一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途
阅读说明：本技术 一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途 (Preparation method of narcotic analgesic-carrying microsphere, product and application thereof ) 是由 马光辉 文康 韦祎 周炜清 于 2020-03-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途。所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：(1)将麻醉镇痛药物溶于水形成内水相；将可降解高分子聚合物和油相乳化剂溶于有机溶剂形成油相；将稳定剂溶于水形成外水相；(2)将步骤(1)得到的内水相和油相混合,乳化后得到W-1/O型乳液；(3)将步骤(1)得到的外水相和步骤(2)得到的W-1/O型乳液混合,乳化得到W-1/O/W-2型预复乳,经微孔膜过滤后,再进行固化,得到载麻醉镇痛药微球。本发明的制备方法有效减少药物分子的逃逸,提高药物的包埋率,进而提高载药量。同时,微球粒径可控、结构可控。(The invention provides a preparation method of narcotic analgesic-loaded microspheres and a product and application thereof. The preparation method of the narcotic analgesic loaded microsphere comprises the following steps: (1) dissolving the narcotic analgesic in water to form an internal aqueous phase; degradable polymerDissolving a polymer and an oil phase emulsifier in an organic solvent to form an oil phase; dissolving a stabilizer in water to form an external water phase; (2) mixing the internal water phase and the oil phase obtained in the step (1), and emulsifying to obtain W 1 An emulsion of the type/O; (3) mixing the external water phase obtained in the step (1) and the W obtained in the step (2) 1 mixing/O type emulsion, and emulsifying to obtain W 1 /O/W 2 The pre-compound emulsion is filtered by a microporous membrane and then solidified to obtain the narcotic analgesic carrying microspheres. The preparation method provided by the invention can effectively reduce the escape of drug molecules, improve the embedding rate of the drug and further improve the drug loading rate. Meanwhile, the particle size of the microsphere is controllable, and the structure of the microsphere is controllable.)
技术领域
本发明涉及缓释药剂
技术领域
，具体涉及一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途。背景技术
疼痛是多数疾病的共同临床表现形式之一。常见的疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛和癌性疼痛。急性疼痛是人体受到外来伤害如急性损伤、外科手术或疾病所引起的体表或内脏疼痛，如创伤、急性炎症、手术、心肌梗死、脏器穿孔等。慢性疼痛的疼痛时间有时候可持续数月以上，会反复发作，病情进行性发展。癌性疼痛是疼痛部位需要修复或调解的信息传到神经中枢后从而引起的感觉，它严重影响着肿瘤病人的生活起居，特别是晚期肿瘤患者。随着患者对手术的舒适度要求的提高，不仅在术中、而且在术后也希望有良好的缓解疼痛的效果。
微球(Microsphere)是将药物充分溶解或分散于高分子材料基质中，制备成微小球状实体。当包含镇痛药的微球被注入到神经周围时，镇痛药缓慢释放可延长该神经被阻滞的时间，降低单位时间内进人体循环的镇痛药总量。另外，制备微球的载体材料应具有生物相容性，可被生物降解。但目前采用微球制备技术负载镇痛药存在以下几个问题：首先，制备所得的微球粒径不均一，导致药物在批次间重复性较差；其次，麻醉镇痛药属于化学小分子药物，分子量极低，在制备过程中，小分子化合物极易向水相逃逸，导致包埋率偏低；最后，麻醉镇痛药缓释微球的释放周期的调控是制约临床应用的关键因素，临床常常需要在术后达到3-7天的镇痛时间，在此期间使麻醉镇痛药平稳精准的释放不仅可以使患者避免手术后的疼痛，也可以减少由于注射次数过多导致药物蓄积而带来的心血管毒性。正是由于以上问题的制约，目前，并没有商品化的麻醉镇痛药缓释微球产品问世。
CN109010307A公开了一种载麻醉镇痛药缓释微球、其制备方法及其应用。该载麻醉镇痛药缓释微球的制备方法为：先将稳定剂溶于水中形成水相W，并根据所选用的麻醉镇痛药分子的酸离解常数pKa值加入碱或碱性缓冲液以调节水相pH值；将可降解高分子聚合物材料和麻醉镇痛药溶于至少一种有机溶剂中，形成油相O；，将步骤B所得的油相O注入步骤A所得的水相W中进行乳化制备，形成O/W预乳液；将步骤C所得的O/W预乳液用压力通过微孔膜，形成均匀的O/W乳液，从而能够实现药物高包埋率、低突释和持续释放。
