一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法 (Synthesis method of 5, 6-dihydroxyindole and derivatives thereof ) 是由 陈瑨 申志浩 刘长春 周洋 田之涯 代本才 于 2021-10-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法,属于有机合成技术领域。该方法以三氟甲基磺酸铜为催化剂,(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物为原料,在无机碱的存在下发生成环反应,接着在氢卤酸水溶液中脱去保护基,反应液后处理之后得到5,6-二羟基吲哚及其衍生物。该方法避免了硝化或高压催化加氢反应过程,减少了副反应,提高了反应的安全性及收率；使用三氟甲基磺酸铜为催化剂,便宜易得,后处理简单,降低了成本,减少了三废排放,易于大规模生产应用。(The invention discloses a method for synthesizing 5, 6-dihydroxyindole and derivatives thereof, belonging to the technical field of organic synthesis. The method takes copper trifluoromethanesulfonate as a catalyst and takes a (4, 5-dimethoxyphenyl) acetamide compound as a raw material, a ring reaction is generated in the presence of inorganic base, then a protecting group is removed in a hydrohalic acid aqueous solution, and the 5, 6-dihydroxyindole and the derivatives thereof are obtained after the post-treatment of a reaction solution. The method avoids the nitration or high-pressure catalytic hydrogenation reaction process, reduces side reactions, and improves the safety and yield of the reaction; the copper trifluoromethanesulfonate is used as a catalyst, is cheap and easy to obtain, has simple post-treatment, reduces the cost, reduces the discharge of three wastes, and is easy for large-scale production and application.)
技术领域
本发明涉及一种5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
5,6-二羟基吲哚是黑素原的重要中间体，最早发现于自然界的一种植物中，对人体无毒副作用。染发剂中常用的有效染黑成分为苯胺类化合物，这类化合物对人体具有致癌、致畸性、过敏等不良影响，对人们的健康危害很大。由于5,6-二羟基吲哚对人体皮肤刺激性小，被用来作为苯胺类化合物的有效替代物。它也是一种很好的抗氧化剂，可以作为合成一些氨基酸、生物碱、色胺的中间体。上世纪90年代初期国外一些大公司开始研制5,6-二羟基吲哚，并申请了一些专利；近几年国内也有一些研究，但是这些方法还只是停留在研究阶段，均为小量生产，并不能运用到大规模的工业生产中。目前该化学品国内的主要供应商是德国巴斯夫公司，价格昂贵，几乎处于垄断状态。
目前有几种合成5,6-二羟基吲哚常见的方法，根据起始原料的不同，可以分为苯甲醛法(US4595765，1986；Synthetic Communications，1985，15(4)：321-329)、苯乙腈法(精细石油化工，2007，(2)：53-55)、苯乙胺法(EP1820491，2007；CN110981782，2020)等几种化学合成方法，一般都是通过羟基保护、硝化、环化、脱保护等几个步骤合成；此外有文献报道电化学法(中国化学会第29届学术年会，2014)也可以合成该物质。
由于5,6-二羟基吲哚现有的工艺均需经过硝化或高压催化加氢反应，工艺难以控制，副反应多，分离纯化过程复杂，最后所得的终产品性质极不稳定，已成为目前5,6-二羟基吲哚合成的一大难点，也成为国内少有生产的原因。因此，研究开发高收率的5,6-二羟基吲哚合成方法，合成出高纯度的产品，是目前亟待解决的难题，才能满足工业化生产需求。
发明内容
针对目前国内已有的生产方法收率不高，合成和分离难度较大，较难得到高纯度产品的不足，本发明目的在于提供一种收率高、反应条件温和、后处理简单，易于大规模生产的5,6-二羟基吲哚及其衍生物的新型合成路线。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
所述合成5,6-二羟基吲哚及其衍生物的方法，以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物I(自制)为原料，采用三氟甲基磺酸铜为催化剂，在无机碱的存在下发生成环反应，接着在氢卤酸水溶液中脱去保护基，得到目标产物III。具体反应路线如下：
R＝H,Me,Et X＝Cl,Br
R1＝H,Me,Et,OCH3
R2＝H,Me,Et,i-Pr,COOH
其中，R为H、甲基、乙基中的一种；R1为H、甲基、乙基、甲氧基中的一种；R2为H、甲基、乙基、异丙基、羧基的一种；X为Cl、Br的一种。
所述5,6-二羟基吲哚及其衍生物的合成方法包括以下步骤：
(1)以(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物I(自制)为原料，加入三氟甲基磺酸铜催化剂、无机碱性化合物，在有机溶剂中发生成环反应；
(2)反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到固体粉末II直接用于反应；
(3)加入氢卤酸水溶液，加热回流反应脱去保护基；
(4)反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的水溶液，得到的固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到产物III。
本发明合成方法中，所述步骤(1)中三氟甲基磺酸铜催化剂与原料化合物I的摩尔比为(0.05～0.5)：1，优选为(0.1～0.3)：1。
