阅读说明：本技术 一种***美他嗪的合成方法 (Synthetic method of trimetazidine hydrochloride ) 是由 刘志东 王力 李迎春 马德彪 李正杰 于 2018-07-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种盐酸曲美他嗪的合成方法,该方法以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料进行氢胺化反应,采用林德拉催化剂进行催化。使用该方法生产出的盐酸曲美他嗪不会产生盐酸曲美他嗪杂质B,具有较高的纯度。(The invention provides a synthetic method of trimetazidine dihydrochloride, which takes 2, 3, 4-trimethoxybenzaldehyde and anhydrous piperazine as raw materials to carry out hydroamination reaction and adopts Lindla catalyst to carry out catalysis. The trimetazidine hydrochloride produced by the method does not produce trimetazidine hydrochloride impurity B and has higher purity.)

一种***美他嗪的合成方法

技术领域

本发明涉及一种抗心绞痛药物的合成方法，具体涉及一种***美他嗪的合成方法。

背景技术

心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是发生率最高的冠心病中的一种，严重威胁着人类的健康和生活。其主要分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。心绞痛可在24小时任何时间发作，但以清晨至上午居多，变异性心绞痛多在夜间定时发作。因此，要求治疗药物在24h内可以一直维持有效治疗浓度，以保证治疗的有效性、安全性和稳定性。

***美他嗪是第一个作用于心肌细胞代谢、通过使心脏能量代谢合理化直接发挥细胞保护作用而广泛应用于抗心绞痛的药物。***美他嗪已经被收入欧洲、日本药典，为3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂(3-KAT)，心肌缺血时它能够通过抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖氧化，而使代谢趋于平衡，维持正常代谢通路，从而起到心肌保护作用；它能保证ATP的正常供能，因此，可以确保离子泵正常功能以及透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定；可以减少细胞内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集；并且可以通过保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤起到膜保护作用。***美他嗪不影响血流动力学，也不降低心率、血压，可以显著减少心绞痛发作频率，具有疗效显著、可与其他药物合用、耐受性好、不良反应小、毒性低等优点。另外，文献资料结果显示，***美他嗪亦能够用于稳定型心绞痛、心力衰竭、缺血性心肌病、缺血/再灌注损伤及冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入的治疗，疗效确切。因此，***美他嗪具有良好的临床实用价值和应用前景，受到越来越多的研究者的关注。

***美他嗪(Trimetazidine hydrochloride)，化学名为：1-[(2，3，4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，结构式如下所示：

现有技术中，已经公开报道制备***美他嗪的方法有多种，其中：

1.在法国专利FR2493316中，以2，3，4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮反应生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用LiAlH4还原为2，3，4-三甲氧基苄基哌嗪(即曲美他嗪)，收率较低。

2.在日本专利JP48032889中，用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80-90℃，反应时间为10-18小时，只有38％的收率。

3.以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，生成曲美他嗪，收率为44.2％。(王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003，13，218-221)

4.在美国专利US5142053中，通过2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH4或者NaBH4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到了危险性较高的LiAlH4和NaBH4，不利于大规模的生产。

5.在CN102140084A的专利中，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，采用Pd/C为催化剂的条件下用氢气还原胺化，制备曲美他嗪，再进一步转化为盐酸盐的形式，该专利操作步骤繁琐，不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供一种***美他嗪的合成方法，该方法以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，以林德拉催化剂进行的氢化还原胺化反应，得到曲美他嗪，再进行酸化反应得到***美他嗪。本发明选择以林德拉催化剂进行催化反应，可以有效控制***美他嗪杂质的产生，提高***美他嗪的产率和纯度，使制得的***美他嗪总产率高达90％以上，制得粗品***美他嗪的纯度达到99％以上，无需进一步纯化过滤等精制步骤；并且在反应完成后，使用的林德拉催化剂很容易回收再利用，可以降低生产成本，适合工业化大规模生产。

发明人对***美他嗪现有合成方法进行研究，发现***美他嗪杂质B是合成***美他嗪原料药中最易产生的杂质，具体结构式如下：

发明人发现，在以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料合成曲美他嗪的过程中，当2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪反应所用催化剂的催化活性过于活泼时，极易产生上述***美他嗪杂质B。为了控制***美他嗪杂质B的产生，本发明人对现有的催化剂进行研究，发现常用的钯碳或雷尼镍的催化活性过高，反应速度过快，无法控制***美他嗪杂质B的产生LiAlH4和NaBH4作为催化剂使用时危险性较高，无法保证安全生产。