因此，开发一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，解决微球粒径不均一、包封率载药率低，突释率高的问题，是本领域一个亟待解决的难题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法及其产品和用途。本发明的制备方法采用W1/O/W2复乳-溶剂挥发法结合快速膜乳化技术制备粒径均一的载药微球。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将麻醉镇痛药物溶于水形成内水相；将可降解高分子聚合物和油相乳化剂溶于有机溶剂形成油相；将稳定剂溶于水形成外水相；
(2)将步骤(1)得到的内水相和油相混合，乳化后得到W1/O型乳液；
(3)将步骤(1)得到的外水相和步骤(2)得到的W1/O型乳液混合，乳化得到W1/O/W2型预复乳，经微孔膜过滤后，再进行固化，得到载麻醉镇痛药微球。
本发明中，由于载体材料由于其固有的疏水性，使得对于亲水性强的药物分子其包埋率较低，制备过程中易造成药物的大量损失，突释较大。本发明中的步骤(1)可通过在油相引入油相乳化剂的方法，来稳定内水相与油相间的油水界面，减少药物泄露，提高水溶性药物的包埋率，具体为将可降解高分子聚合物和油相乳化剂共同溶于有机溶剂形成油相；引入外水相稳定剂来稳定油相与外水相间的油水界面，另外，外水相稳定剂还起着改变体系黏度、调节内外水相渗透压等作用，具体为将稳定剂溶于水形成外水相
在本发明中，提供的载麻醉镇痛药微球的制备方法中将内水相加入油相中混合乳化得到W1/O型乳液，再将W1/O型乳液加入外水相中乳化得到W1/O/W2型预复乳。其中，内水相为微球的芯材，即麻醉镇痛药物；油相和外水相为微球的壁材。快速膜乳化法制备粒径均一的微球，解决了批次间重复性不好的问题，在相对均一的粒径基础上，为后期的研究提供了保障，在相同尺寸上更准确地总结释放行为的规律，从而调控释放行为。同时，快速膜乳化过程温和，能够有效减少药物分子的逃逸，提高药物的包埋率，进而提高载药量。同时，微球粒径可控、结构可控，可以实现对微球的释放行为的有效调控，避免过高的突释，使得载药微球满足临床要求。W1/O/W2型预复乳经过微孔膜过滤后得到粒径均一的W1/O/W2型预复乳。
在临床应用中，麻醉镇痛药的剂量浓度过高的会引起心血管以及中枢神经毒性，而本发明从粒径控制、微球结构与释放行为的规律出发，采用W1/O/W2型预复乳结合快速膜乳化技术制备粒径均一的载药微球，从而实现对于麻醉镇痛药缓释制剂的释放行为批次间重复性高，相对精准的控制，同时在保证高包埋率的前提下，本发明的制备方法得到的微球使释放行为以及突释剂量达到临床的理想预期。
优选地，步骤(1)中所述麻醉镇痛药物、可降解高分子聚合物、油相乳化剂和稳定剂的质量比为(0.1-1):(1-65):(0.1-10):(1-20)；
其中，“0.1-1”可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等；
其中，“1-65”可以是1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65等；
其中，“0.1-10”可以是0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等。
其中，“1-20”可以是1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20等。
优选地，步骤(1)中所述内水相和油相的体积为1:(1-50)，例如可以是1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等，优选为1:(3-20)。
优选地，步骤(1)中所述油相和外水相的体积为1:(1-50)，例如可以是1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等，优选为1:(3-20)。
优选地，步骤(1)中所述麻醉镇痛药物包括布比卡因、左布比卡因、丁卡因、罗哌卡因、依替卡因、阿替卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羟乙卡因、丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、他喷他多或美普他酚中的任意一种或至少两种的组合。上述麻醉镇痛药均为临床使用药物，且为水溶性盐酸盐形式。
优选地，步骤(1)中所述麻醉镇痛药物的相对分子质量为100-10000，例如可以是100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000等，优选为200-2000，进一步优选为200-800。
优选地，步骤(1)中所述内水相中麻醉镇痛药物的浓度为1-100mg/mL，例如可以是1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL，优选为20-80mg/mL。
优选地，步骤(1)中所述内水相还包括添加剂。
优选地，所述添加剂的添加量为内水相总质量的0.01-10％，例如可以是0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等，优选为0.01-5％，进一步优选为0.1-2％。
优选地，所述添加剂包括天然胶类物质、蛋白类物质或天然多糖类物质中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述天然胶类物质包括阿拉伯胶、卡拉胶、明胶、黄芪胶或黄原胶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述蛋白类物质包括白蛋白、酪蛋白、球蛋白或纤维蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述天然多糖类物质包括纤维素、糊精、淀粉、甘露糖或琼脂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中所述可降解高分子聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中的任意一种或至少两种的组合，优选为聚乳酸和/或聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物。这些可降解高分子聚合物在储存过程中较为稳定，不易发生药物泄露，且由于微球粒径、粒径分布以及结构的良好控释，使得冻干后微球重悬性较好，不易发生堵针。同时，材料的生物可降解性使得微球制剂更加安全。
