手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂及其在四氮唑半缩醛胺酯反应中的应用
阅读说明：本技术 手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂及其在四氮唑半缩醛胺酯反应中的应用 (Chiral 3-amino-4-aryl pyridine nitrogen-oxygen catalyst and application thereof in tetrazole hemiacetal amine ester reaction ) 是由 谢明胜 王笑冰 单梦 武晓霞 渠桂荣 郭海明 于 2021-01-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂及其在四氮唑半缩醛胺酯反应中的应用,属于有机合成技术领域。通过4-氯吡啶氮氧与芳基硼酸发生Suzuki偶联反应,在吡啶环C4位引入芳基,构筑手性4-芳基吡啶氮氧催化剂,得到4-芳基吡啶氮氧也可作为酰基转移催化剂。该催化剂在具有挑战性的四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯的反应中,取得了很好的区域选择性和对映选择性。产物经过衍生,还得到了小分子PCSK9抑制剂PF-07556769。(The invention discloses a chiral 3-amino-4-aryl pyridine nitrogen-oxygen catalyst and application thereof in tetrazole hemiacetal amine ester reaction, and belongs to the technical field of organic synthesis. The 4-aryl pyridine nitrogen oxygen can also be used as an acyl transfer catalyst by leading 4-chloropyridine nitrogen oxygen and aryl boric acid to generate Suzuki coupling reaction and introducing aryl at the C4 position of a pyridine ring to construct a chiral 4-aryl pyridine nitrogen oxygen catalyst. The catalyst obtains good regioselectivity and enantioselectivity in the challenging reaction of synthesizing 2, 5-disubstituted tetrazole hemiacetal amine ester by dynamic resolution of tetrazole, aldehyde and anhydride. The product is derived to obtain a small molecule PCSK9 inhibitor PF-07556769.)
技术领域
本发明涉及一种新型手性类DMAP催化剂，具体涉及手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂及其在催化四氮唑半缩醛胺酯合成中应用，属于有机化学中的不对称合成技术领域。
背景技术
手性4-二烷基氨基吡啶(DMAP)催化剂是经典的酰基转移催化剂，其结构特点为吡啶环C4位含一个N,N′-二烷基氨基取代基(如N,N′-二甲基氨基或吡咯烷基)。自1996年首个手性DMAP试剂报道以来，具有中心手性、平面手性、螺手性和轴手性的手性DMAP催化剂相继报道(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6012；有机化学，2008,28,574；TetrahedronLett.2018,59,1787；Org.Chem.Front.2019,6,2624)。需要强调的是：这些手性DMAP催化剂C4位均为N,N′-二烷基氨基取代。
2017年，Spivey报道了手性DMAP氮氧催化剂，并用于不对称磺酰化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5760)。2019年，郭海明课题组发展了L-脯氨酸衍生的3-取代DMAP氮氧催化剂，用于不对称Steglich重排反应(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,2839)。2020年，该课题组又发展了L-脯氨酸衍生的2-取代DMAP氮氧催化剂，应用于吖内酯的不对称醇解反应中(J.Am.Chem.Soc.2020,142,19226)。
综上所述，传统思维中认为：手性DMAP催化剂中吡啶环C4位必须是N,N′-二烷基氨基取代，然而通过在吡啶环C4位引入芳基，构筑手性4-芳基吡啶氮氧催化剂，并将其应用于酰基转移催化，这方面存在很大的不确定性。
药物化学中，四氮唑作为羧酸的电子等排体，是十分有价值的杂环化合物。含有半缩醛胺酯片段的BMS-183920的前药比5-取代四氮唑BMS-183920表现出更好的生物利用度。
2016年，Piotrowski和Kamlet课题组(J.Am.Chem.Soc.2016,138,4818-4823.)尝试通过5-取代四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成手性2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯。其中，面手性DMAP催化剂几乎得到消旋体；中心手性DMAP催化剂仅仅得到24-28％ee；二芳基脯氨醇类DMAP催化剂也几乎为消旋体，当且仅当使用3,5-双三氟甲基取代手性DMAP催化剂时，反应能得到较好的对映选择性。上述实验结果表明：通过5-取代四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分构建手性2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯的反应是非常难且十分挑战的。
发明内容
为了克服上述技术缺陷,本发明公开了新型手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂及其在四氮唑半缩醛胺酯的反应中的应用。本专利所述催化剂结构突破了手性DMAP催化剂中吡啶环C4位必须是N,N′-二烷基氨基取代的思维局限，通过在吡啶环C4位引入芳基，构筑手性4-芳基吡啶氮氧催化剂，首次报道了4-芳基吡啶氮氧也能作为酰基转移催化剂。4-芳基吡啶氮氧催化剂的合成是通过4-氯吡啶氮氧与芳基硼酸发生Suzuki偶联反应。该催化剂在具有挑战性的四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯的反应中，取得了很好区域选择性和对映选择性。
本发明第一个目的提供了新型结构类DMAP催化剂，通过以下技术方案实现：3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂，通式结构为：
Ar为苯基、萘基或取代苯基，取代苯基中取代基为C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、苯基、C1-C4烷氧基；R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、金刚烷基、苄基或二苯甲基。
