一类新型四吡咯衍生物及其应用
阅读说明：本技术 一类新型四吡咯衍生物及其应用 (Novel tetrapyrrole derivatives and application thereof ) 是由 陈志龙 李慢一 糜乐 严懿嘉 梁宏玉 韩一平 邱彦 金辉 鲍蕾蕾 陈婷 山妮妮 于 2021-10-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一类性能稳定、亲水性好、不易聚集的新型中介二(二取代)苯基二卤代卟吩衍生物及应用,该化合物具有下述结构(I)和(II)：其中：X为Cl,Br或I；A和Y相同或不同且独立地为CH-(2)或O；R-(1)与R-(2)不同、R-(3)与R-(4)相同或不同且至少有一个含有极性基团,且独立地为烷基、含N或O原子的烷基、含羰基烷基或者含酰胺键的烷基或烷基羧酸、烷基醇、含N或O原子的烷基羧酸、含N或O原子的烷基醇、含羰基烷基羧酸、含羰基烷基醇、含有酰胺键的烷基羧酸、同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸；本发明制备的中介二卤代二苯基卟吩光敏剂具有显著的光动力活性,可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。(The invention relates to a novel intermediate di (disubstituted) phenyl dihalogen porphin derivative with stable performance, good hydrophilicity and difficult aggregation and application thereof, wherein the compound has the following structures (I) and (II): wherein: x is Cl, Br or I; a and Y are the same or different and are independently CH 2 Or O; r 1 And R 2 Different, R 3 And R 4 The same or different and at least one of which contains a polar group and is independently an alkyl group, an alkyl group containing an N or O atom, an alkyl or alkylcarboxylic acid containing a carbonylalkyl group or an amide bond, an alkyl alcohol, an alkylcarboxylic acid containing an N or O atom, an alkyl alcohol containing an N or O atom, an alkylcarboxylic acid containing a carbonylalkyl alcohol, an alkylcarboxylic acid containing an amide bond, an alkylcarboxylic acid containing both a carbonyl group and an amide bond; the intermediate dihalogeno-diphenporphin photosensitizer prepared by the invention has obvious photodynamic activity, and can be used as a medicament for photodynamic diagnosis and treatment of diseases such as tumor, macular degeneration of retina, actinic keratosis, nevus flammeus, condyloma acuminatum and the like.)
技术领域
本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体涉及一类稳定性好、制备工艺简便、亲水性好、不易聚集、光动力效果好、皮肤光毒副作用小的新型中介二(二取代)苯基二卤代卟吩类四吡咯衍生物及其应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)是继传统的外科手术疗法、化学疗法、放射疗法后，一个正在蓬勃兴起、对肿瘤的诊断和治疗极具前景的新手段。其原理是光敏剂静脉注入人体后，可在病灶(如恶性肿瘤)内选择性地聚集或潴留，待光敏剂浓度达到一定程度后，采用特定波长的光进行定向照射，光敏剂受激发可产生光化学反应，最终产生活性氧(如单线态氧)杀伤肿瘤或其他病理性增生组织。