优选地，步骤(1)中所述可降解高分子聚合物的重均分子量为0.2-10万，例如可以是0.2万、0.4万、0.6万、0.8万、1万、1.5万、2万、2.5万、3万、3.5万、4万、4.5万、5万、6万、7万、8万、9万、10万，优选为0.5-7万，进一步优选为1-5万。
优选地，步骤(1)所述油相中可降解高分子聚合物浓度为1-500mg/mL，例如可以是1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、300mg/mL、400mg/mL、500mg/mL等，优选为10-300mg/mL，进一步优选为50-150mg/mL。
优选地，所述油相乳化剂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、单甘油脂肪酸甘油酯或蔗糖脂肪酸酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂在水中的溶解度在10wt％以下，例如可以是0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.6wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.4wt％、1.6wt％、1.8wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、8wt％、9wt％，优选为溶解度低于2wt％。
优选地，步骤(1)中所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)中所述稳定剂包括聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、十二烷基磺酸钠、明胶或泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的组合，优选为聚乙烯醇。
优选地，步骤(2)中所述乳化在冰水浴中进行。
优选地，所述冰水浴的温度为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等。
优选地，步骤(2)中所述乳化的时间为1-5min，例如可以是1min、1.5min、2min、2.5min、3min、3.5min、4min、4.5min、5min等。
上述乳化的方式例如可以是均质、超声、机械搅拌等方法，乳化过程在冰水浴中完成。
优选地，步骤(3)中所述微孔膜过滤处理具体为：将乳化后得到的W1/O/W2型预复乳用压力通过微孔膜进行过滤(即快速膜乳化法，图1为快速膜乳化法示意图。)本发明中通过所述常规的乳化方法制得的W1/O/W2型预复乳的悬浮颗粒的粒径一般大于微孔膜的膜孔径，在膜压力的作用下这些粒径大于膜孔径的预复乳悬浮颗粒通过微孔膜，便可得到复乳溶液，可以进行1次或1次以上重复微孔膜过滤操作，从而得到粒径大小与均一性满足要求的的W1/O/W2型预复乳。
优选地，所述压力为1-2000kPa，例如可以是1kPa、5kPa、10kPa、20kPa、30kPa、40kPa、50kPa、60kPa、70kPa、80kPa、90kPa、100kPa、150kPa、200kPa、250kPa、300kPa、400kPa、500kPa、600kPa、700kPa、800kPa、900kPa、1000kPa、2000kPa等，优选为10-1000kPa，进一步优选为10-300kPa。
优选地，所述微孔膜为亲水性的微孔膜。
优选地，所述微孔膜的孔径为0.5-200μm，例如可以是0.5μm、5μm、8μm、10μm、30μm、50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm、200μm等，优选为5-99μm。通过选择不同膜孔径的微孔膜可以达到控制产品粒径大小和均一性的目的。
优选地，所述微孔膜的孔径分布跨距为1.2以下，例如可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2等，优选为1.0以下。
优选地，步骤(3)中所述固化的温度为10-30℃，例如可是10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等。
优选地，步骤(3)中所述固化的时间为1-10h，例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h等。
优选地，步骤(3)中所述固化后还需依次进行离心、清洗和冻干处理。
优选地，所述离心的转速为为1000～10000r/min，例如可以是1000r/min、2000r/min、3000r/min、4000r/min、5000r/min、6000r/min、7000r/min、8000r/min、9000r/min、10000r/min、等。
优选地，所述清洗用清洗剂为水和/或乙醇。
优选地，所述冻干的时间为24-80h，例如可以是24h、30h、35h、40h、45h、50h、55h、60h、65h、70h、75h、80h等，所述冻干的温度为-80～-30℃，例如可以是-80℃、-70℃、-60℃、-50℃、-40℃、-30℃等。
优选地，所述冻干需要添加冻干保护剂；
优选地，所述冻干保护剂的添加量占所述载麻醉镇痛药微球质量的0.1-20％，例如可以是0.1％、1％、2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％等，优选为0.1-10％。
优选地，所述冻干保护剂包括甘露醇、肌醇、乳糖、葡聚糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、聚氯乙烯吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将麻醉镇痛药物和添加剂溶于水形成内水相；将可降解高分子聚合物和油相乳化剂溶于有机溶剂形成油相；将稳定剂溶于水形成外水相；
(2)将步骤(1)得到的内水相和油相混合，在0-10℃的冰水浴中乳化1-5min，得到W1/O型乳液；
(3)将步骤(1)得到的外水相和步骤(2)得到的W1/O型乳液混合，在0-10℃的冰水浴中乳化1-5min，得到W1/O/W2型预复乳，在1-2000kPa的压力下通过孔径为0.5-200μm、孔径分布跨距为1.2以下的亲水性的微孔膜进行过滤再10-30℃在进行固化，以1000～10000r/min的转速离心收集后清洗，并添加冻干保护剂后在-80～-30℃下进行冻干，得到载麻醉镇痛药微球。
