一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法
阅读说明：本技术 一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法 (Method for synthesizing chiral alpha-unnatural amino acid derivative under drive of visible light ) 是由 许兆青 王锐 王超 齐如鹏 于 2021-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α-非天然氨基酸衍生物的合成方法,以甘氨酸衍生物为原料,与金属铜盐和手性膦配体共同反应形成铜复合物,再与脂肪酸NHPI酯、碱和溶剂在可见光照射下反应,得到手性α-非天然氨基酸衍生物。本发明采用可见光驱动的合成策略,条件温和且绿色,转化过程中官能团耐受性优异；原料廉价易得,产物结构丰富；产率高,立体选择性优秀,并可以通过不同构型手性膦配体的使用,选择性地合成D型或L型氨基酸,并高效实现多肽分子的立体选择性修饰；建立了全新催化方式；避免了消旋α-非天然氨基酸在使用前的手性拆分步骤,在化学合成领域具备更加显著的应用价值。(The invention discloses a method for synthesizing a chiral alpha-unnatural amino acid derivative catalyzed by a copper compound under the drive of visible light, which comprises the steps of taking a glycine derivative as a raw material, reacting the glycine derivative with a metal copper salt and a chiral phosphine ligand to form a copper compound, and reacting the copper compound with fatty acid NHPI ester, alkali and a solvent under the irradiation of visible light to obtain the chiral alpha-unnatural amino acid derivative. The invention adopts a synthesis strategy driven by visible light, the conditions are mild and green, and the tolerance of functional groups in the conversion process is excellent; the raw materials are cheap and easy to obtain, and the product structure is rich; the yield is high, the stereoselectivity is excellent, D-type or L-type amino acid can be selectively synthesized by using chiral phosphine ligands with different configurations, and the stereoselective modification of polypeptide molecules is efficiently realized; a brand new catalysis mode is established; avoids the chiral resolution step of the racemic alpha-unnatural amino acid before use, and has more obvious application value in the field of chemical synthesis.)
技术领域
本发明属于化学合成
技术领域
，具体涉及一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α-非天然氨基酸衍生物的合成方法。背景技术
非天然氨基酸是一类非常重要的化合物，在生物学、生物化学、药物科学以及材料科学等领域具有重要的应用价值。在已报道的非天然氨基酸合成策略中，化学合成手段是制备非天然氨基酸非常重要的途径。例如，通过对20种天然氨基酸的化学修饰能够得到多种包含天然氨基酸主体结构的非天然氨基酸，包括苯丙氨酸衍生物、酪氨酸衍生物、谷氨酰胺衍生物、丙氨酸衍生物、丝氨酸衍生物、赖氨酸衍生物以及半胱氨酸衍生物等。然而，针对于手性α-非天然氨基酸的通用合成策略尚未被开发。
在20种天然氨基酸中，甘氨酸是非常特殊的存在，可以被认为是大多数α-非天然氨基酸的基本结构单元。因此，基于甘氨酸主体结构C（sp3）-H键的不对称烷基化是合成α-非天然氨基酸非常直接且简便的策略。值得注意的是，基于多肽分子甘氨酸片段的烷基化，也是实现多肽甘氨酸片段选择性修饰的重要策略。2003年，Ooi撰写的综述中详细地介绍了多种相转移催化剂作用下甘氨酸衍生物的亲电烷基化策略应用于手性α-非天然氨基酸的合成（Ooi, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2003, 103, 3013）。然而，这些策略都存在着烷基化试剂范围狭窄（例如烯丙基和苄基）、产物ee值差等缺点，并且策略无法在多肽修饰领域开展应用。此外，在前期的研究中，我们使用甘氨酸衍生物作为原料，采用脂肪酸衍生的NHPI酯和脂肪伯胺衍生的Katritzky盐作为烷基化试剂，开发了两种可见光驱动下的α-非天然氨基酸合成方法，并成功的实现了多肽分子甘氨酸片段的烷基化修饰(Wang, C.;Guo, M.; Qi, R.; Shang, Q.; Liu, Q.; Wang, S.; Zhao, L.; Wang, R.; Xu, Z.Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 15841和Wang, C.; Qi, R.; Xue, H.; Shen, Y.;Chang, M.; Chen, Y.; Wang, R.; Xu, Z. Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 7461)。这两种方法能够合成多种结构特异性的α-非天然氨基酸和多肽分子，然而得到的非立体选择性产物极大程度上限值了这两种策略的应用前景，即若想得到手性氨基酸或多肽分子，必须进行手性拆分的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种可见光驱动下铜复合物催化的手性α-非天然氨基酸衍生物的合成方法，以解决上述问题。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法，以甘氨酸衍生物为原料，与金属铜盐和手性膦配体共同反应形成铜复合物，再与脂肪酸NHPI酯、碱和溶剂在可见光照射下反应，得到手性α-非天然氨基酸衍生物。
为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物的结构式为：，式中R1为AQ或MQ，结构式如下：，R2选自烷氧基、烷氨基、氨基酸氨基或多肽氨基。
为了进一步实现本发明，该合成方法包括如下步骤：
（1）将甘氨酸衍生物添加到具有搅拌子的干燥反应容器中，添加金属铜盐和手性膦配体，在氩气氛围中加入溶剂，搅拌后得到含有铜复合物的溶液；
（2）在氩气氛围中，向步骤（1）得到的含有铜复合物的溶液中加入溶剂、脂肪酸NHPI酯和碱的混合液；
（3）将反应容器转移到可见光反应器中，在-10-10℃下可见光照射36-60h；
（4）待反应结束后，经淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化和洗脱，得到手性α-非天然氨基酸衍生物。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述甘氨酸衍生物的浓度为0.033-0.067mmol/L。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述金属铜盐为六氟磷酸四乙腈铜、四氟硼酸四乙腈铜或者三氟甲烷磺酸铜，金属铜盐与甘氨酸衍生物的物质的量之比为0.05:1-0.2:1；所述手性膦配体为（S）-联萘（3,5-二甲苯基）膦或（R）-联萘（3,5-二甲苯基）膦，金属铜盐与手性膦配体的物质的量之比为1:1.1-1:2。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述铜复合物为铜复合物Ⅰ或铜复合物Ⅱ，铜复合物Ⅰ的结构式为：，铜复合物Ⅱ的结构式为：，式中X选自氢或者甲氧基；Ar为3,5-二甲苯基。
