一种硝普钠的制备方法
阅读说明：本技术 一种硝普钠的制备方法 (Preparation method of sodium nitroprusside ) 是由 刘开湘 李晓沪 张博 于 2021-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种硝普钠的制备方法,以亚硝基铁氰化钾或其水合物和碘化钠为原料,反应得到碘化钾和硝普钠,过滤除去沉淀Ⅰ并收集滤液,将滤液降温后收集沉淀Ⅱ,干燥即得。本发明所述的硝普钠的制备方法操作简单,对设备要求低,设备数量少,条件温和,生产周期短,未引入其他重金属离子,成本低,适合于工业化生产。(The invention provides a preparation method of sodium nitroprusside, which comprises the steps of taking potassium nitroferricyanide or a hydrate thereof and sodium iodide as raw materials, reacting to obtain potassium iodide and sodium nitroprusside, filtering to remove a precipitate I, collecting filtrate, cooling the filtrate, collecting a precipitate II, and drying to obtain the sodium nitroprusside. The preparation method of sodium nitroprusside has the advantages of simple operation, low requirement on equipment, small quantity of equipment, mild condition, short production period, no introduction of other heavy metal ions, low cost and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种硝普钠的制备方法。
背景技术
硝普钠，化学名为亚硝基铁氰化钠二水合物，分子式为Na2[Fe(CN)5NO].2H2O,是一种直接作用于动静脉血管床的特异性血管扩张剂。其作用强烈而迅速，如静滴1～2min后即可起效；维持时间短，停药后1～10min内血压即可升到药前水平，是治疗高血压急症及急性左心衰竭的常用药物。临床上通过调整硝普钠的滴速使血压稳定在理想水平，用于高血压急症、外科麻醉期间进行控制性降压、急性心力衰竭等。
为确保临床用药的安全性，《中国药典(2015版)》对硝普钠的含量进行了限定：规定按干燥品计算，含Na2Fe(CN)5NO不得少于99.0％，现有技术公开了如下3种方法合成方法：
1)公开号CN103159233A的中国专利公开了硝普钠(亚硝基铁氰化钠)的一种合成工艺，以亚硝基铁氰化钾、五水硫酸铜为反应原料在适宜的条件下反应生成亚硝基铁氰化铜，亚硝基铁氰化铜再与碳酸氢钠反应生成硝普钠，其反应式如下：
K2[Fe(CN)5(NO)]+CuSO4→Cu[Fe(CN)5(NO)]+K2SO4Cu[Fe(CN)5(NO)]+2NaHCO3
→Na2[Fe(CN)5(NO)]+CuCO3+CO2+H2O
但该方法制备的硝普钠含量≤96％，需进一步精制处理；同时在反应中引入铜等重金属离子，若通过静注直接进入体内时，存在用药安全风险。
2)如文献《Z.Anorg.Allg.Chem.》,2001,627,1663-1668中披露的硝普钠制备方法，以亚硝基铁氰化钾和硝酸为原料，进行亚硝基化反应，然后再使用碳酸钠调节碱性得到硝普钠，其反应式如下：
K4[Fe(CN)6]+6HNO3→H2[Fe(CN)5(NO)]+CO2+NH4NO3+4KNO3
H2[Fe(CN)5(NO)]+Na2CO3→Na2[Fe(CN)5(NO)]+CO2+H2O
但该方法会产生大量的无机盐杂质，如硝酸钾和硝酸钠等，导致硝普钠的纯度达不到药典标准。
3)如CN110342541A的专利申请公开了硝普钠的一种制备方法，包括a)以亚硝基铁氰化钾和硝酸在水中反应得硝普氢；b)硝普氢与硫酸铜在水中反应生成硝普铜沉淀；c)硝普铜与碳酸氢钠反应得到硝普钠，其反应式如下：
K4[Fe(CN)6]+6HNO3→H2[Fe(CN)5(NO)]+CO2+NH4NO3+4KNO3
H2[Fe(CN)5(NO)]+CuSO4→Cu[Fe(CN)5(NO)]+H2SO4
Cu[Fe(CN)5(NO)]+2NaHCO3→Na2[Fe(CN)5(NO)]+CuCO3+CO2+H2O