第二方面，本发明提供一种载麻醉镇痛药微球，所述载麻醉镇痛药微球由如第一方面所述载麻醉镇痛药微球的制备方法制备得到。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球的包埋率在60％以上，例如可以是60％、70％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％、99％等，优选为80％以上。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球在0.5h以内的突释率在20％以下，例如可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等，优选为10％以下。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球持续释放的时间为1-30天，例如可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、25天、30天等，优选为1-7天。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球的粒径为0.5-200μm，例如可以是0.5μm、5μm、8μm、10μm、30μm、50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm、200μm等，优选为1-50μm，进一步优选为5-20μm。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球粒径分布跨度为1.2以内，例如可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2等，优选为1.0以内。
优选地，所述载麻醉镇痛药微球的表面形貌为光滑、多孔、褶皱或刺突中的任意一种。
第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的载麻醉镇痛药微球在制备持续释放缓解疼痛药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种快速制备尺寸均一的载麻醉镇痛药微球的方法，并可通过控制制备过程中的微孔膜孔径大小和操作压力来控制产品的粒径大小；克服了现有技术无法制备粒径均一的载麻醉镇痛药微球的问题，保证了实验的可重复性，利于药物疗效的稳定性和工业化放大生产；克服了现有技术无法制备粒径均一的载麻醉镇痛药微球的问题，保证了实验的可重复性，利于药物疗效的稳定性和工业化放大生产；
(2)本发明所述的制备方法不需要在外水相中添加原料药去饱和外水相以减少制备过程中的药物逃逸现象，而通过选择有机溶剂以及外水相乳化剂的种类、内水相/外水相体积比与pH值、高分子材料浓度等因素的调控使载药量、包埋率满足要求；
(3)本发明提供了一种载麻醉镇痛药微球，所述微球的表面形貌可以是光滑、多孔、褶皱或刺突。所述微球粒径分布跨度在1.2以内，药物包埋率在60％以上，0.5h内的突释率在20％以下，并能持续释放1-30天。
附图说明
图1为快速膜乳化法示意图。
图2为实施例1制备的微球的电镜照片。
图3为实施例1制备的微球的粒径分布图。
图4为实施例1制备的载镇痛药微球体外释放图。
图5为实施例2制备的微球的电镜照片。
图6为实施例2制备的微球的粒径分布图。
图7为实施例2制备的载镇痛药微球体外释放图。
图8为实施例3制备的微球的电镜照片。
图9为实施例3制备的微球的粒径分布图。
图10为实施例3制备的载镇痛药微球体外释放图。
图11为实施例4制备的微球的电镜照片。
图12为实施例4制备的微球的粒径分布图。
图13为实施例4制备的载镇痛药微球体外释放图。
图14为实施例5制备的微球的电镜照片。
图15为实施例5制备的微球的粒径分布图。
图16为实施例5制备的载镇痛药微球体外释放图。
图17为实施例6制备的微球的电镜照片。
图18为实施例6制备的微球的粒径分布图。
图19为实施例6制备的载镇痛药微球体外释放图。
图20为实施例7制备的微球的电镜照片。
图21为实施例7制备的微球的粒径分布图。
图22为实施例8制备的微球的电镜照片。
图23为实施例9制备的微球的电镜照片。
图24为实施例10制备的微球的电镜照片。
图25为实施例11制备的微球的电镜照片。
图26为实施例7制备的微球包埋率测量的液相色谱图。
图27为实施例7制备的载镇痛药微球第7天体外降解图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为30μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将75mg盐酸罗哌卡因和1.5mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将300mg分子量为2万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50，摩尔比)以及50mg大豆卵磷脂溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。将100mg聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在200kPa的操作压力下压过30μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(图2为实施例1制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现光滑圆整的球形，表面略有孔洞。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为15.698μm，粒度分布系数Span值为0.920(图3为实施例1制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为16.95％，包埋率为88.5％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为5.9％，7天之内持续释放累积达到95.3％(图4为实施例1制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例2