为了进一步实现本发明，步骤（2）中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
为了进一步实现本发明，步骤（2）中所述甘氨酸衍生物与脂肪酸NHPI酯的物质的量之比为1:1.5-1:3。
为了进一步实现本发明，步骤（3）中所述可见光为紫光、蓝光或白光。
为了进一步实现本发明，步骤（4）中所述手性α-非天然氨基酸衍生物的结构式为，式中R1为AQ或MQ，R2选自烷氧基、烷氨基、氨基酸氨基或多肽氨基，R选自一级、二级或三级烷基，R1的结构式为：或。
为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物与碱的物质的量之比为1:1-1:2。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述金属铜盐优选三氟甲烷磺酸铜。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述手性膦配体优选(S)-联萘（3,5-二甲苯基）膦。
为了进一步实现本发明，步骤（1）中所述溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
为了进一步实现本发明，步骤（2）中所述碱优选三乙烯二胺。
为了进一步实现本发明，步骤（3）中所述可见光优选蓝光。
为了进一步实现本发明，步骤（3）中所述温度优选-10℃。
为了进一步实现本发明，步骤（3）所述照射时间优选60h。
为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物与脂肪酸NHPI酯的物质的量之比优选1:2。
为了进一步实现本发明，所述金属铜盐与甘氨酸衍生物的物质的量之比优选0.1:1。
为了进一步实现本发明，所述金属铜盐与手性膦配体的物质的量之比优选1:1.1。
为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物与碱物质的量之比优选1:1。
为了进一步实现本发明，所述甘氨酸衍生物优选0.033mmol/L。
为了进一步实现本发明，所述R2优选叔丁氧基、叔丁氨基、氨基酸氨基。
本发明相较于现有技术的有益效果为：
1、本发明采用可见光驱动的合成策略，条件温和且绿色，转化过程中官能团耐受性优异；
2、本发明采用自然界普遍存在的脂肪酸作为烷基化试剂，原料廉价易得，所得产物手性α-非天然氨基酸或多肽修饰分子结构丰富；
3、本发明产率高，立体选择性优秀，并可以通过不同构型手性膦配体的使用，选择性地合成D型或L型氨基酸，并高效实现多肽分子的立体选择性修饰；
4、本发明建立了全新催化方式，即通过金属铜盐、手性膦配体和原料甘氨酸衍生物形成铜复合物；
5、通过本方法得到的产物是与前述方法完全不同的手性α-非天然氨基酸衍生物，避免了消旋α-非天然氨基酸在使用前的手性拆分步骤，在化学合成领域具备更加显著的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
下述实施例中使用的甘氨酸衍生物的结构式如下：
下述实施例中使用的脂肪酸NHPI酯的结构式如下：
实施例1：2a的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.005mmol,1.8mg）和手性膦配体L1（0.006mmol,4.4mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的正戊酸NHPI酯（0.2mmol,49.4mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2a。2a的结构及表征数据如下：
黄色液体，产率83%（26.0mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=50/1）。
HRMS (ESI): C19H27N2O2 [M+H]+ 理论值：315.2067, 测定值：315.2076。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.64(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 1H), 2.07 –1.83 (m, 2H), 1.58 – 1.34 (m, 13H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 173.13, 147.07, 143.88, 138.36, 135.84, 128.63, 127.45, 121.37,114.61, 105.27, 81.24, 56.92, 32.51, 28.00, 27.85, 22.52, 13.93。
实施例2：2b的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的3,3-二甲基丁酸NHPI酯（0.2mmol,52.2mg）和三乙烯二胺（0.2mmol,22.4mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2b。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率84%（27.6mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=50/1）。
HRMS (ESI): C20H29N2O2 [M+H]+ 理论值：329.2224, 测定值：329.2227。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 1H), 1.93 (dd, J =14.2, 4.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.04 (s,9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.89, 147.03, 143.72, 138.38, 135.81, 128.61,127.47, 121.34, 114.61, 105.40, 81.03, 54.90, 46.85, 30.72, 29.85, 27.90。
实施例3：2c的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（1mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的5-氧代-5-苯基戊酸NHPI酯（0.2mmol,67.4mg）和三乙烯二胺（0.12mmol,13.4mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射48h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2c。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率84%（34.0mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=3/2）。
HRMS (ESI): C25H29N2O3 [M+H]+ 理论值：405.2173, 测定值：405.2185。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.47– 7.30 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 2H),4.24 – 4.14 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 – 1.92 (m, 4H), 1.42 (s,9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 199.60, 172.74, 147.11, 143.65, 138.35, 136.82,135.83, 132.94, 128.61, 128.53, 127.99, 127.42, 121.40, 114.77, 105.30,81.56, 56.75, 38.07, 32.11, 27.98, 20.50。
