利用连续流微通道反应器氧化合成(±)-萘普生的方法
阅读说明：本技术 利用连续流微通道反应器氧化合成(±)-萘普生的方法 (Method for synthesizing (+/-) -naproxen by oxidation through continuous flow microchannel reactor ) 是由 陈恬 陈冲 车大庆 王后勇 杜小华 王乃星 鞠馥璟 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利用连续流微通道反应器氧化合成萘普生的方法,属于医药中间体技术领域。将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与溶剂形成的均相溶液再与氧化剂分别经计量泵打入微通道反应器中,在微通道中混合接触进行氧化反应,得到(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸,即为萘普生。本发明所述方法解决了现有反应时间长,反应条件要求高,工艺安全系数低,成本高等问题,并具有操作简单、工艺安全性高、反应时间短、转化率和选择性好、产物纯度高、可连续化生产、可快速工业化放大等优点,反应结束后物料可以直接进入后处理操作,后处理简单,产物收率达到95％以上,纯度99％以上。(The invention discloses a method for synthesizing naproxen by oxidizing a continuous flow microchannel reactor, belonging to the technical field of medical intermediates. And pumping homogeneous solution formed by 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionaldehyde and a solvent and an oxidant into a microchannel reactor through a metering pump respectively, and carrying out mixed contact in a microchannel for oxidation reaction to obtain (+/-) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, namely naproxen. The method solves the problems of long reaction time, high requirement on reaction conditions, low process safety coefficient, high cost and the like in the prior art, and has the advantages of simple operation, high process safety, short reaction time, good conversion rate and selectivity, high product purity, continuous production, rapid industrial amplification and the like, materials can directly enter post-treatment operation after the reaction is finished, the post-treatment is simple, the product yield reaches more than 95 percent, and the purity is more than 99 percent.)
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，涉及在连续流微通道反应器中氧化合成(±)-萘普生的方法，具体而言，在微通道反应器中将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化合成萘普生的连续流合成方法。
背景技术
萘普生(naproxen)，化学名S-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，是由syntex公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药(NSIND)，具有抗炎、解热、镇痛的作用，且具有口服吸收完全、毒性低、副作用小等优点，是消炎抗菌领域的重要药物。
萘普生原研工艺专利于1993年到期，近年来，新的合成工艺路线层出不穷，文献报道的工艺路线多达十几种，总体可以分为两大类：其一是先合成外消旋萘普生，然后通过手性拆分剂拆分得到具有光学活性的S-萘普生；其二是不对称合成法，通过使用手性助剂或者手性催化剂，直接合成单一构型的S-萘普生。
目前，真正实现工业化生产的工艺只有乙酰化工艺和丙酰化工艺，文献报道的工业化生产的工艺都是第一类方法，即先合成外消旋体，再拆分的工艺。其中，乙酰化工艺代表性专利有US4423244B，WO2001049053A1，CN102731295B；丙酰化工艺专利有CN101234963A，CN108530278A，CN109485561A，CN110183323A。但是，目前丙酰化工艺合成反应流程长，过程复杂，高危工艺多，安全风险大，成本高。现将常见的萘普生合成乙酰化工艺介绍如下：
乙酰化工艺:以乙酰萘甲醚为起始原料经缩合、水解、脱羧、氧化或肟化水解得到(±)-萘普生，其合成路线如下：
乙酰化工艺分为两个不同的工艺途径，前两步基本一致，在第三步有所不同，A工艺是将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛先肟化，然后水解、酸化得到(±)-萘普生，专利WO2001049053A1和CN102731295B已经公开了以6-甲氧基-2-乙酰萘为起始原料经A合成路线应用于工业化生产中，但是，工艺路线中羟胺的使用，增加了生产成本，降低产品附加值，同时肟化、水解的工艺中产生大量的工业废气、废水和废渣，增加了企业的三废处理成本，不符合“绿色化学”的理念。B工艺将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛直接一步氧化得到(±)-萘普生，是一条原子利用率好、经济附加值较高的工艺路线，工艺中常用氧化剂有KMnO4、H5IO6、CrO3、KHSO5、AgNO3铜盐等氧化剂，但是工艺中需要解决重金属盐污染的三废问题以及昂贵的氧化剂价格等经济性问题。同时氧化反应在传统的釜式反应器中属于高危反应，安全系数低，可控性较差；另外绝大多数的氧化反应都是放热反应，反应的释放热量不及时移出反应体系，将会造成反应失控，甚至发生爆炸；而且传统的釜式反应器中的氧化反应的时间较长，产物可能会存在过度氧化和氧化降解导致产品质量降低的问题。
Pinnick氧化反应，用亚氯酸钠作为一种具有中等极性的氧化剂，将醛氧化到相应的羧酸，因为具有高效、高选择性的反应特性以及氧化剂本身的便宜易得和反应条件的方便操作，在有机合成及天然产物全合成中得到广泛的应用。专利CN105294667B报道Pinnick氧化的方法氧化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛，得到萘普生，收率高达91％；期刊(NewJournal ofChemistry,2018,42：10414-10420)也报道了Pinnick氧化的方法，2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸收率为90％；此类报道还有很多，但大多都存在共同的弊端：使用10倍当量以上乃至几十当量副产物次氯酸清除剂(或称捕获剂)—2-甲基-2-丁烯，由于2-甲基-2-丁烯的成本很高，同时2-甲基-2-丁烯的沸点很低，易挥发，清除副产物次氯酸消耗量很大，限制了Pinnick氧化在工业化的应用。