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为50μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将50mg盐酸布比卡因和0.05mg酪蛋白溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将800mg分子量为1万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50，摩尔比)以及30mg蔗糖脂肪酸酯溶于10mL乙酸乙酯中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于50mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在80kPa的操作压力下压过50μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入葡糖糖作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(如图5实施例2制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现光滑圆整的球形，表面略有孔洞。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为30.592μm，粒度分布系数Span值为0.816(如图6为实施例2制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为14.69％，包埋率为92.6％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为4.6％，7天之内持续释放累积达到78.9％(图7为实施例2制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例3
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为20μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将30mg盐酸利多卡因和0.3mg甘露糖溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将5000mg分子量为3万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(聚乳酸:聚羟基乙酸＝75:25，摩尔比)以及50mg蛋黄卵磷脂溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于150mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在5℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在50kPa的操作压力下压过20μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，微球在真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(图8为实施例3制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现光滑圆整的球形。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为7.899μm，粒度分布系数Span值为0.859(图9实施例3制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为15.94％，包埋率为88.6％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为2.16％，3天之内持续释放累积达到84.5％(图10为实施例3制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例4
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为20μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将70mg盐酸罗哌卡因和1.4mg球蛋白溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将100mg分子量为1万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸：聚羟基乙酸＝75:25，摩尔比)以及100μL司盘80溶于5mL二氯甲烷与乙酸乙酯的混合油相(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1，体积比)中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)。
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在200kPa的操作压力下压过20μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入聚氧乙烯吡咯烷酮(PVP)作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(如图11为实施例4制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现表面类似于“核桃”的褶皱形貌。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为8.264μm，粒度分布系数Span值为0.756(如图12为实施例4制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为17.69％，包埋率为82.5％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为3.48％，15天之内持续释放累积达到90.5％(图13为实施例4制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例5