优选条件下，吡啶环C4位取代基为：3,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二苯基苯基。
进一步优选结构为C4为3,5-二甲基苯基：
最优选情况下，具体结构为：
本发明第二个目的，将上述结构催化剂应用在手性2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯类的制备上。
手性2,5-二取代四氮唑半缩醛胺酯类的合成方法，包括如下步骤：将四氮唑、醛和酸酐和3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂在有机溶剂中混合后进行不对称反应，得到四氮唑半缩醛胺酯类产物。反应方程式如下：
进一步地，在上述反应方程式中，R1选自苯基、取代苯基、肉桂基、烯基、苄基、C1-C4烷基、吡唑或1-甲基-4-碘吡唑，其中取代苯基中取代基为卤素、C1-C4烷基；R2选自C1-C6烷基、苄基、苯乙基或4-戊烯基；R3选自C1-C4烷基。
最优选条件下，R1具体为苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、3-甲基苯基、肉桂基、烯基、叔丁基、苄基、甲基，吡唑、1-甲基-4-碘吡唑等。R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、苄基、苯乙基、4-戊烯基等。R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氟苯、均三甲苯或二噁烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述四氮唑、醛、酸酐、3-氨基-4-芳基吡啶氮氧催化剂摩尔比为1：1-4:1-4:0.05-0.15。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为-20℃至40℃，反应时间6-72小时。
本发明第三目的，提供了手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂的制备方法。
手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂的制备方法，包括如下步骤：以3-溴4-硝基吡啶氮氧和D或L-脯氨酰胺为原料，经过氯化随后发生Suzuki偶连反应得到手性3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂，反应方程式如下：
需要说明：说明书中涉及反应方程式中*均代表手性中心。
进一步地，在上述技术方案中，三步反应均在四氢呋喃、甲苯或1,2-二氯乙烷溶剂中进行。
进一步地，在上述技术方案中，三步反应温度为50-160℃。优选70-120℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步钯催化剂由PdCl2dppf或Pd(PPh3)4与Xantphos组成。
发明有益效果：
本发明提供了一种结构新型的手性4-芳基吡啶氮氧催化剂，结构丰富，可调节性强。该催化剂原料易得，合成简便、廉价、高效。催化活性高。在四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分反应中，合成系列手性四氮唑半缩醛胺酯类产物，该此类催化剂催化该三组分反应具有收率良好，对映选择性高等优势。进一步衍生可得小分子PCSK9抑制剂PF-07556769。
具体实施方式
实施例1手性4-苯基-3-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧化物的合成
氮气保护下，在25mL封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.31mmol)、苯硼酸(152mg,1.24mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)、Pd(PPh3)4(17.90mg,0.015mmol)、Xant-Phos(14.4mg,0.031mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。本实施例中原料手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物可参考Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,2839合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.46-7.34(m,5H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),3.24(dd,J＝16.0,9.2Hz,1H),2.98-2.77(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.19-2.05(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(d,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.7,146.2,144.9,138.4,130.9,130.5,129.2,129.0,128.4,128.33,128.29,128.1,123.4,63.3,53.8,31.4,28.9,25.2,23.6,23.4.
实施例2手性4-苯基-3-(2-(3,5-双三氟甲基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧化物
氮气保护下，在25mL封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.27mmol)、苯硼酸(134mg,1.10mmol)、碳酸钾(1.10mmol)、Pd(PPh3)4,(15.59mg,0.0135mmol)、Xant-Phos(17.4mg,0.027mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。本实施例中原料手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物可参考Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,2839合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),8.64(s,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.61-7.47(m,6H),7.46-7.41(m,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝6.4Hz,1H),4.57(t,J＝7.2Hz,1H),3.24-3.10(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.20-2.01(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.5,145.0,139.6,138.1,132.4,131.9(q,2JC-F＝33.0Hz),129.1,128.9,128.83,128.76,128.5,127.5,123.0(q,1JC-F＝271.5Hz),118.2,117.0,63.3,54.0,31.7,26.0.19FNMR(565MHz,CDCl3)δ-63.3.
