一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法
阅读说明：本技术 一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法 (Preparation method of high-purity hydrobromic acid vortioxetine ) 是由 曹龙吉 杨相平 于 2019-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学领域,具体涉及一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法。本发明,提供一种高纯度制备氢溴酸伏硫西汀的制备方法,用邻氟硝基苯与哌嗪为起始原料,在有机溶剂中,进一步制备氢溴酸伏硫西汀,该方法所用原料价格低廉、成本低、操作简单,所制备的氢溴酸伏硫西汀纯度高、杂质少。(The invention belongs to the field of chemistry, and particularly relates to a preparation method of high-purity vortioxetine hydrobromide. The invention provides a preparation method of vortioxetine hydrobromide with high purity, which uses o-fluoronitrobenzene and piperazine as starting materials to further prepare the vortioxetine hydrobromide in an organic solvent.)
技术领域：
本发明属于化学领域，具体涉及一种高纯度的氢溴酸伏硫西汀的制备方法。
背景技术：
伏硫西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司共同研发的一种新型抗抑郁药物，2013年9月30日，该药物获得FDA批准上市，用于成人重度抑郁症的治疗，商品名为Brintellix；2017年11月21日在中国获准上市。其化学结构式如下：
该药物可抑制五羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。该药物作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。伏硫西汀是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。
关于伏硫西汀的制备方法，国内外报道的很多。通过文献检索和专利分析，发现沃替西汀可以通过如下7类化合物制备得到。其中化合物1、4、5、6、7均可通过还原制备伏硫西汀，化合物2和3分别通过偶联制备伏硫西汀。
其中由化合物3制备伏硫西汀的方法主要有如下几种：
方法1：专利WO2017216805公开了一种伏硫西汀的制备方法，其制备方法如下
该方法的主要问题是：1、反应收率低，增大了产品的制备成本2、脱苄基反应会有较多的副反应产生，增加了后续的提纯难度，从而也会降低总收率，增加制备成本。
方法2：中国专利CN105017175公开了一种伏硫西汀的制备方法，即以化合物3b为起始物料，经过重氮化、碘代反应、偶联反应、脱乙酰基，成盐制备氢溴酸伏硫西汀。
该方法的主要问题是：1、从最后一步制备氢溴酸盐的收率仅为53.5％可以看出，脱乙酰基反应会有较多的副反应产生。这必将增加后续的提纯难度，从而也会降低总收率，增加制备成本。2、该方法制备的伏硫西汀氢溴酸盐的纯度未能加以说明。
方法3：专利WO2015169130中公开了一种制备伏硫西汀的方法，即以3C为起始物料，经过偶联反应、脱保护基得到伏硫西汀。该方法与方法2类似，
其中R表示乙酰基、9芴甲氧羰基、卞氧羰基或三氟乙酰基、X为卤素。
该方法的主要问题是：第一步偶联反应需要用到三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和双(2-二苯基膦苯基)醚作为催化剂，价格高，不能回收，增大了制备成本；
上述三种方法所用的氨基保护基的脱除会有较多的副反应产生。这必将增加后续的提纯难度，从而也会降低总收率，增加制备成本。
此外，专利WO2013/102573和CN10472906报道了伏硫西汀的一种合成方法，即以哌嗪、2,4-二甲基碘苯和2-溴苯硫酚为起始物料，甲苯做溶剂，叔丁醇钠做碱，用双(二亚苄基丙酮)钯和联萘二苯基膦做催化剂，氮气保护下，一锅法反应得到伏硫西汀；
该方法的主要问题为：起始物料价格昂贵，不易的；使用重金属催化剂，价格高，而且不能回收；一锅法反应，副产物不可避免，杂质较多；增大了提纯难度。
综合以上几条路线，合成方法中或者是使用了价格昂贵的钯催化剂和膦配体，反应条件苛刻，不利于工业化生产；或者是因为在脱除氨基保护基时候产生较多副反应，增大了提纯难度，增加了制备成本，不利于工业化生产。