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为30μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将60mg盐酸布比卡因和0.6mg卡拉胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将2500mg分子量为5万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝85:15，摩尔比)以及200μL司盘80溶于5mL二氯甲烷与丙酮的混合油相(二氯甲烷:丙酮＝3:1，体积比)中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于50mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在100kPa的操作压力下压过30μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入山梨醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(图14为实施例5制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现光滑圆整的球形。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为14.789μm，粒度分布系数Span值为0.855(图15为实施例5制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为14.88％，包埋率为90.5％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为7.96％，30天之内持续释放累积达到94.8％(图16为实施例5制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例6
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为20μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将50mg盐酸甲哌卡因和0.5mg纤维蛋白溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将1500mg分子量为1万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝75:25，摩尔比)以及100mg蛋黄卵磷脂溶于5mL乙酸乙酯中作为油相(O)。将1500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于50mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在300kPa的操作压力下压过20μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入葡聚糖作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(图17为实施例6制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现“刺突”的形貌。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为7.166μm，粒度分布系数Span值为0.803(图18为实施例6制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为15.83％，包埋率为83.5％。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为4.2％，5天之内持续释放累积达到82.4％(图19为实施例6制备的载镇痛药微球体外释放图)。
实施例7
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为20μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将100mg盐酸苯丙卡因、0.5mg黄芪胶和0.5mg酪蛋白溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将6500mg分子量为1万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝65:35，摩尔比)以及100mg大豆卵磷脂溶于20mL丙酮和二氯甲烷混合溶剂(丙酮:二氯甲烷＝3:7，体积比)中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在50kPa的操作压力下压过20μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌(如图20为实施例7制备的微球的电镜照片)，可以明显看出该微球的表面形貌呈现表面光滑圆整，无孔洞，且微球粒径均一。
经测定激光粒度仪，微球的平均粒径为9.168μm，粒度分布系数Span值为0.792(图21为实施例7制备的微球的粒径分布图)。经液相色谱测定，微球的载药量为15.85％，包埋率为82.5％(图26为实施例7制备的微球包埋率测量的液相色谱图)。根据体外释放的测定，微球在0.5h的突释为6.58％，7天之内持续释放累积达到95.6％。(图27为实施例7制备的载镇痛药微球第7天体外降解图)。
实施例8
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为200μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将10mg盐酸罗哌卡因和0.01mg白蛋白溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将3500mg分子量为3万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝85:15，摩尔比)溶于10mL丙酮和二氯甲烷混合溶剂(丙酮:二氯甲烷＝3：1)中作为油相(O)。将100mg聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)。
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在250kPa的操作压力下压过200μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌，可以明显看出该微球的表面形貌呈现“沟壑”状。(图22为实施例8制备的微球的电镜照片。)
实施例9