进一步，步骤(1)中所述无机碱性化合物为碱金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐中的任意一种，优选为氢氧化钠、氢氧化钾。无机碱性化合物与原料化合物I的摩尔比为(0.05～0.5)：1，优选为(0.1～0.3)：1。
进一步，步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲苯、甲苯等有机溶剂，优选为甲苯、二甲苯等非质子性溶剂。
进一步，步骤(1)中所述反应温度为80-120℃，反应时间为10-18h。优选为100-110℃反应12-14h。反应温度过低或时间过短会造成反应不完全，温度过高或时间过长则会造成副产物增多，收率下降。
本发明合成方法中，所述步骤(3)中氢卤酸为盐酸或氢溴酸，与原料的摩尔比为(1～3):1。所用盐酸水溶液质量浓度为20％以上，优选为市售35-37％质量浓度；氢溴酸水溶液的质量浓度为20％以上，优选为40％-48％质量浓度(氢溴酸的饱和浓度)。
进一步，步骤(3)中反应温度为80-120℃，反应时间为2-5h。优选为回流温度下反应3-4h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)反应条件温和，避免了硝化或高压催化加氢反应过程，减少了副反应，提高了反应的安全性及收率，收率达90％以上；(2)使用三氟甲基磺酸铜为催化剂，用量少，选择性好，后处理简单，降低了成本，减少了三废排放，能够很好地满足工业化生产需求。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细描述。(4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物I的合成根据文献(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，1981(1)：290-294)合成。
实施例1
将N-(2-溴-4,5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺30.1g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜3.6g(0.01mol)，氢氧化钾0.6g(0.01mol)加入100mL甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体N-乙酰基-5,6-二甲氧基吲哚啉粗品20.8g，产率为94.1％。加入质量浓度48％的氢溴酸水溶液40g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物5,6-二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重12.7g，产率为91.4％。分析数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.75(s,1H),8.47(s,1H),7.14-6.96(m,1H),6.81(s,1H),5.67-5.33(m,2H)ppm。
实施例2
化合物N-(1-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙基)乙酰胺31.5g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜5.4g(0.015mol)，氢氧化钠0.6g(0.015mol)加入100mL甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体N-乙酰基-2-甲基-5,6-二甲氧基吲哚啉粗品21.2g，产率为90.2％。加入质量浓度48％氢溴酸水溶液40g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物2-甲基-5,6-二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重13.1g，产率为89.7％。分析数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),6.81-6.67(m,1H),5.67-5.33(m,2H),2.42(s,3H)ppm。
实施例3
化合物N-(2-氯-4,5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺25.7g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜7.2g(0.02mol)，氢氧化钾0.8g(0.015mol)加入100mL二甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体N-乙酰基-5,6-二甲氧基吲哚啉粗品20.4g，产率为92.3％。加入质量浓度37％盐酸水溶液30g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物5,6-二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重12.9g，产率为94.2％。分析数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.21-6.93(m,1H),6.75(s,1H),5.61-5.39(m,2H)ppm。
实施例4
化合物2-乙酰胺基-3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙酸34.5g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜7.2g(0.02mol)，氢氧化钠0.8g(0.02mol)加入100mL二甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体N-乙酰基-2-羧基-5,6-二甲氧基吲哚啉粗品23.9g，产率为90.2％。加入质量浓度37％盐酸水溶液30g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物2-羧基-5,6-二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重15.5g，产率为89.6％。分析数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),11.25(s,1H),8.62(s,1H),8.11(s,1H),6.87-6.64(m,3H)ppm。
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