实施例4：2d的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.02mmol,7.2mg）和手性膦配体L1（0.022mmol,16.2mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的乙酰丙酸NHPI酯（0.3mmol,78.3mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到白光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2d。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率88%（29.0mg），ee值96%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/乙醇=100/1）。
HRMS (ESI): C19H24N2O3Na [M+Na]+ 理论值：351.1679, 测定值：351.1681。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 –6.59 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38– 2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 207.81,172.41, 147.22, 143.59, 138.37, 135.90, 128.62, 127.44, 121.46, 115.00,105.45, 81.77, 55.88, 39.39, 30.11, 29.69, 27.98, 26.31。
实施例5：2e的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的N-Boc-γ-氨基丁酸NHPI酯（0.2mmol,69.6mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到紫光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2e。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率85%（35.3mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C23H34N3O4 [M+H]+ 理论值：416.2544, 测定值：416.2554。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 13.7, 8.1 Hz, 2H), 4.58 (br, 1H), 4.16 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 3.19(dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 2.11 – 1.85 (m, 2H), 1.78 – 1.61 (m, 2H), 1.43(d, J = 3.6 Hz, 18H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.68, 155.90, 147.14,143.61, 138.33, 135.86, 128.60, 127.41, 121.42, 114.86, 105.35, 81.59, 79.11,56.51, 40.20, 29.91, 28.36, 27.97, 26.32。
实施例6：2f的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环丁基甲酸NHPI酯（0.2mmol,49.0mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2f。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率80%（25.0mg），ee值96%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C19H25N2O2 [M+H]+ 理论值：313.1911, 测定值：313.1914。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.1 Hz,1H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 15.4,7.0 Hz, 1H), 2.89 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 2.25 – 1.78 (m, 6H), 1.40 (s, 9H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.21, 147.09, 144.29, 138.38, 135.84, 128.62, 127.43,121.37, 114.69, 105.39, 81.24, 61.42, 38.42, 28.05, 25.63, 25.11, 18.19。
实施例7：2g的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环戊基甲酸NHPI酯（0.2mmol,51.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2g。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率87%（28.4mg），ee值99%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C20H27N2O2 [M+H]+ 理论值：327.2067, 测定值327.2078。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53– 2.36 (m, 1H), 2.02 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.76 (m, 1H), 1.76 – 1.63 (m,4H), 1.62 – 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.02,147.06, 144.27, 138.37, 135.83, 128.63, 127.45, 121.35, 114.60, 105.44,81.14, 61.39, 43.13, 29.57, 29.24, 28.01, 25.40, 25.16。
实施例8：2h的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的2-茚羧酸NHPI酯（0.2mmol,61.4mg）和四甲基乙二胺（0.1mmol,11.6mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2h。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率77%（28.9mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C24H27N2O2 [M+H]+ 理论值：375.2067, 测定值：375.2064。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.25 – 7.11 (m, 4H), 7.09 (dd, J =8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H),3.28 – 3.03 (m, 5H), 1.38 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.36, 147.17,143.93, 142.43, 142.33, 138.38, 135.87, 128.62, 127.41, 126.38, 124.53,124.46, 121.43, 114.90, 105.51, 81.59, 60.64, 42.58, 36.13, 35.72, 27.95。