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为2.8μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将50mg盐酸苯丙卡因和0.05mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将500mg分子量为1万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝65:35，摩尔比)以及50mg蛋黄卵磷脂溶于20mL丙酮和二氯甲烷混合溶剂(丙酮:二氯甲烷＝3:7，体积比)中作为油相(O)。将500mg聚乙烯醇(PVA)溶解于200mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)。
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3))将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在50kPa的操作压力下压过2.8μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌，可以明显看出该微球的表面形貌呈现孔洞众多。(图23为实施例9制备的微球的电镜照片。)
实施例10
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为100μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将40mg盐酸利多卡因和0.4mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将2000mg分子量为5000的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50，摩尔比)以及100mg蛋黄卵磷脂溶于50mL乙酸乙酯中作为油相(O)。将2.0g聚乙烯醇(PVA)溶解于1000mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在300kPa的操作压力下压过100μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌，可以明显看出该微球的表面形貌呈现褶皱状态。(图24为实施例10制备的微球的电镜照片。)
实施例11
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为1μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将65mg盐酸甲哌卡因和0.6mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将750mg分子量为25000的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(其中，聚乳酸:聚羟基乙酸＝75:25，摩尔比)以及75mg蛋黄卵磷脂溶于5mL二氯甲烷中作为油相(O)。将3.0g聚乙烯醇(PVA)溶解于600mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将内水相(W1)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化3min，得到W1/O型乳液；
(3)将W1/O型乳液加入到外水相(W2)中，磁力搅拌1min得到W1/O/W2型预复乳，在50kPa的操作压力下压过1μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
利用冷场扫描电子显微镜(JEOL SEM Company,Japan)观察微球的表面形貌，可以明显看出该微球的表面形貌呈现皱缩状态。(图25为实施例11制备的微球的电镜照片。)
实施例12
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)的内水相(W1)中不添加阿拉伯胶，其他制备方法同实施例1。
实施例13
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)的内水相(W1)中阿拉伯胶含量为0.15mg，其他制备方法同实施例1。
实施例14
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)的内水相(W1)中阿拉伯胶含量为7.5mg，其他制备方法同实施例1。
实施例15
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，与实施例1的区别仅在于，聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物的分子量为2000，其他制备方法同实施例1。
实施例16
本实施例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，与实施例1的区别仅在于，聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物的分子量为10万，其他制备方法同实施例1。
对比例1
本对比例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为30μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将75mg盐酸罗哌卡因和1.5mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将300mg分子量为2万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50)以及50mg大豆卵磷脂溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。将100mg聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将步骤(1)得到的内水相(W1)、油相(O)和外水相(W2)共同在冰浴中缓慢混合均质乳化5min，在200kPa的操作压力下压过30μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
对比例2
