化后的化合物V进行酰胺化反应得头孢地尔3-位侧链(I)。
其中R为醚类、酰基类、缩醛类、硅醚类等，例如对甲氧基苄基、苄基、烯丙基、三苯甲基醚、对硝基苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅基等。
所述孢地尔侧链的具体制备方法为：
步骤1，2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛在路易斯酸或碱的催化下，反应温度-20-100℃，反应时间0.5-72.0h，加酸析出固体得2-氯-3,4-二羟基苯甲醛；
步骤2，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛在碱的作用下，与保护试剂在-30-100℃反应，反应时间 0.5-12.0h，经后处理后，用溶剂结晶得化合物(IV)；
步骤3，化合物IV在氧化试剂的作用下，反应温度-20-60℃，反应时间0.5-12.0h，加入水或酸得化合物(V)；
步骤4，化合物V在碱的作用下，反应温度-80-60℃，加入磺酸酐化试剂进行磺酸酐化 0-10.0h，在此温度下加入1-(2-氨乙基)吡咯烷进行酰胺化反应0.5-24.0h，用碱调pH至7.0-12.0，后处理后，加溶剂结晶得化合物I。
本发明中所述的路易斯酸各自独立的选自氯化铝、溴化铝、碘化铝、氯化锌、四氯化钛、氯化铁、氯化铜、氯化钼、氯化铋、二氯化锰、五氯化铌、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三碘化硼、对甲苯磺酸锌、三氟乙酸锌、乙酸锌、乙酰丙酮锌、溴化锌、三氟甲磺酸锌以及碘化氢、溴化氢、氯化氢、醇钠、氨基钠等的一种或几种；所述的碱为有机碱，例如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡啶等；所述的化合物II、路易斯酸和碱的摩尔比为1.0∶1.0-5.0∶1.0-10.0。
本发明中所述的步骤1的反应优选在二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮单一或它们组成的混合溶剂中进行；所述的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸以及甲酸、醋酸、三氟醋酸等。
本发明中所述的步骤2所述的保护试剂优选对甲氧基氯苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄、 2-甲基丙烯、苄基氯甲基醚、三苯基氯甲烷、对硝基苯甲酰氯、乙酰氯、甲氧甲基氯、2-甲基-4-乙酰氧基-2-萘酚、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、叔丁基二甲氯硅烷等。
本发明中所述的步骤2碱可为有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱为三乙胺、吡啶、正丁胺、二乙胺、氨水、二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啉、N-甲基吡啶、二异丙基乙胺等；所述的化合物III、保护试剂与碱的摩尔比为1.0∶ 2.0-4.0∶1.0-5.0。
本发明中所述本发明中步骤2反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮单一或它们组成的混合溶剂中进行；结晶溶剂为C1-5低碳醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚类、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚等单一或它们组成的混合溶剂。
本发明所述的氧化试剂为NaH2PO4/双氧水、Jones试剂(将三氧化铬溶于浓硫酸中)、 Pinnick氧化试剂(NaH2PO4/NaClO2的混合)、Cu(OAc)2·H2O和Co(OAc)2·4H2O双金属为催化剂等。
本发明所述的步骤3的应溶剂四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮单一或它们组成的混合溶剂中进行。
本发明所述的磺酸酐化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、乙磺酰氯、三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯等；所述的化合物V、磺酸酐化试剂与1-(2-氨乙基)吡咯烷的摩尔比为1.0∶1.0-3.0∶0.8-3.0。
本发明所述的步骤4的溶剂只要使上述反应能有效进行就无特殊限制。优选在N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷，氯仿、甲苯、苯、己烷、四氢呋喃、乙腈、丙腈、丙酮、二甲亚砜单一或它们组成的混合溶剂中进行；碱可为有机碱和无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱为三乙胺、吡啶乙二胺、丙胺、甲胺、乙胺等；结晶溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、石油醚、乙酸丙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲酸乙酯、甲酸丁酯、甲酸异丙酯、苯甲酸异丙酯等单一或它们组成的混合溶剂。
本发明与现有技术相比，具有以下特点：
1、本工艺以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛为原料，通过去甲基、羟基保护、氧化和酰胺化反应，能够使各步的反应操作简便，工艺绿色环保，且每步的收率和纯度均较高，质量好，节约了成本，易于工业化生产，且也解决了现有的该侧链直接使用存在的成本高的问题。
2、本工艺采用对甲苯磺酰氯为磺酐化试剂，可代替甲磺酰氯，其工艺绿色环保，工业化条件安全。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
步骤1，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(49.85mmol)2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛和 50mL CH2Cl2，室温搅拌下加入14.0g(104.99mmol)无水AlCl3，然后滴加33.8mL(419.98 mmol)吡啶，滴毕，回流8.0h。加入200mL稀HCl溶液，搅拌，有固体物析出。冷却1.0h，过滤，水洗3次，抽干，50℃下减压干燥，得7.8g类白色固体III,收率90.6％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H,OH)，10.07(s，1H,CHO)，9.66(s，1H,OH)，7.33(d， J＝51.0Hz，1H,ArH)，6.83(d，J＝15.1Hz，1H,ArH).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ189.21，153.25，142.68，125.19，124.36，122.28，114.04.