实施例9：2i的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环己基甲酸NHPI酯（0.2mmol,54.6mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2i。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率88%（30.0mg），ee值94%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI) C21H29N2O2 [M+H]+ 理论值：341.2224, 测定值：341.2226。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.69– 6.62 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H),1.83 – 1.76 (m, 3H), 1.67 (br, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 – 1.16 (m, 5H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 172.46, 147.04, 144.28, 138.41, 135.82, 128.63, 127.44,121.34, 114.40, 105.22, 81.26, 62.25, 41.16, 29.69, 29.38, 28.06, 26.24,26.17, 26.14。
实施例10：2j的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的1-苄氧羰基-4-哌啶甲酸NHPI酯（0.2mmol,81.6mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到白光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2j。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率90%（42.7mg），ee值93%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=3/2）。
HRMS (ESI): C28H34N3O4 [M+H]+ 理论值：476.2544, 测定值：476.2547。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.27 (m, 7H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 –6.62 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.27 (br, 2H), 4.00 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H),2.82 (br, 2H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J =13.0 Hz, 1H), 1.53 – 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ171.78, 155.15, 147.20, 143.86, 138.37, 136.78, 135.88, 128.62, 128.44,127.92, 127.82, 127.33, 121.46, 114.94, 105.37, 81.86, 67.01, 61.40, 44.02,43.87, 39.53, 28.03。
实施例11：2k的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯（0.15mmol,41.3mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在零度条件下照射36h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2k。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率91%（31.5mg），ee值94%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=4/1）。
HRMS (ESI): C20H27N2O3 [M+H]+ 理论值：343.2016, 测定值：343.2019。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 – 3.94 (m, 3H), 3.50 – 3.36 (m, 2H), 2.27 – 2.11(m, 1H), 1.88 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H), 1.75 – 1.57 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.82, 147.12, 143.88, 138.35, 135.84, 128.59,127.34, 121.41, 114.82, 105.34, 81.70, 67.87, 67.65, 61.71, 38.50, 29.53,29.45, 28.02。
实施例12：2l的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（1mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）中的4,4-二氟环己甲酸NHPI酯（0.2mmol,61.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2l。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率88%（33.2mg），ee值94%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C21H27F2N2O2 [M+H]+ 理论值：377.2035, 测定值：377.2039。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.23 – 1.61 (m, 9H), 1.42 (s,9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.82, 147.24, 143.77, 138.39, 135.92, 128.65,127.36, 121.50, 114.97, 105.38, 81.94, 60.94, 39.14, 33.27, 33.06, 32.96,28.04, 25.71, 25.58, 25.48, 25.35. 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -91.95 (d, J =235.6 Hz), -102.28 (d, J = 235.5 Hz)。
实施例13：2m的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加六氟磷酸四乙腈铜（0.01mmol,3.7mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的1-金刚烷甲酸NHPI酯（0.2mmol,65.0mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2m。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率74%（29.2mg），ee值81%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C25H33N2O2 [M+H]+ 理论值：393.2537, 测定值：393.2547。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 – 7.28 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 6.84(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H),2.05 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 18.0 Hz,9H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.54, 147.08, 144.72, 138.60,135.78, 128.63, 127.44, 121.33, 114.27, 105.29, 81.21, 66.70, 39.25, 36.94,36.57, 28.48, 28.15。
