具体实施方式

本发明提供了一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：

将间羟基苯甲酸和哌啶进行第一酰胺化反应，得到具有式1所示结构化合物；

将所述具有式1所示结构化合物和还原剂进行还原反应，得到具有式2所示结构化合物；

将所述具有式2所示结构化合物和3-氯丙胺盐酸盐进行醚化反应，得到具有式3所示结构化合物；

将所述具有式3所示结构化合物和羟基乙酸进行第二酰胺化反应后，将所得产物与和草酸混合进行回流，得到具有式4所示结构化合物；

将具有式4所示结构化合物与醋酸酐进行酯化反应后，将所得产物与和氯化氢的乙酸乙酯溶液混合进行成盐反应，得到具有式5所示结构化合物；

采用活性炭对所述具有式5所示结构化合物进行精制，得到所述盐酸罗沙替丁醋酸酯；

在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。

本发明将间羟基苯甲酸和哌啶进行第一酰胺化反应，得到具有式1所示结构化合物。

在本发明中，所述所述酰胺化反应的过程优选为：将溶剂、间羟基苯甲酸和哌啶混合后，在回流的条件下进行酰胺化反应。

在本发明中，所述溶剂优选包括甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种；当所述溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述间羟基苯甲酸和哌啶的质量比优选为1:(0.7～1.5)，更优选为1:(0.9～1.1)，最优选为1:0.925。

在本发明中，所述间羟基苯甲酸的质量与所述溶剂的体积比优选为1g:(3～9)mL，更优选为1g:(5～7)mL，最优选为1g:6mL。

本发明对所述混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

在本发明中，所述第一酰胺化反应优选在回流的条件下进行；本发明对所述回流的温度和时间均没有任何特殊的限定，能够保证所述回流将反应生成的水分全部流出即可。

所述第一酰胺化反应完成后，本发明还优选包括减压去除溶剂；本发明对所述减压去除溶剂的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

所述减压去除溶剂后，本发明优选不包括纯化的过程直接进行下一步的还原反应。

得到具有式1所示结构化合物后，本发明将所述具有式1所示结构化合物和还原剂进行还原反应，得到具有式2所示结构化合物。

在本发明中，所述还原反应的过程优选包括将溶剂、还原剂和具有式1所示结构化合物混合，在回流的条件下进行还原反应。

在本发明中，所述溶剂优选包括无水四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；当所述溶剂为无水四氢呋喃和甲基四氢呋喃时，本发明对无水四氢呋喃和甲基四氢呋喃的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述还原剂优选包括四氢铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。当所述还原剂包括硼氢化钠或硼氢化钾时，所属还原剂还包括三氟化硼甲醚；所述硼氢化钠或硼氢化钾起到的是还原作用，所述三氟化硼催化所述硼氢化钠或硼氢化钾时，更有利于还原反应的进行。本发明对所述三氟化硼的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量即可。

在本发明中，所述还原剂与所述间羟基苯甲酸的质量比优选为1:(0.3～0.6)，更优选为1:(0.4～0.5)，最优选为1:0.412。在本发明中，所述还原剂的质量与所述溶剂的体积比优选为1g：(15～25)mL，更优选为1g：(18～20)mL，最优选为1g：19.42mL。

在本发明中，所述混合优选为：在≤20℃的条件下，在溶剂中分批加入还原剂，搅拌20min后，分批加入具有式1所示结构化合物。本发明对所述还原剂和具有式1所示结构化合物的加入批次没有任何特殊的限定，只能能够保证所述还原剂和具有式1所示结构化合物能够充分分散在溶剂中即可。

在本发明中，所述还原反应优选在回流的条件下进行；所述还原反应的时间优选为2～6h，更优选为4h。

所述还原反应完成后，本发明还优选包括后处理；所述后处理的过程优选为将所述还原反应得到的产物体系冷却至-5～0℃后，滴加体积比为10：1的四氢呋喃和水的混合液，所述滴加过程中的温度≤20℃，加毕，滴加250mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，回流30min，趁热抽滤，将得到的滤液减压浓缩，加入300mL水，利用浓盐酸调节pH值至6，再用浓氨水调节pH值至10，抽滤，干燥。在本发明中，滴加四氢呋喃和水的混合液的作用是破坏还原体系；依次采用氢氧化钠水溶液、浓盐酸和浓氨水进行处理的目的是去除无机盐和让具有式2所示化合物更好的析出。