反应体系中副产物次氯酸主要有以下的几方面的影响：1、相对于ClO2 -/HO Cl氧化还原离子对的电极电势来说，HOCl/Cl-的电极电势更高，具有更强氧化性的离子对，会带来许多的过度氧化副反应；2、次氯酸本身会进一步消耗亚氯酸根离子，生成具有自由基氧化活性的二氧化氯，带来许多副反应；3、次氯酸会与富电子的甲氧基萘环的碳碳双键反应，形成氯代副产物。连续流微通道反应具有反应时间短，反应条件要求低，操作简单，安全性高等特点，因此，连续流微通道反应器应用于氧化合成(±)-萘普生在技术上具有很大优势：首先，氧化反应的安全性高，其次，由于反应时间短且连续化反应，副产物次氯酸清除剂的消耗量大大减少；再次，能够大幅减少氧化剂亚氯酸钠的用量，节约成本，最后，因为反应时间短，大大减少过度氧化、氯代等副产物的生成，从而提高产物收率和产品质量。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种在连续流微通道反应器中氧化制备(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法，在微通道反应器中以2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛为原料，与氧化剂发生氧化反应而制得，具有反应时间短，反应条件要求低，操作简单，安全，原料转化率高，产物纯度高，适合连续化生产。
本发明工艺流程为附图1，所采用技术方案如下：一种连续流微通道反应器中氧化制备(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法，包括以下步骤：
(1)制备物料A混合溶液：物料A溶液加入反应助剂后，搅拌溶解；
(2)制备物料B混合溶液：将氧化剂水溶液，在室温条件下调节pH＝2～6；
(3)将物料A混合溶液和物料B混合溶液经计量泵打入微通道反应器，两种物料在微通道反应中混合，进行连续化氧化反应，反应温度为0～100℃，反应压力为0.15～0.5MPa，反应停留时间1～300s，反应后的物料进行淬灭反应，处理后得到(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸。
进一步地，在上述技术方案步骤(1)中，以6-甲氧基-2-乙酰基萘和氯乙酸酯为原料，醇钾为碱，经缩合、水解、脱羧、分液得到物料A溶液或物料A固体溶解于反应溶剂中得到物料A溶液。
进一步地，在上述技术方案步骤(1)中，采用的反应助剂为2-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯或2-甲基-1,3-丁二烯；其中，2-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯或2-甲基-1,3-丁二烯与2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛摩尔比为1.0～3.0：1，优选1.1～1.8:1。
进一步地，在上述技术方案步骤(1)中，化合物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛先溶解在溶剂中，再加入2-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯或2-甲基-1,3-丁二烯搅拌溶解，制备物料A溶液；其中，化合物2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与溶剂的质量体积比为1:4～15g/mL，优选1:4～10g/mL。
进一步地，在上述技术方案步骤(1)中，采用的溶剂为仲丁醇、叔丁醇、异丙醇或正丁醇，优选为仲丁醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案步骤(2)中，氧化剂包括NaClO2、NaClO、NaNO2、KClO2、KClO、KNO2、KMnO4或H2O2中的一种或几种,优选NaClO2。
进一步地，在上述技术方案步骤(2)中，采用酸、碱或缓冲盐调节溶液pH；所述酸包括盐酸、硫酸或乙酸中的一种或几种，优选为乙酸；
所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸氢钠；
所述缓冲盐包括磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、甲酸钠或甲酸钾中的一种或几种，优选为磷酸二氢钾。
进一步地，在上述技术方案步骤(2)中，将氧化剂加水稀释至质量分数为10～30％水溶液，优选质量分数为12～25％；在室温条件下加入乙酸或磷酸二氢钾调节pH＝2.0～6.0，优选为pH＝3.0～4.0。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，物料A 2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与物料B氧化剂摩尔比为1:1.1～2.5，优选摩尔比为1:1.3～2.0。
研究发现：2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与氧化剂反应摩尔比对目标产物的收率和纯度有很大的影响，氧化剂的量偏低导致原料2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛反应不完全，导致目标产物收率低、质量较差；氧化剂的量偏高导致副反应产物增多、淬灭剂的用量增加、成本提高。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，微通道反应器为双进料单出料模块的微反应器或微混合器，采用单模块或多模块串联。微通道反应器为碳化硅反应器，型号CSD1005。反应温度由外部换热器精确控温。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，微通道反应停留时间为60～300s，优选为80～180s。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，反应后物料采用硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠进行淬灭反应。
在目前的现有技术中，以硫代硫酸钠水溶液淬灭氧化剂，经过分液后,将水加入有机相，调节pH＝7～13，搅拌后分液，水相调节pH＝2～6后，搅拌，抽滤，真空干燥至恒重得到(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸粗产品。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，进行淬灭反应时，氧化剂与硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠质量比为1:0.3～4.5；优选1:0.5～3.0；硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水质量体积比为1:4～30g/mL，优选1:8～20g/mL；亚硫酸氢钠溶液中亚硫酸氢钠与水质量体积比为1:4～30g/mL，优选1:8～1:20g/mL。
进一步地，在上述技术方案步骤(3)中，输送物料A混合溶液流速为5～60mL/min；输送物料B混合溶液流速为5～80mL/min。
本发明采用微通道反应器，进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，物料之间混合充分，反应时间短，可以准确控制反应时间和反应温度，避免局部过热或反应时间延长导致过量氧化产生大量的副产物，避开了现有技术中反应时间长，副产物多，后处理操作复杂，收率和纯度低的难题；采用本发明的制备方法，可以精确控制反应物料进料比例，大幅缩短反应时间，安全性高，成本低，后处理简单，产物收率达到95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