本对比例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为30μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将75mg盐酸罗哌卡因和1.5mg阿拉伯胶溶解于1mL去离子水中作为内水相(W1)，同时将300mg分子量为2万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50)以及50mg大豆卵磷脂溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)。将100mg聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL蒸馏水中溶解后搅拌均匀作为外水相(W2)；
(2)将外水相(W2)加入到油相(O)后，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W2/O型乳液；
(3)将W2/O型乳液加入到内水相(W1)中，磁力搅拌1min得到W2/O/W1型预复乳，在200kPa的操作压力下压过30μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
对比例3
本对比例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将膜孔径为30μm的亲水性多孔膜置于水中浸润，使膜表面充分润湿。将75mg盐酸罗哌卡因、1.5mg阿拉伯胶和100mg聚乙烯醇(PVA)溶解于100mL去离子水中作为水相(W)，同时将300mg分子量为2万的聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)(PLGA中聚乳酸:聚羟基乙酸＝50:50)以及50mg大豆卵磷脂溶于10mL二氯甲烷中作为油相(O)；
(2)将油相(O)加入到水相(W)中，在0℃的冰浴中均质乳化2min，得到W/O型预复乳，在200kPa的操作压力下压过30μm的亲水性多孔膜装置，乳液过膜时间小于10s，将乳液在常温常压下搅拌固化4h，最后经离心洗涤收集制备的载药微球，加入甘露醇作为冻干保护剂真空冷冻干燥72h得到所述载麻醉镇痛药微球。
对比例4
本对比例提供一种载麻醉镇痛药微球的制备方法，所述载麻醉镇痛药微球的制备方法与实施例1的区别仅在于，所述步骤(1)制备的油相(O)中不添加油相乳化剂大豆卵磷脂，其他制备方法同实施例1。
试验例
对上述实施例1-16和对比例1-4制备得到的载麻醉镇痛药微球的微球粒径、粒径分布、包埋率和载药量进行测试，具体的测试方法如下所示：
1、微球平均粒径及其分布：用激光粒度仪(Malvern Company,USA)测定，分布跨度Span定义如下：
其中，DV,90％，DV,50％和DV,10％代表体积分数分别在90％，50％和10％时微球粒径的尺寸。微球的均一性由Span值来表示，Span值越小说明粒径分布越窄、粒径均一性越好。
2、包埋率和载药量：通过高效液相色谱进行检测。具体的测定方法为：准确称量20mg冻干微球，加入10mL乙腈溶液，室温下振荡20min，微球完全溶解后，高效液相色谱法测定。色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取1mol/L磷酸二氢钠溶液1.3mL，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5mL，加水至1000mL，调节pH值至8.0)(50：50)为流动相；检测波长为220nm。柱温37℃；流速1mL/min。
定义载药量以及包埋率的计算公式为：
体外释放：通过高效液相色谱进行检测。具体的测定方法为：准确称量10mg冻干微球，加入1.1mL pH 7.4的PBS缓冲液(8g NaCl,0.2g KCl,0.24g KH2PO4,1.81g Na2HPO4·H2O,0.5g NaN3,0.1g Tween 20和1000mL蒸馏水)。样品管置于37℃水浴恒温振荡器振摇(120rpm)。定期离心分离，取出1.0mL上清液，同时补入1.0mL新鲜PBS缓冲液。上清液中药物含量以高效液相色谱测定。
具体测试结果如表1所示：
表1
由上述测试数据可知，由本发明实施例1-16制备方法制备得到的粒径分布跨度Span值在1.0以内，药物包埋率在80％以上，0.5h内突释小于10％，能持续释放1-30天。说明本发明的制备方法从粒径控制、微球结构与释放行为的规律出发，采用W1/O/W2型预复乳结合快速膜乳化技术制备粒径均一的载药微球，从而实现对于麻醉镇痛药缓释制剂的释放行为批次间重复性高，相对精准的控制，同时在保证高包埋率的前提下，本发明的制备方法得到的微球使释放行为以及突释剂量达到临床的理想预期。
对比例1采用直接将内水相(W1)、油相(O)和外水相(W2)直接共同乳化的方法，导致其载药量和包埋率下降明显，这是由于将内水相(W1)、油相(O)和外水相(W2)共同乳化时，由于外水相体系体积最大，极易与溶解药物的内水相溶液融合成单一水相，此时与体系体积较小的油相乳化时会形成水包油(O/W型)乳液，药物极易损失，导致包埋率明显下降，且由于药物都在水相中，突释明显增加，释放时间明显加快，存在潜在的临床用药风险。
对比例2采用先将外水相(W2)加入到油相(O)后，再将得到的W2/O型乳液加入到内水相(W1)中的方法，同样导致载药量和包埋率明显下降，这是由于将外水相(W2)和油相(O)中都不含药物溶液，得到的也是不包埋药物的W2/O型乳液，此时将得到的W2/O型乳液加入到含有药物溶液的内水相(W1)中，过小的内水相(W1)体系体积无法包裹W2/O型乳液，油水界面极不稳定，包埋效率明显下降，突释明显增加。
对比例3将麻醉药物盐酸罗哌卡因和稳定剂同时溶解在水相中，再与油相混合的方法，虽然比对比例1和2的载药量和包埋率有一定提升，然而由于缺少外水相(W2)，仅将油相(O)加入到水相(W)，且由于水相/油相体积比不适合，其整体效果仍然比实施例1差。对比例4油相(O)中不添加油相乳化剂，由于载体材料由于其固有的疏水性，使得对于亲水性强的药物分子其包埋率较低，制备过程中易造成药物的大量损失，因而其载药量和包埋率同样下降明显。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明所述清洁材料及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
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