但该方法反应步骤多，导致总收率(80-81.5％)较低，生产成本高。
因此，亟需开发一条高效、高收率、适合工业化生产、产品含量高、杂质少的硝普钠的制备工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种硝普钠的制备方法，以期解决目前生产方法易引入重金属离子、收率低、反应步骤多等不足。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种硝普钠的制备方法，以亚硝基铁氰化钾或其水合物和碘化钠为原料，反应得到碘化钾和硝普钠，过滤除去沉淀Ⅰ-碘化钾并收集滤液，将滤液降温后收集沉淀Ⅱ-硝普钠，干燥即得。
反应式为：K2[Fe(CN)5(NO)]+2NaI→Na2[Fe(CN)5(NO)]+2KI
本发明以碘化钠为钠源并在有机溶剂中与亚硝基铁氰化钾反应，由于碘化钾在乙醇中的溶解度远远小于碘化钠的溶解度且碘化钾的结晶沉降速度远远快于亚硝基铁氰化钠，通过时间差先过滤掉碘化钾沉淀，再将滤液充分冷却、静置，得到亚硝基铁氰化钠和少量的其他盐混合物，利用溶解度大小不同，和溶解速度快慢不同，以温热的乙醇洗掉残余的较本品溶解度高的碘化钠、碘化钾及亚硝基铁氰化钾，得到高纯度的亚硝基铁氰化钠以符合药典要求。
优选的，所述硝普钠的制备方法包括：S1、将有机溶剂加热30-60℃后加入亚硝基铁氰化钾或其水合物搅拌至溶解，降温至30-35℃后加入碘化钠，搅拌反应5-30min；S2、过滤除去沉淀Ⅰ并收集滤液，将滤液冷却至-5～10℃后静置12-24h；S3、分离沉淀、淋洗，干燥即得。例如，将有机溶剂加热60℃后加入亚硝基铁氰化钾或其水合物搅拌至溶解，降温至30℃后加入碘化钠，搅拌反应20min；
优选的，所述步骤S3包括：S31、离心甩滤收集滤饼，用0.2-2倍(v/m)0-4℃有机溶剂洗涤；S32、滤饼投至30-60℃的有机溶剂中搅拌10-30min；S33、降至-5～10℃后甩滤再次收集滤饼；S34、真空干燥滤饼即得。
优选的，所述步骤S32、S33可重复操作1-3次。
优选的，步骤S1中所述亚硝基铁氰化钾或其水合物和碘化钠的摩尔当量比为1～1.1：1，所述有机溶剂与亚硝基铁氰化钾或其水合物的体积质量比为(30～45)：(2～4.5)mL/g。
优选的，步骤S1中所述亚硝基铁氰化钾或其水合物和碘化钠的摩尔当量比为1.05：1，所述有机溶剂与亚硝基铁氰化钾或其水合物的体积质量比为10：1mL/g。
优选的，所述亚硝基铁氰化钾水合物为二水亚硝基铁氰化钾。
优选的，步骤S1所述有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈，优选为甲醇、乙醇、丙酮。
优选的，步骤S31、S33中的离心转速为1500-5000rpm，步骤S34中所述干燥条件为：温度30～70℃，真空度不小于0.08MPa，时间为2～15h。
相对于现有技术，本发明所述的硝普钠的制备方法具有以下优势：1)本发明所述的硝普钠的制备方法操作简单、设备要求低；无需特殊工艺、试剂，不会引入重金属离子，安全性高；2)整个工艺过程温度适中在室温-90℃之间，条件温和，适合于工业化生产；3)产品收率好，纯度符合药典标准。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
硝普钠的活性成分为亚硝基铁氰化钠二水合物，是直接作用于动静脉血管的强扩张剂。该药对阻力和容量血管都有直接扩张作用，对后负荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈压减低，心排血量增加。对慢性左室衰竭患者的急性失血代偿，硝普钠比呋塞米收效更快，更强。硝普钠使用方便，静脉点滴起效快，作用消失也快，一般无需创伤性血流动力学监测，对各种高血压急症应列为首选药物，对急性左心衰及难治性心衰(血压增高或血压正常者)，硝普钠配合多巴酚丁胺静脉滴注进行“冲击治疗”也有显著疗效。
鉴于现有技术存在的不足，本申请拟选用碘化钠为钠源，在常见有机溶剂中与亚硝基铁氰化钾反应来生产硝普钠，得到的产品符合药典要求。因为碘化钾在乙醇中的溶解度远远小于碘化钠的溶解度，亚硝基铁氰化钾的乙醇溶液与碘化钠发生复分解反应，生成溶解度更小的碘化钾和亚硝基铁氰化钠，其中碘化钾的结晶沉降速度远远快于亚硝基铁氰化钠，利用时间差，先过滤掉已沉淀的碘化钾，再将滤液充分放置和冷却，得到亚硝基铁氰化钠和少量的其他盐混合物，利用溶解度大小不同，和溶解速度快慢不同，以温热的乙醇洗掉残余的较本品溶解度高的碘化钠、碘化钾及亚硝基铁氰化钾，得到高纯度的亚硝基铁氰化钠；具有生产方法操作简单，对设备要求低，设备数量少，条件温和，生产周期短，适合于工业化生产等优点。
实施例1