实施例14：2n的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的双环[2.2.2]辛烷-1,4-环己二羧酸单甲酯NHPI酯（0.3mmol,107.1mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2n。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率81%（34.4mg），ee值84%（高效液相色谱，CHIRALCEL OD‐H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C25H33N2O4 [M+H]+ 理论值：425.2435, 测定值：425.2454。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.65 (s,3H), 1.91 – 1.75 (m, 9H), 1.76 – 1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 178.19, 171.54, 171.16, 147.16, 144.30, 138.52, 135.84, 128.60,127.36, 121.40, 114.69, 105.37, 81.47, 64.32, 60.39, 58.45, 53.41, 51.69,38.64, 35.04, 28.15, 28.08, 27.41, 21.04, 18.42, 14.17。
实施例15：2o的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的2,2-二甲基丁酸NHPI酯（0.2mmol,52.2mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2o。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率81%（26.7mg），ee值97%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=50/1）。
HRMS (ESI): C20H29N2O2 [M+H]+ 理论值：329.2224, f测定值：329.2224。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.55(dd, J = 15.9, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.94 (t,J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.20, 147.09, 144.53, 138.58,135.76, 128.62, 127.45, 121.34, 114.41 105.23, 81.13, 63.94, 37.14, 32.44,28.04, 23.78, 23.45, 8.30。
实施例16：2p的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基乙酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基乙酰胺（1mL）中的4-氯苯氧异丁酸NHPI酯（0.2mmol,71.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2p。其结构及表征数据如下：
无色液体，产率84%（36.0mg），ee值86%（高效液相色谱，CHIRALCEL OD-H柱分离，正己烷/异丙醇=9/1）。
HRMS (ESI): C24H28ClN2O3 [M+H]+ 理论值：427.1783, 测定值：427.1796。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 7.26 – 7.14 (m, 3H), 7.13 – 7.06 (m,1H), 7.05 – 6.96 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H),1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.71,153.07, 147.30, 143.95, 138.58, 135.76, 129.11, 129.00, 128.60, 127.34,125.66, 121.45, 115.04, 105.52, 81.81, 81.72, 64.96, 27.98, 24.44, 24.41。
实施例17：2q的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加四氟硼酸四乙腈铜（0.01mmol,3.1mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的吉非罗齐NHPI酯（0.2mmol,79.0mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2q。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率75%（34.8mg），ee值94%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=95/5）。
HRMS (ESI): C29H39N2O3 [M+H]+ 理论值：463.2955, 测定值：463.2966。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 17.0, 7.6 Hz, 2H),6.59 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (s,3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 – 1.63 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz,6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.00, 156.97, 147.11, 144.44, 138.60, 136.40,135.76, 130.21, 128.62, 127.43, 123.56, 121.36, 120.56, 114.56, 111.92,105.29, 81.29, 68.27, 64.23, 36.92, 36.35, 31.58, 28.05, 24.37, 24.14, 23.93,22.65, 21.37, 15.75, 14.12。
实施例18：2r的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.02mmol,14.7mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的奥沙普秦NHPI酯（0.2mmol,87.6mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2r。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率85%（43.0mg），ee值90%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=4/1）。