发明人对***美他嗪原料药合成过程中怎样能有效控制***美他嗪杂质，特别是极易产生的***美他嗪杂质B进行了深入研究，最终发明人得出采用林德拉试剂作为2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪氢化还原胺化反应的催化剂可以控制***美他嗪杂质的产生。林德拉试剂是由钯吸附在载体(碳酸钙或硫酸钡)上并加入少量抑制剂(醋酸铅或喹啉)而成。其中钯的含量为3％～10％。常用的林德拉催化剂皆可用于本发明，具体的可选用例如Pd-CaCO3-PbO、Pd-CaCO3-PbAc2、Pd-BaSO4-喹啉等。本发明很好的利用林德拉催化剂的性质，在催化剂中加入的PbO、PbAc2或喹啉等物质作为抑制剂可以使吸附在载体上的钯中毒，进而抑制钯的催化活性。因此，林德拉催化剂可以以适当的催化活性，保证2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪以适中的反应速度进行反应，避免2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪反应过于激烈而产生双分子杂质***美他嗪杂质B，本发明既不会像采用钯碳或雷尼镍为催化剂使反应过于激烈产生大量***美他嗪杂质B，也不会像采用LiAlH4和NaBH4作为催化剂增加生产过程中的危险性。

本发明提供一种***美他嗪的合成方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，采用林德拉催化剂合成***美他嗪。具体反应步骤为：

(1)将2，3，4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、林德拉催化剂、溶剂A加入氢化反应釜中；

(2)向氢化反应釜中通入氢气，搅拌至反应完全；

(3)将反应产物减压浓缩，加入溶剂B搅拌，加入浓盐酸，析晶得***美他嗪。

发明人对2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪的用量进行研究，当2，3，4-三甲氧基苯甲醛相对无水哌嗪的用量过量时，可能会产生***美他嗪杂质B，为了避免***美他嗪杂质B的产生，本发明选择2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪的摩尔用量比为1∶2-6。

发明人对林德拉催化剂的用量进行研究，限定林德拉催化剂的用量为占2，3，4-三甲氧基苯甲醛质量用量的1-5％。

上述步骤(1)中的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种或几种；优选溶剂A为甲醇。

上述步骤(2)中反应温度为20-70℃；氢气压力为0.5-3MPa。

上述步骤(3)中析晶温度为0-40℃。

上述步骤(3)中的溶剂B为***美他嗪的析晶溶剂，所选的溶剂B只要满足步骤(3)的反应产物能溶于溶剂B，且再加入浓盐酸使曲美他嗪成盐酸盐后可以析晶即可，本发明溶剂B选择但不限于丙酮、乙酸乙酯、***、正己烷中的一种或几种。

附图说明

图1：实施例1得到的***美他嗪有关物质HPLC图谱

图2：对比实施例1得到的***美他嗪有关物质HPLC图谱

图3：对比实施例2得到的***美他嗪有关物质HPLC图谱

图4：对比实施例3得到的***美他嗪有关物质HPLC图谱

图1为本发明实施例1采用林德拉催化剂得到的***美他嗪检测的HPLC图谱，得到的***美他嗪未检测出杂质B；图2为对比实施例1采用钯碳催化剂得到的***美他嗪检测的HPLC图谱，检测出***美他嗪中含有杂质B，杂质B的含量为0.08％；图3为对比实施例2采用雷尼镍催化剂得到的***美他嗪检测的HPLC图谱，检测出***美他嗪中含有杂质B，杂质B的含量为0.09％；图4为对比实施例3参照CN102140084A专利的制备方法得到的***美他嗪的HPLC图谱，检测出***美他嗪中含有杂质B，杂质B的含量为0.09％。由图1-图4可知，本发明采用林德拉催化剂合成***美他嗪可以有效避免杂质B的产生。

具体实施方式

本发明中***美他嗪液相色谱的分析检测方法按照欧洲药典各论编号1741，第3843～3845页所述的方法进行检测。

实施例1

向2000L氢化反应釜中依次加入500kg乙醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，150kg无水哌嗪，2kg林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbO含钯10％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至60℃保温搅拌16小时，期间控制氢气压力在2.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg丙酮，搅拌10分钟，125kg加入浓盐酸，降温至10℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪191.3kg，产率为92.5％，纯度为100％，未检测出***美他嗪杂质B。