得到具有式2所示结构化合物后，本发明将所述具有式2所示结构化合物和3-氯丙胺盐酸盐进行醚化反应，得到具有式3所示结构化合物。

在本发明中，所述醚化反应的过程优选为将具有式2所示结构化合物、溶剂、3-氯丙胺盐酸盐和强碱混合，进行醚化反应。

在本发明中，所述溶剂优选为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种；当所述溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述强碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种；当所述强碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。

在本发明中，所述具有式2所示结构化合物和3-氯丙胺盐酸盐的质量比优选为1:(1～2)，更优选为1:(1.5～2)，最优选为1:1.7。在本发明中，所述具有式2所示结构化合物和强碱的质量比优选为1:(0.5～1.5)，更优选为1:(0.7～1.0)，最优选为1:0.84。在本发明中，所述具有式2所示结构化合物的质量与所述溶剂的体积比优选为1g：(3～6)mL，更优选为1g：5mL。

在本发明中，所述混合优选为将具有式2所示结构化合物和溶剂混合后，在≤30℃的条件下依次加入强碱和3-氯丙胺盐酸盐。在本发明中，所述加入顺序可以更有利于式2化合物成盐后与游离态的3-氯丙胺盐酸盐进行反应。

在本发明中，所述醚化反应的温度优选为40～90℃，更优选为60～70℃，最优选为65℃；时间优选为3～8h，更优选为4～6h，最优选为4h。

所述醚化反应完成后，本发明还优选包括后处理；所述后处理优选包括将所述醚化反应得到的产物体系进行降温后，过滤，将得到的滤液和冰水混合，采用二氯甲烷进行萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色油状物。在本发明中，所述冰水的作用是洗去无机盐以及部分杂质。

所述后处理完成后，本发明优选不对所述后处理得到的产物进行进一步的纯化，直接用于下述第二酰胺化反应的过程中。

得到具有式3所示结构化合物后，本发明将所述具有式3所示结构化合物和羟基乙酸进行第二酰胺化反应后，将所得产物与和草酸混合进行回流，得到具有式4所示结构化合物。

在本发明中，所述第二酰胺化反应的过程优选为：将所述具有式3所示结构化合物和羟基乙酸混合，进行第二酰胺化反应。

在本发明中，所述具有式3所示结构化合物和羟基乙酸的质量比优选为1:(0.1～0.6)，更优选为1:(0.2～0.5)，最优选为1:0.34。

在本发明中，所述第二酰胺化反应的温度优选为130～180℃，更优选为140～160℃，最优选为150℃；时间优选为0.5～3h，更优选为1.0～2.5h，最优选为2h。

所述第二酰胺化反应完成后，本发明还优选包括将所述第二酰胺化反应得到的产物体系进行后处理，所述后处理优选为将所述产物体系将至室温后，加入水，并用氨水调节pH值至10后，采用乙酸乙酯进行萃取，然后用无水硫酸钠进行干燥，最后进行减压浓缩。

在本发明中，将所得产物与草酸混合进行回流的过程优选为将所述减压浓缩得到的产物、乙醇和草酸混合，进行回流。在本发明中，所述具有式3所示结构化合物和草酸的质量比优选为1：(0.1～0.6)，更优选为1:(0.2～0.4)，最优选为1：0.29。在本发明中，所述草酸的质量与所述乙醇的体积比优选为1g：(5～15)mL，更优选为1g：(8～12)mL，最优选为1g：10mL。

在本发明中，所述所得产物与草酸的混合过程中进行回流的作用是使其充分成盐。

所述回流完成后，本发明还优选包括后处理，所述后处理优选包括将所述回流得到的产物体系降温至≤20℃后，抽滤，将得到的滤饼依次进行洗涤和干燥；所述洗涤优选采用乙醇进行洗涤。

