【

具体实施方式

】

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明实施例进行详细描述。

应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本发明提供一种自组装胶束、弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板及制备方法，所述自组装胶束的制备方法包括以下步骤：

步骤1)：进行预聚反应，将大分子多元醇和增强酯类分子按照一定的比例加入反应器中，同时加入催化剂；

步骤2)：预聚反应结束后加入扩链剂进行扩链；

步骤3)：扩链结束后加入中和剂进行中和，获得合成的自组装胶束。

所述大分子多元醇、增强酯类分子和扩链剂的摩尔比例为：1：1.5～4.5：4～9；中和剂量为：0.01moL～0.03moL，催化剂为过量。所述大分子多元醇包括聚酯多元醇和聚烯烃多元醇的一种或多种，其中聚酯多元醇包括聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丁二醇酯二醇和聚己二酸己二醇酯二醇，聚烯烃多元醇包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯二元醇和聚丙三醇。所述增强酯类分子为包括甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯和异氟尔酮异氰酸酯中的一种或多种。所述催化剂为有机锡中的一种或多种，其中有机锡包括二月桂酸二丁基锡和辛酸亚锡。所述扩链剂为含有羟基的高分子，所述扩链剂包括二羟甲基丙酸、二羟甲基丁酸、1,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、乙二胺、丙二胺和二乙烯三胺中的一种或多种。所述中和剂包括二甲基乙醇胺、三乙胺、二甲基异丙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种。

本发明还提供一种自组装胶束，通过所述的自组装胶束的制备方法制备而成，所述自组装胶束含水量为30～90％，结晶度为20％～80％，孔隙率为20～80％，摩擦系数小于0.1，弹性模量为0.35～6.5MPa，断裂强度为2.0～25MPa。

本发明还提供一种弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板的制备方法，基于所述的自组装胶束，所述人工半月板的制备方法包括以下步骤：

S1：以一定的速率对所述自组装胶束进行乳化，使合成的自组装胶束均匀分散至水溶液中，得到水溶性的高分子材料；

S2：水溶性的高分子材料添加至水凝胶溶液中，通过高温高压将其混合均匀，胶束的分子链与基体材料的分子链通过氢键作用结合在一起，其中胶束分子链穿插在基体材料的分子链中，胶束分子链在高温高压下形成胶束，对基体具有增强作用，制备出含有氢键的双网络复合水凝胶材料；

S3：通过螺杆以一定的速率将双网络复合水凝胶材料定量推挤到模腔内，通过注射成型，制备出尺寸精确、与天然半月板形状相似的成型人工半月板；

S4：成型人工半月板进行多次循环的低温交联，制备出弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板。

本发明还提供一种弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板，通过所述的弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板的制备方法，所述弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板还可以为关节软骨、人工韧带、人工肌腱、人工血管或椎间盘植入体，可通过调节水溶性的高分子材料与水凝胶溶液比例实现。

本发明自组装胶束为微米级，通过自组装胶束弥散分布至水凝胶溶液内部，获得高韧高耐磨性能的多孔材料。其原理为：将一种高分子链分散至水凝胶溶液中，在高温高压下，含有能产生氢键的化学基团的线性或支化高分子在溶液中形成胶束并且弥散分布，通过多次低温交联获得结晶的双网络结构水凝胶，具有高韧高耐磨的性能。

其中高分子链为乳液型聚合物，通过改变合成配比、合成条件，控制分子量以及水溶性。该聚合物可以在水凝胶溶液中自行组装成胶束，这种自组装胶束生物相容性良好，弥散分布至水凝胶材料中，可提高韧性和耐磨性，得到高强度、耐磨耐疲劳的半月板植入体，在使用过程中能减少对软骨的磨损，保护膝关节。该复合水凝胶除了用于制备半月板植入体外，通过调节水凝胶溶液与胶束的比例，还可应用于其他关节软骨、人工韧带、人工肌腱、人工血管、椎间盘植入体等医用领域的自组装胶束弥散增强高韧高耐磨的材料。

自组装胶束弥散增强高韧高耐磨的材料在制备时，首先需要制备一种高分子复合水凝胶材料，合成的高分子链为乳液型聚合物，可以在高温高压下自行组装成胶束，这些胶束的加入与基体水凝胶之间形成大量氢键，得到双网络结构，随后通过多次低温交联，得到弥散分布的结晶区，胶束的加入能够调控水凝胶材料的微观结构，提高其孔隙率，协同提高其力学性能，高孔隙率可以促进压力释放和关节滑液的自由出入，还能增强其韧性和耐磨性，制备出的人工半月板与自体半月板性能相近，在使用中可减少对软骨的磨损，该材料除可用于制备人工半月板，还可应用于其他关节软骨，人工韧带、人工肌腱、人工血管、椎间盘植入体等医用领域。

所述高分子复合水凝胶具有高孔隙率和自修复的能力，其微观结构为互相连通的孔结构，这些微孔结构能够在受力的过程中传递负载，受力时能够及时将内部的关节滑液排出，产生更大的变形，在非受力的状态下，这些孔结构又能够吸收液体，回复为原来的形状；