实施例3手性4-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧化物
氮气保护下，在25mL封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.31mmol)、3,5-二甲基苯硼酸(186mg,1.24mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)、Pd(PPh3)4(17.90mg,0.015mmol)、Xant-Phos(14.44mg,0.031mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.83(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.95(s,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,1H),3.25(dt,J＝9.6,7.6Hz,1H),2.93-2.75(m,3H),2.48-2.34(m,1H),2.27(s,6H),2.14-2.04(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H),1.03(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.4,146.2,144.9,138.7,138.3,131.3,131.1,130.7,130.1,129.3,128.6,128.1,125.9,123.5,63.6,53.9,31.3,29.0,25.1,23.6,23.5,21.4.
实施例4手性4-(3,5-二三氟甲基基)-3-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧化物
氮气保护下，在25mL封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.31mmol)、3,5-双三氟甲基苯硼酸(319mg,1.24mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)、Pd(PPh3)4(17.90mg,0.015mmol)、Xant-Phos(14.4mg,0.031mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.98(s,2H),7.90(s,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),4.26(t,J＝7.6Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.92-2.77(m,3H),2.54-2.41(m,1H),2.21-2.07(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CHCl3)δ171.6,145.0,139.7,138.4,138.2,132.1(dd,JC-F＝90.0,57.0Hz),130.3,129.2,129.1,127.8,126.9,124.1,122.2,118.5,117.2,64.0,54.1,31.8,25.7,21.6.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-63.2.
实施例5手性4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮氧化物
氮气保护下，在25mL封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.31mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸(262mg,1.24mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)、Pd(PPh3)4(17.90mg,0.015mmol)、Xant-Phos(14.4mg,0.031mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.56(s,1H),7.80(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.71(s,2H),4.50(t,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,6H),3.33-3.23(m,1H),2.98-2.72(m,3H),2.45-2.34(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H),1.02-0.74(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.7,153.6,145.9,144.7,138.0,133.5,131.3,131.2,130.6,130.2,128.2,127.5,123.3,105.6,62.3,61.1,56.5,53.4,31.1,28.9,25.6,23.5,23.3.
实施例6手性4-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(2-(2,6二异丙基苯酰胺基)吡咯烷基)吡啶氮化物
氮气保护下，在25mL的封管中，依次加入手性3-吡咯烷基-4-氯吡啶氮氧化物(125mg,0.32mmol)、3,5-二甲基苯硼酸(186mg,1.24mmol)、碳酸钾(171mg,1.24mmol)、Pd(PPh3)4(17.90mg,0.015mmol)、Xant-Phos(14.44mg,0.031mmol)和2.5mL甲苯，放入120℃油浴锅，反应40min后停止搅拌。通过TLC监测，待原料反应完，进行真空浓缩得到粗产品，然后通过柱层析分离得到浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.99(s,1H),6.95(s,2H),4.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.18(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.76(br,2H),2.50(sextet,J＝6.4Hz,1H),2.26(s,6H),2.18-2.05(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,7H),0.99(br,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.3,146.3,143.1,142.8,140.9,139.8,139.6,138.5,130.6,129.8,128.5,126.0,125.8,123.5,64.6,55.3,31.7,28.8,25.3,23.52,23.49,21.4
实施例7
对比手性3,4-二氨基吡啶氮氧催化剂与3-氨基-4-芳基吡啶氮氧催化剂在四氮唑半缩醛胺酯合成中的催化效果
实施例8四氮唑、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成手性四氮唑半缩醛胺酯
b产率为分离后的产率。通过1H NMR光谱法测定粗反应混合物的c区域选择性比(rr)。dee值通过手性HPLC分析测定。
在10mL反应管中，依次加入5-苯基-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1equiv)、分子筛(60mg)、催化剂(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入醛(4eq)和酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应72h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体。
3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂18f催化不同四氮唑半缩醛胺酯合成，实验结果如下：
实施例10 5-苯基-2H-四氮唑半缩醛胺酯的合成
在10mL反应管中，依次加入5-苯基-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1eq)、5A分子筛(60mg)、催化剂C18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入乙醛(4eq)和特戊酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应36h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体4a，通过手性HPLC获得ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.16(m,2H),7.52-7.46(m,3H),7.34(q,J＝6Hz,1H),2.01(d,J＝6Hz,3H),1.21(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.4,165.3,130.7,129.0,127.2,80.3,38.9,26.9,19.4.