实施例2

向2000L氢化反应釜中依次加入450kg甲醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，210kg无水哌嗪，2.4kg林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbAc2含钯5％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至65℃保温搅拌16小时，期间控制氢气压力在1.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg丙酮，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至20℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪189.6kg，产率为91.7％，纯度为99.9％，未检测出***美他嗪杂质B。

实施例3

向2000L氢化反应釜中依次加入550kg异丙醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，184kg无水哌嗪，3.6kg林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbO含钯7％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至50℃保温搅拌17小时，期间控制氢气压力在2.5Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg乙酸乙酯，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至15℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪190.5kg，产率为92.1％，纯度为99.8％，未检测出***美他嗪杂质B。

实施例4

向2000L氢化反应釜中依次加入400kg甲醇、200kg乙醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，263kg无水哌嗪，4.2kg林德拉催化剂(含钯Pd-CaCO3-PbAc23％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至70℃保温搅拌16小时，期间控制氢气压力在3.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入500kg丙酮、400kg正己烷，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至0℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪188.0kg，产率为90.9％，纯度为99.9％，未检测出***美他嗪杂质B。

实施例5

向2000L氢化反应釜中依次加入600kg甲苯、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，105kg无水哌嗪，1.2kg林德拉催化剂(Pd-BaSO4-喹啉含钯6％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至20℃保温搅拌22小时，期间控制氢气压力在0.5Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg***，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至40℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪189.2kg，产率为91.5％，纯度为99.8％，未检测出***美他嗪杂质B。

实施例6

向2000L氢化反应釜中依次加入550kg甲醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，315kg无水哌嗪，6kg林德拉催化剂(Pd-BaSO4-喹啉含钯5％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至30℃保温搅拌20小时，期间控制氢气压力在2.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg丙酮，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至35℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪188.8kg，产率为91.3％，纯度为99.9％，未检测出***美他嗪杂质B。

对比实施例1

向2000L氢化反应釜中依次加入500kg乙醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，150kg无水哌嗪，3kg钯碳(含钯10％)，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至60℃保温搅拌16小时，期间控制氢气压力在2.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg丙酮，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至10℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪162.3kg，产率为78.5％，纯度为99.91％，检测***美他嗪杂质B含量为0.08％。

对比实施例2

向2000L氢化反应釜中依次加入500kg乙醇、120kg 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，150kg无水哌嗪，10kg雷尼镍，加毕。氢气充压2.0MPa，升温至60℃保温搅拌16小时，期间控制氢气压力在2.0Mpa，至反应完全。反应液降至室温，过滤除掉林德拉催化剂，30～40℃减压浓缩至无馏分，加入1000kg丙酮，搅拌10分钟，加入125kg浓盐酸，降温至10℃析晶搅拌5小时，离心得到***美他嗪156.1kg，产率为75.5％，纯度为99.89％，检测***美他嗪杂质B含量为0.09％。

对比实施例3(参照CN102140084A专利)

氮气保护下，78.4g 2，3，4-三甲氧基苯甲醛，68.8g哌嗪，400mL甲基叔丁基醚，4gPd/C放入反应器，迅速将反应体系升温至50-55℃，然后反应体系通入10bar氢气，然后继续升温至70℃并保持此温度大约2小时，然后将反应液冷却至50℃过滤催化剂。然后将滤液冷却至10℃过滤没有反应的哌嗪，然后向滤液中加入200mL水，在13-18℃用7N盐酸将滤液PH调至7.9-8，并向滤液中加入600mL水，搅拌半小时分液，有机相用100mL甲苯萃取两次丢弃，水相用冰水浴冷却，缓慢加入42g氢氧化钠，搅拌并用120mL甲苯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪。将获得的曲美他嗪搅拌溶解于216.0g异丙醇，过滤后的滤液转入用异丙醇漂洗过的不锈钢反应器，缓慢加入到盛有79.2g浓盐酸的348g异丙醇溶液中，控制温度不超过40℃并搅拌半小时，反应液常温蒸馏至270g并在0℃搅拌2小时过滤得***美他嗪，并用异丙醇淋洗两次，得122.0g***美他嗪，收率：90.0％，纯度99.85％，检测***美他嗪杂质B含量为0.09％。