得到具有式4所示结构化合物后，本发明将具有式4所示结构化合物与醋酸酐进行酯化反应后，将所得产物与和盐酸/乙酸乙酯混合进行成盐反应，得到具有式5所示结构化合物。

进行所述酯化反应前，本发明还优选包括将所述具有式4所示结构化合物进行前处理，所述前处理优选包括将所述具有式4所示结构化合物、乙酸乙酯和水混合后，调节至碱性，分液，水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，将得到的有机层依次进行干燥、过滤和将得到的滤液减压浓缩，得到前处理后的具有式4所示结构化合物。

在本发明中，所述具有式4所示结构化合物的质量、乙酸乙酯的体积和水的体积比优选为1g：(0.5～2)mL：(0.5～5)mL，更优选为1g：(1～1.2)mL：(1～3)mL，最优选为1g：1mL：2mL。

在本发明中，所述调节pH值采用的调节剂优选为氨水；本发明对所述氨水的质量浓度没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的浓度并能够保证使溶液至碱性即可。在本发明中，所述碱性优选为pH值至10。

在本发明中，所述干燥优选采用无水硫酸钠进行干燥。

在本发明中，将所述具有式4所示结构化合物、乙酸乙酯和水混合进行后续处理的作用是使得游离态的式4化合物进入乙酸乙酯层，草酸铵盐进入水层。

在本发明中，所述酯化反应优选为将前处理后的具有式4所示结构化合物、醋酸酐和醋酸混合，进行酯化反应。

在本发明中，所述具有式4所示结构化合物的质量、醋酸酐的质量和醋酸的体积比优选为50g：(10～25)g：(50～200)mL，更优选为50g：(15～20)g：(80～120)mL，最优选为50g：17.5g：100mL。

在本发明中，所述酯化反应优选在回流的条件下进行，所述回流的时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h，最优选为1h。

所述酯化反应完成后，本发明还优选包括后处理，所述后处理优选包括将所述酯化反应得到的产物体系进行减压浓缩，然后依次加入乙酸乙酯和水，调节至碱性，分液，水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，将得到的有机层依次进行干燥、过滤和将得到的滤液降温至5℃以下。

在本发明中，所述具有式4所示结构化合物的质量、乙酸乙酯的体积和水的体积比优选为1g：(2～8)mL：(1～5)mL，更优选为1g：(3～5)mL：(1～3)mL，最优选为1g：4mL：2mL。

在本发明中，所述调节pH值采用的调节剂优选为氨水；本发明对所述氨水的质量浓度没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的浓度并能够保证使溶液至碱性即可。在本发明中，所述碱性优选为pH值至10。

在本发明中，所述干燥优选采用无水硫酸钠进行干燥。

在本发明中，所述氯化氢的乙酸乙酯溶液中氯化氢的质量浓度优选为1～15％，更优选为5～12％；

本发明对所述氯化氢的乙酸乙酯溶液的用量没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的用量能够使所述混合后得到的产物体系的pH值在1～2的范围内即可。

在本发明中，所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的温度优选为-10～25℃，更优选为0～5℃；时间优选为0.5～3h，更优选为1h；本发明对所述搅拌的转速没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的转速进行即可。

所述成盐反应完成后，本发明还优选包括后处理，所述后处理优选包括将所述成盐反应得到的产物体系进行抽滤，并将所述抽滤得到的滤饼依次进行洗涤和干燥；所述洗涤的方式优选为淋洗。

得到具有式5所示结构化合物后，本发明采用活性炭对所述具有式5所示结构化合物进行精制，得到所述盐酸罗沙替丁醋酸酯。

在本发明中，所述精制的过程优选为将活性炭、具有式5所示结构化合物和乙腈混合，回流。

在本发明中，所述活性炭的质量、具有式5所示结构化合物的质量和乙腈的体积比优选为(0.1～2)g：10g：(15～50)mL，更优选为(0.5～1.5)g：10g：(20～40)mL，最优选为1g：10g：30mL。