光敏剂、特定波长的光和氧分子是光动力治疗不可或缺的三个要素，其中，光敏剂作为光动力治疗三个主要成分的核心，在整个PDT中起着主导作用。目前市场上使用的大部分都是卟吩类四吡咯光敏剂。卟吩类光敏剂主要包括血红素衍生物(也称血卟啉衍生物)和四苯基卟吩衍生物。卟吩姆钠(光敏素II)作为血红素衍生物，是最早应用于临床的光敏药物，取得了显著的治疗效果，但该药物是由多个化合物组成的混合物，制备过程中各成分的含量较难控制，有些成分在皮肤中滞留时间长，需避光4周以上，病人难以耐受(国外医药-合成药、生化药、制剂分册,1998,19,32-34；世界临床药物,2018,39,285-288)，限制了其在医学上的应用；2000年被美国FDA批准用于临床治疗肿瘤和视网膜黄斑变性等疾病的光敏药物维替泊芬(Verteporfin)也属于血红素衍生物，其最大吸收波长能达到689nm，穿透组织厚度是卟吩姆钠的两倍，能迅速的从细胞中清除，但其合成原料来自天然产物原卟啉，属于半合成的产物，合成过程复杂，有多个异构体，分离纯化困难，总收率低(中国新药杂志,2005,14,785-788；Aust.J.Chem.,2008,61,741-754)，极大的限制其临床应用。此外，已上市的光敏剂替莫泊芬(Temoporfin)属于四苯基卟吩衍生物，它存在易被氧化、稳定性差、在水中溶解度较弱、价格昂贵等缺点(Chem.Soc.Rev.,1995,24，19-33)，临床应用也受到限制。发现高效新型光敏剂是国内外科学工作者面临的巨大挑战，具有重要的科学意义与应用价值。
中介二苯基卟吩是一类结构新颖的四吡咯化合物，只有少量学者对其开展了初步研究。Arno Wiehe等合成的5,15-二(3-羟基苯基)卟吩(化合物1)具有较好的光动力作用，但由于周边苯环结构上有两个酚羟基，结构不稳定，易被氧化(J.Porphyr.Phthalocya.,2001,5,758-761)。马金石等以5,15-二(4-羧基苯基)卟吩(化合物2)作为中间体合成二芳基二氢卟吩衍生物，但并未对化合物2开展光动力治疗作用研究(CN 1382493A)。英国Destiny Pharma制药公司研发了光敏剂XF-73(Exeporfinium Chloride，化合物3)，具有抗金黄色葡萄球菌感染作用，可作为光活化抗菌消毒剂，但不适用于肿瘤、视网膜黄斑变性等疾病的治疗(Antimicrob.Agents Chemother.,2005,49,1542-1552；CN 101389631A)。Yamada等制备了5,15-二(4-叔丁基苯基)-10,20-二溴卟吩(化合物4)，将其作为中间体用于制备双肽链相连的多卟吩化合物，未对其行光动力活性评价(J.Am.Chem.Soc.,2014,136,6505-6509)。Kazuya等制备了5,15-二(4-甲酰乙酯苯基)-10,20-二溴卟吩(化合物5)，将其作为中间体用于制备多卟吩共轭超分子化合物，未对其进行光动力活性评价(J.Porphyr.Phthalocya.,2007,11,359-367)。Christina等制备了5,15-二(4-羧基苯基)-10,20-二溴卟吩锌(化合物6)，该化合物在电池中具有一定的光电转化效率，具有成为太阳能电池的光电材料的潜力(Eur.J.Inorg.Chem.,2013,1275-1286)，但未开展光动力治疗作用研究。Wu等制备了5,15-二[(4-乙酰乙酯甲氧基)苯基]-10,20-二溴卟吩(化合物7)和5,15-二(4-乙羧基苯基)-10,20-二溴卟吩(化合物8)，将其作为中间体用于制备乙炔桥接的三联卟吩化合物(Bioconjug.Chem.,2005,16,542-550)，也未对其进行光动力活性研究。Julia等人制备了5,15-二(3,5-二叔丁基苯基)-10,20-二溴卟吩(化合物9)，将其作为中间体用于制备双卟吩化合物，并未对进行光动力活性评价(Chem.Commun.,2020,56,14179)。Takuji等制备了5,15-二(3,5-二羟基苯基)-10,20-二溴卟吩锌(化合物10)，将其作为中间体用于制备卟吩超分子化合物(JP2004063421)，也未对其进行光动力活性研究。
四吡咯大环化合物易出现自聚集或自组装现象，从而造成化合物溶解度大幅下降，难溶于各种溶剂，难以配成制剂使用，此外还可影响光动力活性，从而严重影响其成药性及在光动力治疗中的应用(Acta.Pharm.Sin.B.,2018,8,137-146)。
为发现结构新颖、光学性能好、成药性好的光敏新药，我们设计并制备了新型中介二苯基二卤代卟吩类四吡咯化合物。活性评价研究表明，与对照化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9和化合物10相比，本团队设计合成的光敏剂光动力药理活性更高、皮肤光毒副作用更小，且具有结构稳定、制备工艺简单易行、亲水性好、可防止聚集等优点，可发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗药物。
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