一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法
阅读说明：本技术 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法 (Synthesis method of N-acetyl-5-methoxytryptamine ) 是由 赵云现 田俊波 李迁 杨志彬 崔金旺 赵泽佳 邢瑞静 于 2021-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法,包括以下步骤：在氮气气氛下,将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯,反应结束后中和至pH值为8.5～9,水洗至中性,得到N-乙酰基-5-羟基色胺；向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下,滴加硫酸二甲酯,反应结束后进行后处理,得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。本发明以5-羟基色胺盐酸盐为原料,经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素,避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费,具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点,所得产品收率高,纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。(The invention provides a synthesis method of N-acetyl-5-methoxytryptamine, which comprises the following steps: under the nitrogen atmosphere, mixing a 5-hydroxytryptamine hydrochloride solution and an additive, then dropwise adding acetyl chloride, neutralizing until the pH value is 8.5-9 after the reaction is finished, and washing with water until the pH value is neutral to obtain N-acetyl-5-hydroxytryptamine; and (2) dropwise adding dimethyl sulfate into the N-acetyl-5-hydroxytryptamine under the condition that the pH value is 11-11.5, and performing post-treatment after the reaction is finished to obtain the N-acetyl-5-methoxytryptamine. The method takes 5-hydroxytryptamine hydrochloride as a raw material, prepares the finished product melatonin through acetylation and methylation reactions, avoids waste caused by purifying products step by step, has the characteristics of short synthetic route, short synthetic period, few raw material types and the like, and can obtain the product with high yield and purity meeting market requirements. The production method of the melatonin provided by the invention saves the cost and is easy for industrial production.)
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法。
背景技术
N-乙酰基-5-甲氧基色胺，属于β-吲哚基丙氨酸衍生物，是由哺乳动物的松果体受到黑暗刺激后产生的一种胺类激素，是生物体内一种重要的抗氧化剂。能够改善动物机体睡眠质量。随着动物年龄的增长，N-乙酰基-5-甲氧基色胺的分泌量逐渐下降，从而影响动物的睡眠质量。N-乙酰基-5-甲氧基色胺最早发现于牛松果体中，被认为是一种重要的神经激素，后研究发现N-乙酰基-5-甲氧基色胺在人体内各个器官均有分布并发挥着不同的重要功能，现在越来越多的研究表明N-乙酰基-5-甲氧基色胺除了能够治疗失眠症外，还具有抗氧化、抗衰老、调节免疫、抗癌等多种生理功能。
基于褪黑素的多种作用，褪黑素的使用价值和应用得到广泛关注。但是褪黑素的制备有不同的工艺，基本以含吲哚环的化合物为底物，经过多步化学合成而最终得到褪黑素。专利200910033396.9提供了一种褪黑素的合成方法,其主要以廉价的4-氨基丁酸为原料,经过羧基的酯化,氨基的酰化，酯的还原，羟基的氧化，再经过fischer吲哚合环等步骤制备得到褪黑素，该方法存在步骤较长,要使用多种有机溶剂,中间体需要精制，总收率偏低等缺点。另专利CN110229092A以5-甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5-甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应制备成褪黑素，5-甲氧基色胺合成涉及工序复杂，反应条件苛刻，所用原料和试剂对环境危害较大，最后合成褪黑素的合成工艺步骤多，并且用到剧毒的物质光气碳酰氯和易燃易爆物质氢化铝锂，不利于工业化生产操作。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，该方法简单，具有较高的产品收率和纯度。
本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；
向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合的温度为0～25℃；
所述添加剂和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.5～3.5:1。
在本发明中，滴加乙酰氯的时间为0.5～1h，滴加乙酰氯的温度为15～25℃；
乙酰氯滴加完毕后继续反应1～2h。
在本发明中，乙酰氯和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.2～2.5:1。
在本发明中，所述硫酸二甲酯和5-羟基色胺盐酸盐的摩尔比为1.6～2.0:1；
滴加硫酸二甲酯的温度为20～30℃，滴加硫酸二甲酯的时间为0.5～1h。
在本发明中，滴加硫酸二甲酯后继续反应1～2h。
在本发明中，反应结束后进行后处理包括：
反应结束后将反应产物中和至pH值＝7～7.5，再采用水和二氯甲烷混合物洗涤，静置分层，得到二氯甲烷相，升温脱除二氯甲烷，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。
在本发明中，5-羟基色胺盐酸盐溶液按照以下方法制得：
在氮气下，将5-羟基色胺盐酸盐加入到干燥无水的二氯甲烷中，搅拌，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液；
所述5-羟基色胺盐酸盐和二氯甲烷的质量比为5～9:1。
本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。本发明以5-羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的N-乙酰基-5-羟基色氨的色谱图；
图2为本发明实施例1制备的褪黑素的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施1制备的褪黑素的色谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入120ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加17.2g乙酰氯，滴加0.5小时，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
表1N-乙酰基-5-羟基色胺的色谱数据分析
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度20-25℃，pH控制在11-11.5，开始滴20.2g硫酸二甲酯，滴加0.5h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入120ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素，摩尔收率96.98％，HPLC纯度为99.58％。
图3为本发明实施例1制备的褪黑素的色谱图；
表2实施例1制备的褪黑素的色谱图
实施例2
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入180ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加19.6g乙酰氯，滴加1h，控制温度在15-20℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系PH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴25.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入180ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.8g褪黑素，摩尔收率98.2％，HPLC纯度为99.54％。
实施例3
在氮气流保护下向2L三口烧瓶中加入150ml无水二氯甲烷，搅拌下加入21.25g 5-羟基色胺盐酸盐，置于循环冷水浴槽中控温，控制温度0-10℃，开始加入30.3g三乙胺，滴加18.1g乙酰氯，滴加1h，控制温度在20-25℃，滴加完毕搅拌2h，取样中控，5-羟基色胺盐酸盐剩余＜0.2％，加入20％氢氧化钠溶液中和至体系pH值为8.5-9，再用水洗涤至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺溶液。
向其中加入质量分数20％氢氧化钠溶液，控制温度25-30℃，pH控制在11-11.5，开始滴23.2g硫酸二甲酯，滴加1h，控制温度在25-30℃，滴加完毕搅拌1.5h，取样中控，N-乙酰基-5-羟基色胺剩余＜0.2％，加入50％硫酸中和至pH＝7.5，每次加入150ml水洗涤二氯甲烷相三次，然后升温进行脱除二氯甲烷溶剂，水浴温度40-50℃，真空-0.09-0.095Mpa，有机层脱溶得到22.6g褪黑素，摩尔收率97.4％，HPLC纯度为99.51％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N-乙酰基-5-羟基色胺；向所述N-乙酰基-5-羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺。本发明以5-羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。实验结果表明：该方法制备的褪黑素的HPLC纯度在99.5％以上，摩尔收率为97～98％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。