HRMS (ESI): C32H32N3O3 [M+H]+ 理论值：506.2438, 测定值：506.2453。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.41– 7.30 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H),2.67 – 2.41 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.20, 162.47,147.16, 145.25, 143.54, 138.38, 135.81, 135.08 132.52, 128.98, 128.57,128.51, 128.32, 127.97, 127.89, 127.38, 126.40, 121.42, 114.96, 105.40,81.92, 56.24, 29.78, 28.19, 28.01, 24.76。
实施例19：2s的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的青蒿琥酯NHPI酯（0.2mmol,105.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2s。其结构及表征数据如下：
棕绿色固体，熔点60–61oC，产率80%（47.8mg），>20:1d.r.（1H NMR）。
HRMS (ESI): C33H45N2O8 [M+H]+ 理论值：597.3170, 固定值：597.3185。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 4.22 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.71 – 2.26 (m, 6H), 2.08 – 1.97 (m,1H), 1.94 – 1.68 (m, 7H), 1.43 (s, 11H), 0.99 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 6H),0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.20, 171.77, 147.15,143.51, 138.37, 135.82, 128.58, 127.46, 121.39, 114.99, 108.06, 105.54,104.42, 96.88, 96.07, 95.68, 91.95, 91.44, 82.40, 81.85, 80.08, 55.99, 51.50,45.92, 45.56, 45.17, 41.24, 40.94, 37.22, 36.16, 35.28, 34.64, 34.50, 34.18,34.03, 33.94, 31.68, 30.61, 27.98, 27.57, 25.92. 25.02, 24.53, 24.36, 22.72,21.98, 21.94, 20.19, 18.77, 14.92, 12.05。
实施例20：2t的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ（0.1mmol,25.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的去氢胆酸NHPI酯（0.2mmol,109.4mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2t。其结构及表征数据如下：
黄色固体，熔点104–105oC，产率85%（52.3mg），15.7:1d.r.（1H NMR）。
HRMS (ESI): C38H51N2O5 [M+H]+ 理论值：615.3792, 测定值：615.3795。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 – 8.71 (m, 1H), 8.07 – 8.00 (m, 1H),7.34 (dt, J = 14.4, 5.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 3H), 2.39 – 1.75(m, 17H), 1.74 – 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.25 – 1.15 (m,2H), 1.03 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211.89,209.00, 208.67, 172.90, 146.97, 143.66, 138.21, 135.68, 128.47, 127.32,121.28, 114.48, 105.13, 81.19, 57.01, 56.71, 51.59 48.80, 46.64, 45.47,45.34, 44.81, 42.63, 38.48, 36.34, 35.81, 35.67, 35.06, 31.01, 29.50, 27.91,27.53, 24.98, 21.70, 18.83, 11.66。
实施例21：2u的合成
将甘氨酸衍生物1-MQ（0.1mmol,28.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L2（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的异丁酸NHPI酯（0.2mmol,46.6mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2u。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率88%（29.2mg），ee值90%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=2/1）。
HRMS (ESI) C19H27N2O3 [M+H]+ 理论值：331.2016, 测定值：331.2030。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H),6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 4H), 2.35– 2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz,3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.86, 147.76, 145.92, 139.06, 138.52, 130.61,121.14, 120.57, 105.29, 104.99, 81.00, 63.50, 55.88, 31.46, 28.03, 19.32,19.07。
实施例22：2v的合成
将甘氨酸衍生物1-MQ（0.1mmol,28.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L2（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环丁基甲酸NHPI酯（0.2mmol,49.0mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2v。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率84%（28.6mg），ee值90%（高效液相色谱，Chiralpak IA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=2/1）。
HRMS (ESI) C20H27N2O3 [M+H]+ 理论值：343.2016, 测定值：343.2031。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H),6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s,3H), 2.84 (dt, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 2.26 – 1.83 (m, 6H), 1.37 (s, 9H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.65, 147.76, 146.08, 138.99, 138.49, 130.65, 121.14,120.56, 105.27, 105.09, 80.98, 62.25, 55.87, 38.44, 28.04, 25.83, 25.11,18.22。