步骤2，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(57.95mmol)2-氯-3,4-二羟基苯甲醛、 18.4g(133.13mmol)K2CO3、1.9g(11.45mmol)KI和80mL N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌，滴加 19.1g(121.96mmol)对甲氧基苄基氯，滴加完毕，升温至40℃反应3.0h。减压蒸馏除有机溶剂，再加入50mL水和50mL CH2Cl2，搅拌，分相，有机相用30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水MgSO4脱水，过滤，浓缩有机相，浓缩液加入60mL异丙醇，大量白色固体析出，冷却1.0h，过滤，异丙醇洗3次，40℃下减压干燥，获得20.7g类白色固体IV,收率86.6％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H,CHO)，7.69(d，J＝9.0Hz,1H)，7.31-7.36(m,4H)， 6.98(d，J＝8.3Hz,1H)，6.93(dt，J＝11.9，2.6Hz,2H)，6.81-6.83(m,2H)，5.12(t，J＝14.8Hz,2H)， 4.97(t，J＝15.1Hz,2H)，3.82(s,3H)，3.79(s,3H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ189.06，159.85，158.13，144.58，133.15，130.52，129.46，128.84， 127.62，126.60，125.71，114.21，113.81，111.82，77.12，74.83，71.08，55.38，55.26.
步骤3，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸的制备
在氮气的保护下，于250mL三颈瓶中加入10.00g(24.22mmol)2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和50mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入10.0mL 2,3-二甲基-1-丁烯。取21.9g(140.48mmol)二水合磷酸二氢钠和1.90g(21.06mmol)NaClO2，加50mL水溶解后滴加入上述反应液中，反应1.0h。减压浓缩至无液体流出，然后加入50mLH2O，大量固体析出，冷却搅拌2.0h，过滤，少量水洗，50℃下减压干燥，获得10.3g白色固体V，收率99.10％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.56(t，J＝9.3Hz,1H),7.40(d，J＝8.3Hz,2H)，7.25(d， J＝8.3Hz,2H)，7.20(t，J＝9.3Hz,1H)，6.95(d，J＝8.3Hz,2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，5.13(s,2H)，4.86 (d，J＝28.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s,3H).
13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ166.67，159.80，159.71，155.73，144.79，130.78，130.37， 129.24，128.58,127.99,127.52,124.14,114.44,114.05,112.49,74.33,70.73,55.66,55.58.
步骤4，头孢地尔3-位侧链的制备
在氮气的保护下，于100mL三颈瓶中加入2.00g(4.67mmol)2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和18mL CH2Cl2，搅拌，滴加0.84mL三乙胺。反应液冷却至-15℃，滴加0.4mL(5.13mmol)甲磺酰氯，在此温度下反应1.0h。然后缓慢滴加0.72mL(5.68mmol)1-(2-氨乙基)吡咯烷，搅拌反应1.0h。用5％的NaOH溶液调pH至8-9之间，加入10mL×2CH2Cl2萃取。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物中加入12mL醋酸异丙酯，析出大量固体。冷却搅拌2.0h,过滤，用醋酸异丙酯洗3次，40℃下减压干燥，得1.28g 白色固体目标化合物，收率52.3％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.23-7.32(m，5H,ArH)，6.84(t，J＝8.3Hz，2H,ArH)， 6.76-6.78(m，3H,ArH)，4.94(s，2H)，4.85(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.30(t，J＝6.5Hz,2H)， 3.07(t，J＝7.3Hz,4H)，2.07(t，J＝6.1Hz,2H)，1.35(t，J＝7.6Hz,4H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ167.75,159.64,159.60,154.57,144.93，130.43，129.55，129.43， 128.58，128.23，126.81，125.69，114.03，113.69，112.04，74.67，71.07，55.62，54.18,53.18，46.30， 36.69，23.33.