所述高分子复合水凝胶含水量为30～90％，结晶度为20％～80％，孔隙率为20～80％，摩擦系数小于0.1，弹性模量为0.35～6.5MPa，断裂强度为2.0～25MPa；所采用的自组装胶束成分为水性高分子材料，包括水溶性或能够在水中形成乳液的高分子，其中包含聚乙二醇、聚丙烯酸、聚马来酸酐、聚环氧乙烷、聚氨酯、聚酯、纤维素及衍生物等，但不仅限于上述高分子材料；

所述水溶性高分子由醇羟基化合物与酯类高分子、扩链剂、中和剂经过催化剂催化反应后再经过乳化后得到的可溶性聚酯高分子；所述的基体材料具有良好的生物相容性和力学性能，包含聚乙二醇、聚乙烯醇，聚己内酯，聚乳酸、硅凝胶材料、明胶、胶原、多肽、纤维素以及多糖类等；所述的醇羟基化合物为聚酯多元醇和聚烯烃多元醇的一种或多种，其中聚酯多元醇有聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丁二醇酯二醇、聚己二酸己二醇酯二醇，聚烯烃多元醇有聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯二元醇、聚丙三醇，优选聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇；

所述的酯类高分子为甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异氟尔酮异氰酸酯(IPDI)中的一种或多种，优选六亚甲基二异氰酸酯；所述的催化剂为有机锡的一种或多种，其中有二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡，优选辛酸亚锡；所述扩链剂为含有羟基的高分子，其中有二羟甲基丙酸、二羟甲基丁酸、1,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、乙二胺、丙二胺、二乙烯三胺中的一种或多种，优选二羟甲基丁酸。所述的中和剂为二甲基乙醇胺、三乙胺、二甲基异丙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或多种，优选氨水。

本发明中所述强化半月板的制备方法主要包括以下步骤：

步骤一：自组装胶束的制备

自组装胶束的制备通过逐步聚合反应制备。首先进行预聚反应，将大分子多元醇和增强酯类分子按照一定的比例加入反应器中，同时加入催化剂，多元醇的作用为增强胶束的水溶性和分子链的柔性，酯类分子的作用为增强材料的物理强度；预聚反应结束后加入扩链剂进行扩链，以提高胶束的分子量；扩链结束后加入中和剂进行中和，其作用为增加胶束的水溶性；最后以一定的速率进行乳化，使合成的自组装胶束均匀分散至水溶液中，得到水溶性的高分子材料。

步骤二：复合水凝胶材料的制备

将步骤一制备的自组装胶束添加至水凝胶溶液中，通过高温高压将其混合均匀，胶束的分子链与基体材料的分子链通过氢键作用结合在一起，其中胶束分子链穿插在基体材料的分子链中，胶束分子链在高温高压下形成胶束，对基体具有增强作用，制备出含有氢键的双网络复合水凝胶材料；

步骤三：人工半月板的成型

将步骤二中高温高压下混合的水凝胶材料具有很好的流动性，通过螺杆以一定的速率将水凝胶材料定量推挤到模腔内，通过注射成型，能够制备出尺寸精确、与天然半月板形状相似的人工半月板，并且生产效率高，质量稳定。

步骤四：人工半月板的强化

将步骤三注射成型的人工半月板进行多次循环的低温交联。自组装胶束与基体材料之间存在大量氢键，氢键具有方向性，有利于分子之间的定向排列，容易结晶。随着低温交联的次数增多，未结晶部分的分子链会进行重新排列，产生更多的氢键，因此结晶区也会增多，两种分子链之间的连接作用点会增多，结晶区弥散分布，整体提高材料的力学性能。

在一个具体实施例中，优选的是，所述的水性高分子材料为可溶性聚酯材料；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的基体材料为多羟基醇类高分子材料；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的醇羟基化合物、酯类高分子和扩链剂的摩尔比例为：1：1.5～4.5：4～9；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的醇类化合物为所述的醇类化合物为聚酯多元醇和聚烯烃多元醇的一种或多种，其中聚酯多元醇有聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丁二醇酯二醇、聚己二酸己二醇酯二醇，聚烯烃多元醇有聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯二元醇、聚丙三醇，优选聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇。

在一个具体实施例中，所述的酯类高分子为甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异氟尔酮异氰酸酯(IPDI)中的一种或多种，优选六亚甲基二异氰酸酯；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的催化剂为有机锡的一种或多种，其中有二月桂酸二丁基锡、辛酸亚锡，优选辛酸亚锡；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的扩链剂为含有羟基的高分子，其中有二羟甲基丙酸、二羟甲基丁酸、1,4-丁二醇、三羟甲基丙烷、乙二胺、丙二胺、二乙烯三胺中的一种或多种，优选二羟甲基丁酸；

在一个具体实施例中，优选的是，所述的中和剂为二甲基乙醇胺、三乙胺、二甲基异丙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或多种，优选氨水；