实施例23：2w的合成
将甘氨酸衍生物1-MQ（0.1mmol,28.8mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的四氢吡喃-4-甲酸NHPI酯（0.2mmol,55.0mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2w。其结构及表征数据如下：
黄色固体，熔点77–78oC，产率85%（31.5mg），ee值85%（高效液相色谱，ChiralpakIA‐H柱分离，正己烷/异丙醇=2/1）。
HRMS (ESI) C21H29N2O4 [M+H]+ 理论值：373.2125, 测定值：373.2125。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H),6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.92 (s,4H), 3.51 – 3.37 (m, 2H), 2.16 (td, J = 15.7, 9.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.71 – 1.60 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.33,147.83, 146.19, 138.12, 130.72, 121.17, 120.65, 105.24, 105.15, 81.45, 67.97,67.73, 62.62, 55.87, 38.54, 29.78, 29.58, 28.04。
实施例24：2x的合成
将甘氨酸衍生物1-N-AQ（0.1mmol,25.7mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环戊基甲酸NHPI酯（0.2mmol,51.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2x。其结构及表征数据如下：
白色固体，熔点126–127oC，产率82%（26.8mg），ee值94%（高效液相色谱，CHIRALCELOD‐H柱分离，正己烷/异丙醇=6/1）。
HRMS (ESI) C20H28N3O [M+H]+ 理论值：326.2227, 测定值：326.2243。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz,1H), 2.52 (dt, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 1.99 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.69 (m,3H), 1.69 – 1.46 (m, 4H), 1.29 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.53,147.38, 144.08, 138.31, 136.16, 128.38, 127.65, 121.55, 115.92, 107.12,64.39, 50.62, 43.21, 29.28, 28.89, 28.57, 25.43, 25.32。
实施例25：2y的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ-Leu（0.1mmol,32.9mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环戊基甲酸NHPI酯（0.2mmol,51.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2y。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率84%（33.3mg），9:1d.r.（1H NMR）。
HRMS (ESI) C23H32N3O3 [M+H]+ 理论值：398.2438, 测定值：398.2456。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 0.09H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz,0.89H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 0.09H), 6.59 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H), 4.70 –4.58 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 0.25H), 3.70 (s,2.74H), 2.57 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H),1.90 – 1.54 (m, 8H), 1.42 – 1.24 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.67 (d,J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.25, 173.17, 147.43, 143.69,138.22, 136.10, 128.38, 127.38, 121.60, 116.03, 106.87, 63.29, 52.14, 50.09,45.54, 43.03, 40.87, 29.27, 28.87, 25.87, 25.38, 24.50, 22.71, 21.46, 21.25。
实施例26：2z的合成
将甘氨酸衍生物1-AQ-Phe（0.1mmol,36.3mg）添加到具有搅拌子的10mL干燥反应瓶中，并添加三氟甲烷磺酸铜（0.01mmol,3.6mg）和手性膦配体L1（0.011mmol,8.1mg）。在氩气氛围中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），室温搅拌40min，然后用注射器向上述混合液中加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1mL）中的环戊基甲酸NHPI酯（0.2mmol,51.8mg）和三乙烯二胺（0.1mmol,11.2mg）。将混合液转移到蓝光光反应器中，在-10℃条件下照射60h。反应结束后，经水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥以及减压浓缩后，通过硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为正己烷/乙酸乙酯，得到目标产物2z。其结构及表征数据如下：
黄色液体，产率80%（34.6mg），>20:1d.r.（1H NMR）。
HRMS (ESI) C26H30N3O3 [M+H]+ 理论值：432.2282, 测定值：432.2291。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H),6.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H),4.95 (dt, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H),2.94 (qd, J = 13.8, 5.9 Hz, 2H), 2.59 – 2.44 (m, 1H), 1.98 – 1.43 (m, 8H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.00, 171.66, 147.25, 143.41, 138.09, 135.98, 135.19,128.83, 128.38, 128.11, 127.62, 126.70, 121.57, 115.72, 106.39, 62.86, 52.14,52.03, 42.87, 37.77, 29.21, 28.91, 25.32。
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