实施例2
步骤1，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(49.85mmol)2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛和 50mLN，N-二甲基乙酰胺，搅拌下滴加18.6g(139.57mmol)AlCl3的苯甲醚(56mL)。然后滴加11.2mL(139.57mmol)吡啶，加热至55℃，反应5.0h。加入100mL稀HCl溶液和100mL 四氢呋喃，减压浓缩，析出大量固体，冷却搅拌2.0h，过滤，水洗3次。50℃减压干燥，得 8.1g类白色固体III，收率94.2％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H,OH)，10.03(s，1H,CHO)，9.62(s，1H,OH)，7.30(d， J＝51.1Hz，1H,ArH)，6.83(d，J＝15.3Hz,1H,ArH).
13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ190.12，153.65，141.36，125.40，123.23，122.19，113.93.
步骤2，2-氯-3,4-二苄氧基苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(57.95mmol)2-氯-3,4-二羟基苯甲醛、 14.1g(133.13mmol)Na2CO3、0.43g(2.90mmol)NaI和50mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，滴加 15.4g(121.65mmol)对氯化苄，加毕，升温至40℃反应2.0h。减压蒸馏除溶剂，再各加入50mLH2O和CH2Cl2，搅拌，分相，有机相用30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水MgSO4脱水，过滤，浓缩有机相，浓缩液加入60mL异丙醇，大量固体析出，冷却搅拌1.0h，过滤，异丙醇洗3次。40℃下减压干燥，得19.5g黄白色固体IV，收率83.2％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H,CHO)，7.68(d，J＝9.1Hz,1H)，7.31-7.35(m,4H)， 7.06-7.13(m,2H)，6.96(d，J＝8.3Hz,1H)，6.90(dt，J＝11.9,2.6Hz,2H)，6.81-6.84(m,2H)，5.09(t， J＝14.8Hz,2H)，4.95(t，J＝15.1Hz,2H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ189.78，160.06，158.56，143.97，133.12，130.63，129.83， 129.01，128.12，126.98，125.81，113.99，113.61，111.72，77.62，75.03，71.36.
步骤3，2-氯-3,4-二苄氧基苯甲酸的制备
在氮气的保护下，于250mL三颈瓶中加入10.00g(24.22mmol)2-氯-3,4-二苄氧基苯甲醛和 80mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加热至30℃，加入0.94g(6.03mmol)二水合磷酸二氢钠和3.3g 30％双氧水(29.06mmol)。降温至5℃，缓慢滴加3.28g(36.38mmol)NaClO水溶液，反应3.0h。然后加入100mL稀盐酸，大量固体析出，冷却搅拌2.0h，过滤，水洗3次。50℃下减压干燥，得10.0g类白色固体V，收率96.3％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.58(t，J＝9.3Hz,1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d， J＝8.3Hz,2H)，7.21(t，J＝9.3Hz,1H)，7.08-7.15(m,2H)，6.97(d，J＝8.3Hz,2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，2H)， 5.15(s,2H)，4.88(d，J＝28.9Hz,2H).
13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ167.05，159.67，159.53，156.03，145.10，130.83，130.27， 129.35,128.43，128.02,127.16，123.96,114.75,113.97,112.61,73.99,70.81.
步骤4，头孢地尔3-位侧链的制备
在氮气的保护下，于100mL三颈瓶中加入2.00g(4.67mmol)2-氯-3,4-二苄氧基苯甲酸和12mL四氢呋喃，搅拌，加入0.97mL(7.00mmol)三乙胺。反应液冷却至-15℃，加入1.07g(5.60mmol)对甲苯磺酰氯，缓慢析出大量固体，在此温度下反应1.0h。然后缓慢滴加0.64g(5.6mmol)1-(2-氨乙基)吡咯烷，搅拌反应2.0h。用饱和的Na2CO3溶液调pH至8-10 之间，加入10mL×2CH2Cl2萃取，有机相用无水MgSO4脱水，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物中加入15mL石油醚，析出大量固体，冷却搅拌2.0h，过滤，石油醚洗3次，40℃下减压干燥，得1.7g白色固体目标化合物，收率69.4％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.24-7.35(m,5H,ArH)，7.03-7.11(m,2H),6.80(t，J ＝8.5Hz，2H,ArH)，6.73-6.76(m,3H,ArH)，4.86(s,2H)，4.77(s,2H)，3.38(t，J＝6.3Hz,2H)，3.12(t，J ＝7.0Hz,4H)，2.07(t，J＝6.1Hz,2H)，1.39(t，J＝7.6Hz,4H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ168.13，159.81，159.65，154.61，145.03，130.56，129.78，129.76， 128.62，128.35，127.01，125.83，113.94，113.73，112.23，74.86，71.35，55.73，46.43，36.85，23.51.