本发明对所述混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程过程进行即可。

在本发明中，所述回流的时间优选为10～180min，更优选为20～60min，最优选为30min。

所述回流完成后，本发明还优选包括后处理，所述后处理优选包括将所述回流得到的产物体系趁热进行过滤，将得到的滤液降温至10℃以下后，抽滤，然后将所述抽滤得到的滤饼依次进行洗涤和干燥；所述洗涤优选采用乙腈进行淋洗。

下面结合实施例对本发明提供的一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将甲苯300mL，间羟基苯甲酸50g(0.362mol)和哌啶46.25g(0.543mol)混合，回流分水至无水流出，减压浓缩除去溶剂，得到具有式1所示结构化合物，不经纯化直接用于下一步反应；

控制温度不超过20℃，在400mL无水四氢呋喃中分批加入四氢铝锂20.6g(0.5428mol)，加毕搅拌20min后，分批加入具有式1所示结构化合物，回流反应4h，冷却至-5℃，滴加体积比为10:1的四氢呋喃和水的混合液，在所述滴加的过程中控制温度不过20℃，加毕，滴加250mL质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，加毕，回流30min，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干，加入300mL水，浓盐酸调节pH至6，再用浓氨水调节pH至10，抽滤，干燥，得到白色固体60.4g具有式2所示结构化合物，两步收率87.3％。核磁氢谱见图1；所述核磁氢谱的结果为：

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.18(1H,s),7.08(1H,t),6.72(1H,s),6.68(1H,d),6.62(1H,d),3.31(2H,s),2.29(4H,s),1.46～1.49(4H,m),1.38(2H,d)；

控制温度不超过30℃，将50g具有式2所示结构化合物和250mL二甲基亚砜混合后，加入氢氧化钠42g和3-氯丙胺盐酸盐85g，65℃反应4h，降温至室温后，过滤，滤液加入至1250mL冰水中，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到棕色油状物61.5g具有式3所示结构化合物，收率94.8％，不经纯化直接用于下一步反应。

将61.5g所述具有式3所示结构化合物和20.7g羟基乙酸混合，150℃反应2h，降温至室温后，加入200mL水，用氨水调节pH至10，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入乙醇180mL，草酸18g，回流1h，降温至20℃以下，抽滤，将得到滤饼乙醇洗涤，干燥，得到白色固体70.8g具有式4所示结构化合物，收率81.36％；核磁氢谱见图2；所述核磁氢谱的结果为：

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.08(1H,s),7.82(1H,s),7.28(1H,t),6.98(1H,s),6.95(1H,d),6.89(1H,d),3.99(2H,t),3.80(4H,d),3.25～3.29(2H,m),2.68(4H,s),1.86～1.91(2H,m),1.62(4H,t),1.44(2H,d)；

将纯化水100mL、乙酸乙酯50mL和50g所述具有式4所示结构化合物混合后，氨水调节pH值至10，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，将得到的滤液减压浓缩至干，加入100mL醋酸和17.5g醋酸酐，回流反应1h，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯200mL和水100mL，用氨水调节pH值至10，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液降温至5℃以下，滴加质量浓度为10％的氯化氢的乙酸乙酯溶液调节pH至2，保温搅拌30min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到白色固体50.1g具有式5所示结构化合物，收率91.6％。

将150mL乙腈，50g所述具有式5所示结构化合物和5g活性炭混合，回流30min，趁热过滤，将得到的滤液降温至10℃以下，抽滤，滤饼用乙腈淋洗，干燥，得到盐酸罗沙替丁醋酸酯40g，收率80％；核磁氢谱见图3，所述核磁氢谱的结果为：

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.03(1H,s),8.21(1H,d),7.37(2H,t),7.19(1H,d),7.01(1H,t),4.47(2H,s),4.22(2H,s),4.06(2H,t),3.26～3.29(4H,m),2.85(2H,d),2.11(3H,s),1.87～1.93(4H,m),1.77～1.79(2H,m),1.69～1.72(1H,m),1.36～1.40(1H,m)；

HPLC检测图谱见图4；由图4可知，利用所述制备方法制备得到的盐酸罗沙替丁醋酸酯的HPLC纯度为99.7％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。