所述的制备方法包括以下几个步骤：

步骤一：自组装胶束的制备

将两种醇羟基化合物(聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇)以一定比例加入反应容器中，搅拌混合30～60min，然后加入10～12g六亚甲基二异氰酸酯反应30～60min，同时加入4～8滴催化剂；反应结束后加入3～5g二羟甲基丁酸进行扩链，搅拌反应2～3h；扩链结束后加入3～5ml氨水进行中和，搅拌反应2～3h；最后以一定的速率(5～30rpm)加入去离子水进行搅拌乳化。合成聚酯的反应温度为75℃，扩链、中和、乳化时需要加入适量的丙酮以降低粘度，乳化结束后通过减压蒸馏去除乳液中的丙酮。

步骤二：复合水凝胶材料的制备

将胶束加入多羟基醇类化合物中，其含量为5％～40％，在温度为100～120℃，压力为0.1～0.2MPa的条件下混合均匀。

步骤三：人工半月板的成型

将步骤二制备的复合水凝胶材料加入自动注射成型设备中，将人工半月板的模具对准注射口，设备注射压力为30～50MPa，注射温度为70～100℃，单次注射量为10～20g。

步骤四：人工半月板的强化

将注射成型的人工半月板放置-20～-30℃进行低温交联3～10次。

制备的人工半月板疲劳测试中应变随疲劳次数的变化曲线图如图1所示，制备的人工半月板疲劳前后的应力-应变曲线对比图如图2所示。

实施例1：

步骤一：自组装胶束的制备

将聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇以一定比例(3:1)加入反应容器中，搅拌混合30min，然后加入10g六亚甲基二异氰酸酯反应3h，同时加入4滴催化剂；反应结束后加入2.97g二羟甲基丁酸进行扩链，搅拌反应3h；扩链结束后加入3ml氨水进行中和，搅拌反应3h；最后以5rpm的速率加入去离子水进行搅拌乳化，搅拌速率为1200rpm。扩链、中和、乳化时需要加入适量的丙酮以降低粘度，乳化结束后通过减压蒸馏去除乳液中的丙酮。

步骤二：复合水凝胶材料的制备

将可溶性聚酯材料加入聚乙二醇溶液中，可溶性聚酯含量为10％，在温度为110℃，压力为0.15MPa的条件下混合均匀；

步骤三：人工半月板成型

将步骤二制备的复合水凝胶材料注射成半月板形状，注射压力为35MPa，注射速率为10ml/s；

步骤四：人工半月板强化

将步骤三将人工半月板放置-25℃，低温交联5h后取出，反复操作4次。

实施例2：

步骤一：自组装胶束的制备

将聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇以一定比例(3:1)加入反应容器中，搅拌混合30min，然后加入10g六亚甲基二异氰酸酯反应3h，同时加入4滴催化剂；反应结束后加入2.97g二羟甲基丁酸进行扩链，搅拌反应3h；扩链结束后加入3ml氨水进行中和，搅拌反应3h；最后以5rpm的速率加入去离子水进行搅拌乳化，搅拌速率为1200rpm。扩链、中和、乳化时需要加入适量的丙酮以降低粘度，乳化结束后通过减压蒸馏去除乳液中的丙酮。

步骤二：复合水凝胶材料的制备

将可溶性聚酯材料加入聚乙二醇溶液中，可溶性聚酯含量为15％，在温度为110℃，压力为0.15MPa的条件下混合均匀；

步骤三：人工半月板成型

将步骤二制备的复合水凝胶材料注射成半月板形状，注射压力为35MPa，注射速率为10ml/s；

步骤四：人工半月板强化

将步骤三将人工半月板放置-30℃，低温交联4h后取出，反复操作6次。

实施例3：

步骤一：自组装胶束的制备

将聚己二酸乙二醇酯二醇和聚乙二醇以一定比例(3:1)加入反应容器中，搅拌混合30min，然后加入10g六亚甲基二异氰酸酯反应3h，同时加入4滴催化剂；反应结束后加入2.97g二羟甲基丁酸进行扩链，搅拌反应3h；扩链结束后加入3ml氨水进行中和，搅拌反应3h；最后以5rpm的速率加入去离子水进行搅拌乳化，搅拌速率为1200rpm。扩链、中和、乳化时需要加入适量的丙酮以降低粘度，乳化结束后通过减压蒸馏去除乳液中的丙酮。

步骤二：复合水凝胶材料的制备

将可溶性聚酯材料加入聚乙二醇溶液中，可溶性聚酯含量为20％，在温度为110℃，压力为0.15MPa的条件下混合均匀，

步骤三：人工半月板成型

将步骤二制备的复合水凝胶材料注射成半月板形状，注射压力为35MPa，注射速率为10ml/s；

步骤四：人工半月板强化

将步骤三将人工半月板放置-25℃，低温交联5h后取出，反复操作8次；

制备的人工半月板的摩擦系数图如图3所示。

以上对本申请实施例所提供的一种自组装胶束、弥散增强耐磨耐疲劳仿生半月板及制备方法，进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

如在说明书及权利要求书当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求书并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求书当中所提及的“包含”、“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含/包括但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求书所界定者为准。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。

应当理解，本文中使用的术语“和/或”仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

上述说明示出并描述了本申请的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本申请并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述申请构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本申请的精神和范围，则都应在本申请所附权利要求书的保护范围内。