实施例11 5-苯基-2H-四氮唑半缩醛合成
在10mL反应管中，依次加入5-苯基-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1equiv)、5A分子筛(60mg)、催化剂C18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入丙醛(4eq)和特戊酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应36h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体4b，通过手性HPLC获得ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.13(m,2H),7.53-7.44(m,3H)7.14(td,J＝6.8,1.6Hz,1H),2.46-2.33(m,2H),1.22(s,9H),1.00(td,J＝7.6,1.6Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ130.6,129.0,127.3,127.2,84.1,39.0,26.9,26.9,8.72.
实施例12 2-苯基-1-(5-苯基-2H-四氮唑)半缩醛胺酯的合成
在10mL反应管中，依次加入5-苯基-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1eq)、5A分子筛(60mg)、催化剂C18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入苯乙醛(4eq)和特戊酸酐(4eq),放入-20℃低温泵，反应36h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体4z，通过手性HPLC获得ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.10(m,2H),7.47(dd,J＝5.2,1.6Hz,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.17(m,6H),3.64(d,J＝6.8Hz,2H),1.12(s,9H)13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.2,165.2,133.5,130.7,129.7,129.0,128.9,127.8,127.2,127.2,39.8,38.9,26.8.
实施例13 1-(5-(4-溴苯基)-2H-四氮唑)半缩醛胺酯的合成
在10mL反应管中，依次加入4-溴-5-苯基-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1eq)、5A分子筛(60mg)、催化剂18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入乙醛(4eq)和特戊酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应36h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体4q，通过手性HPLC获得ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.01(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.32(q,J＝6.0Hz,1H),2.00(d,J＝6.0Hz,3H),1.21(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.4,164.5,132.3,128.7,126.2,125.1,80.3,38.9,26.9,19.5.
实施例14 1-(5-苯乙烯基-2H-四氮唑-2-基)半缩醛胺酯的合成
在10mL反应管中，依次加入5-肉桂-1H四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1eq)、5A分子筛(60mg)、催化剂C18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入苯乙醛(4eq)和特戊酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应36h，待反应完全后，通过TLC检测，过柱，进行分离，得到白色固体4u，通过手性HPLC获得ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝16.4Hz,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.47-7.33(m,3H),7.30(q,J＝6.4Hz,1H),7.16(d,J＝16.4Hz,1H),1.99(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.4,164.44,137.18,135.75,129.31,129.01,127.35,113.35,80.09,39.0,26.90,19.37.
实施例15 3-氨基-4-芳基吡啶氮氧类催化剂催化四氮唑半缩醛胺酯产物衍生
在10mL反应管中，依次加入5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-四氮唑(0.1mmol)、碳酸钠(1.1eq)、5A分子筛(60mg)、催化剂ent-C18f(0.05eq)和3mL均三甲苯，搅拌均匀。接着加入醛(4eq)和酸酐(4eq)，放入-20℃低温泵，反应72h，待反应完全后，通过TLC检测，然后通过快速色谱法纯化得到产物4mm。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.39(q,J＝6.0Hz,1H),4.22(s,3H),2.63(p,J＝6.8Hz,1H),2.04(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(dd,J＝13.2,7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.9,156.8,145.3,131.6,80.4,60.8,40.4,33.9,19.5,18.8,18.7
以4mm为原料，参考文献(J.Am.Chem.Soc.2016,138,4818)中的2步相同的合成方法，即可合成小分子PCSK9抑制剂PF-07556769。
与现有技术相比，上述方法突破了吡啶C4位必须为二烷基氨基的思维限制，设计合成了新型手性4-芳基吡啶氮氧化物，为开发更多种类的手性4-取代的吡啶氮氧化物作为有效的亲核有机催化剂提供了借鉴。并将其用作有效酰基转移催化剂在挑战性的四氮唑、醛和酸酐的动态动力学拆分反应中。用5mol％3,5-二甲基苯基衍生4-芳基-吡啶氮氧化物，催化脂族醛、酸酐和5-取代的四氮唑反应，得到相应的2,5-二取代四氮唑半缩醛胺。此外，当前的方法还可以用于合成小分子小分子PCSK9抑制剂PF-07556769。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。