一种硝普钠的制备方法，包括：S1、向100L的搪玻璃反应釜中，加入亚硝基铁氰化钾二水合物4.5kg、无水乙醇45L，加热至60℃促进溶解，停止加热，降温至30℃；
S2、搅拌加入无水碘化钠2.15kg，与亚硝基铁氰化钾的摩尔比为1.05：1，搅拌20min后快速甩滤，离心速度1500rpm，收集滤液，分离碘化钾固体1.31kg；其中碘化钾的鉴定方法为：取固体少量，加3％的双氧水反应五分钟，以淀粉试液为指示剂，再以硫代硫酸钠溶液滴定的方法，确定碘的含量；以火焰光度计检测并定性阳离子为钾离子。
S3、将滤液冷却至5℃静置16h，离心甩滤，离心速度2500rpm，滤饼分别用冷乙醇2L洗涤两次；研细，过80目筛，真空干燥，得红色粉末状物质4.10kg。
S4、将上述干燥的红色粉末加入20L的45℃热乙醇中的，打浆10分钟，趁热过滤，以1L温热乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得3.53公斤，收率87％，产品符合中国药典标准，以火焰光度计单独检测钾离子，含量低于0.1％，符合要求。所述真空干燥为现有技术，在此不进行赘述。
实施例2
一种硝普钠的制备方法，包括：S1、向100L的搪玻璃反应釜中，加入亚硝基铁氰化钾二水合物4.5kg、无水乙醇45升，加热至50℃促进溶解，停止加热，降温至30℃；
S2、搅拌加入无水碘化钠2.25kg，与亚硝基铁氰化钾的摩尔比为1.1：1搅拌20分钟后有沉淀析出，离心甩滤，离心速度3500rpm，得碘化钾固体1.35公斤。其中碘化钾的鉴定方法为：取固体少许，加3％的双氧水反应五分钟，以淀粉试液为指示剂，再以硫代硫酸钠溶液滴定的方法，确定碘的含量；以火焰光度计检测阳离子，定性为钾离子，以此确定为碘化钾固体。
S3、将滤液冷却至5℃左右静置16h，离心甩滤，离心速度4500rp；滤饼分别用冷乙醇2L洗涤两次，研细，过80目筛，真空干燥，得红色粉末状物质4.23kg。
S4、将上述干燥的红色粉末加入20L的45℃热乙醇中的，打浆10min趁热过滤，以1L温热乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得3.59公斤。收率88.3％，产品符合中国药典标准。以火焰光度计单独检测钾离子，含量低于0.1％，符合要求。
实施例3
一种硝普钠的制备方法，包括：S1、向100L的搪玻璃反应釜中，加入亚硝基铁氰化钾二水合物4.5kg、无水乙醇和甲醇的混合溶剂(V:V＝2：1)30L，加热至30℃促进溶解；
S2、搅拌加入无水碘化钠2.15kg，与亚硝基铁氰化钾的摩尔比为1.05：1，搅拌20分钟，有沉淀析出，以2500rpm离心速度进行离心甩滤，得碘化钾固体1.28公斤。其中碘化钾的鉴定方法为：取固体少许，加3％的双氧水反应五分钟，以淀粉试液为指示剂，再以硫代硫酸钠溶液滴定的方法，确定碘的含量；以火焰光度计检测阳离子，定性为钾离子，以此确定为碘化钾固体。
S3、将滤液冷却至5℃左右，放置16h，离心甩滤，离心速度3500rpm，滤饼分别以2L冷乙醇洗涤两次，研细，过80目筛，真空干燥，得红色粉末状物质4.10kg。
S4、将上述干燥的红色粉末加入20L的45℃热乙醇中的，打浆10min趁热过滤，以1L温热乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得3.37公斤。收率83％，产品符合中国药典标准。以火焰光度计单独检测钾离子，含量低于0.1％，符合要求。
实施例4
一种硝普钠的制备方法，包括：S1、向100L的搪玻璃反应釜中，加入亚硝基铁氰化钾二水合物4.5kg、无水乙醇45L，加热至58℃促进溶解，停止加热，降温至30℃；
S2、搅拌加入无水碘化钠2.35kg，与亚硝基铁氰化钾的摩尔比为1.15：1)搅拌30min有沉淀析出，以3000rpm离心速度进行离心甩滤，得碘化钾固体1.36公斤。其中碘化钾的鉴定方法为：取固体少许，加3％的双氧水反应五分钟，以淀粉试液为指示剂，再以硫代硫酸钠溶液滴定的方法，确定碘的含量；以火焰光度计检测阳离子，定性为钾离子，以此确定为碘化钾固体。
S3、将滤液冷却至5℃左右，放置16小时，离心甩滤，离心速度3000rpm，滤饼分别用2L冷乙醇连续洗涤两次，研细，过80目筛，真空干燥，得红色粉末状物质3.90kg。
S4、将上述干燥的红色粉末加入20L的45℃热乙醇中的，打浆10min后趁热过滤，以1L温热乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得3.41公斤。收率84％，产品符合中国药典标准。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。
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