本发明采用微通道反应器生产目标产物(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，可精确控制进料的比例，精确控制反应体系pH、反应温度和时间，基本没有新杂质产生，能够节省原料，节约成本，大幅缩短反应时间，提高工艺的安全性。
本发明有益效果：
本发明采用微通道反应器将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化制备2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法，与现有合成方法相比，采用连续流动型反应，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料进料比例精确，反应混合充分，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少副产物产生，能够节省原料，降低成本，大幅缩短了反应时间，安全性高。
本发明的制备方法能够连续生产，反应完成后的物料可直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产，使生产更加经济和环保。
本发明采用的微通道反应器，耐酸碱，可进行各模块的组装、拆卸方便，且能够根据实际需要进行调整。
附图说明
图1是本发明制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明氧化制备(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)50.1g(0.234mol)用300ml仲丁醇(质量体积比为1:6.0)溶解，加入26.1mL2-甲基-1,3-丁二烯(1.1eq)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将NaClO223.3g(0.258mol，摩尔比1:1.1)，加入水170.9g进行搅拌稀释制备质量分数为12％NaClO2水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝3.0～4.0，溶液总体积187mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠20.3g(氧化剂与硫代硫酸钠的质量比为1:0.9)用水163mL(硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:8)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液设定6分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速55mL/min，原料罐B流速31mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应60s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为0～30℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水200mL，用氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体52.7g，收率为98.0％，高效液相色谱测定纯度为99.31％。
实施例2：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)50.1g(0.234mol)用300mL异丙醇(质量体积比为1:6.0)溶解，加入25.6mL 2-甲基-1,3-丁二烯(1.5eq)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将NaClO227.5g(0.304mol，摩尔比1:1.3)，加入水110.0g进行搅拌稀释制备质量分数为20％NaClO2水溶液，室温条件下加入乙酸调节pH＝3.0～4.0，溶液总体积136mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠50.1g(氧化剂与硫代硫酸钠的质量比为1:1.8)用水701.4mL(硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:14)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液，设定8分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速40mL/min，原料罐B流速17mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应120s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为10～50℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水200ml，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体52.3g，收率为97.2％，高效液相色谱测定纯度为99.17％。
实施例3：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)100.3g(0.469mol)用400mL仲丁醇(质量体积比为1:4.0)溶解，加入52.2mL 2-甲基-1，3-丁二烯(1.1eq)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B溶液：将NaClO263.58g(0.703mol，摩尔比1:1.5)，加入水466.2g进行搅拌稀释制备质量分数为12％NaClO2水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝3.0～4.0，溶液总体积514mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将亚硫酸氢钠44.5g(氧化剂与亚硫酸氢钠的质量比为1:0.7)用水445mL(亚硫酸氢钠与水的质量体积比为1:10)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液设定8分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速55mL/min，原料罐B流速65mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应100s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为30～50℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的亚硫酸氢钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水400mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体106.3g，收率为98.6％，高效液相色谱测定纯度为99.41％。