实施例3
步骤1，2-氯-3,4-二羟基苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(49.85mmol)2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛和 60mLCH2Cl2，冷却至0℃，缓慢滴加50.0g(199.38mmol)BBr3，升温至25℃反应3.0h。减压浓缩至无液体流出，然后加入100mL稀HCl溶液，有类白色固体物析出。冷却搅拌1.0h，过滤，水洗3次，抽干。50℃下减压干燥，得7.3g白色固体III，收率84.9％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H,OH)，10.05(s，1H,CHO)，9.68(s，1H,OH)，7.32(d， J＝51.0Hz,1H,ArH)，6.83(d，J＝15.3Hz，1H,ArH).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ189.65，153.33，142.41，126.38，123.39，122.11，113.89.
步骤2，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛的制备
在氮气保护下，于250mL三颈瓶中加入10.0g(57.95mmol)2-氯-3,4-二羟基苯甲醛、 16.8g(121.70mmol)K2CO3、8.7g(57.95mmol)NaI和70mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，滴加18.7g(133.29mmol)对甲氧基苄基氯，加毕，升温至60℃反应3.0h。减压蒸馏除溶剂，再各加入50mLH2O和CH2Cl2，搅拌，分相，有机相用30mL饱和NaCl洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩有机相，浓缩液加入50mL异丙醚，大量白色固体析出，冷却搅拌1.5h，过滤，异丙醚洗3次。40℃下减压干燥，得20.3g类白色固体IV，收率84.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.33(s，1H,CHO)，7.67(d，J＝9.0Hz,1H)，7.30-7.37(m,4H)，6.99 (d，J＝8.3Hz,1H)，6.96(dt，J＝11.9,2.6Hz,2H)，6.81-6.83(m,2H)，5.15(t，J＝14.8Hz,2H)，4.96(t，J＝ 15.1Hz,2H)，3.81(s,3H)，3.78(s,3H).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ190.26，160.35，158.87，144.10，133.53，130.91，129.67，129.13， 128.73，128.08，125.96，114.05，113.76，111.95，77.87，75.14，71.43，55.78，55.38.
步骤3，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸的制备
在氮气的保护下，于250mL三颈瓶中加入10.00g(24.22mmol)2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛和60mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加热至40℃，加入0.94g(6.03mmol) 二水合磷酸二氢钠和3.3g 30％双氧水(29.06mmol)。降温至5℃，缓慢滴加3.28g(36.38mmol) NaClO水溶液，反应2.0h。然后加入100mL稀盐酸，冷却搅拌2.0h，过滤，水洗3次，抽干。 50℃下减压干燥，得9.8g类白色固体V，收率94.3％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.58(t，J＝9.3Hz,1H)，7.42(d，J＝8.3Hz,2H)，7.26(d， J＝8.3Hz,2H)，7.22(t，J＝9.2Hz,1H)，6.97(d，J＝8.3Hz,2H)，6.83(d，J＝8.3Hz,2H)，5.15(s,2H)，4.87(d， J＝28.9Hz,2H)，3.73(s,3H)，3.71(s,3H).
13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ166.90，159.52，159.45，155.83，145.06，130.66，130.00， 129.21，128.30,127.94,127.11，123.73,114.55,113.76，112.41，74.17,70.61,55.50,55.56.
步骤4，头孢地尔3-位侧链的制备
在氮气的保护下，于100mL三颈瓶中加入2.00g(4.67mmol)2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和20mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌，加入0.84mL(6.06mmol)三乙胺，反应液冷却至-15℃，加入0.98g(5.14mmol)对甲苯磺酰氯，在此温度下反应1.5h。然后缓慢滴加1.0g(9.33mmol)1-(2-氨乙基)吡咯烷，搅拌反应1.0h。用5％的NaHCO3溶液调pH 至8-10之间，加入10mL×2乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠10mL×2洗有机相，再用无水 MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入20mL异丙醚，析出大量固体，低温搅拌2.0h，过滤，异丙醚洗3次，40℃下减压干燥，得白色固体1.63g，收率66.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.23-7.32(m,5H,ArH)，6.84(t，J＝8.3Hz,2H,ArH)， 6.76-6.78(m,3H,ArH)，4.94(s,2H)，4.85(s,2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.30(t，J＝6.5Hz,2H)，3.07(t，J ＝7.3Hz,4H)，2.07(t，J＝6.1Hz,2H)，1.35(t，J＝7.6Hz,4H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ167.96,159.74,159.55,154.53,144.89，130.71，129.62，129.73， 128.53，128.26，126.85，125.66，113.87，113.53，112.43，74.67，71.33，55.62，54.10,53.36，46.37， 36.68，23.56.
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