实施例4：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)100.1g(0.467mol)用1000mL仲丁醇(质量体积比为1:10)溶解，加入50.4mL 2-甲基-2-丁烯(1.2eq)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将NaClO271.8g(0.794mol，摩尔比1:1.7)，加入水406.9g进行搅拌稀释制备质量分数为15％NaClO2水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝3.0～4.0，溶液总体积509mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将亚硫酸氢钠28.7g(氧化剂与亚硫酸氢钠的质量比为1:0.4)用水229mL(亚硫酸氢钠与水的质量体积比为1:8)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液设定18分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速60mL/min，原料罐B流速29mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应80s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为20～40℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的亚硫酸氢钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水400mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体105.0g，收率为97.60％，高效液相色谱测定纯度为99.08％。
实施例5：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液(一锅法)：将6-甲氧基-2-乙酰萘100.4g(0.501mol)加入82.7g氯乙酸仲丁酯(1.1eq)搅拌均匀，加入400mL仲丁醇和112.2g仲丁醇钾，室温反应2h，滴加质量分数40％KOH水溶液294.59g，40℃反应2h，加入400ml饮用水，升温至回流，脱羧，边反应边脱溶，蒸除溶剂500ml，降温至室温；溶液总体积约为500ml，加入97.1ml 2-甲基-1-丁烯(1.8eq，按6-甲氧基-2-乙酰萘计)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将90.18g(1.002mol，摩尔比1:2.0)，加入水510.0g进行搅拌稀释制备质量浓度为15％NaClO2水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝5.0～6.0，溶液总体积576mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将亚硫酸钠90.18g(氧化剂与亚硫酸钠质量比为1:1)用水901.8mL(亚硫酸钠与水的质量体积比为1:10)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液，设定10分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速55mL/min，原料罐B流速58mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应180s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为30～60℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水400mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体102.9g，收率为95.4％，高效液相色谱测定纯度为99.07％。
实施例6：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液(一锅法)：将6-甲氧基-2-乙酰萘100.4g(0.501mol)加入82.7g氯乙酸仲丁酯(1.1eq)搅拌均匀，加入400mL异丙醇和98.20g异丙醇钾，室温反应2h，滴加质量分数40％的KOH水溶液294.59g，40℃反应2h，加入400mL饮用水，升温至回流，脱羧，边反应边脱溶，蒸除溶剂500ml，降温至室温；溶液总体积约为500ml，加入50.4ml 2-甲基-2-丁烯(1.2eq，按6-甲氧基-2-乙酰萘计)置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将67.94g(0.751mol，摩尔比1:1.5)，加入水205.0g进行搅拌稀释制备质量浓度为25％NaClO2水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝5.0～6.0，溶液总体积257mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将亚硫酸钠135.88g(氧化剂与亚硫酸钠质量比为1:2.0)用水1087.1mL(亚硫酸钠与水的质量体积比为1:8.0)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液，设定10分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速55mL/min，原料罐B流速26mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应240s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为40～80℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水400mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体102.6g，收率为95.1％，高效液相色谱测定纯度为99.24％。
对比实施例1：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)50.3g(0.235mol)用300mL仲丁醇(质量体积比为1:6.0)溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将质量分数为30％H2O220.0g(0.586mol，摩尔比1:2.5)，加入水30mL进行搅拌稀释制备质量分数为12％H2O2水溶液，室温条件下加入乙酸调节pH＝4.0～5.0，溶液总体积50mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠22.0g(氧化剂与硫代硫酸钠的质量比为1:1.1)用水176mL(硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:8)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液设定6分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速50mL/min，原料罐B流速8mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应60s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为0～30℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水200mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体27.5g，收率为50.86％，高效液相色谱测定纯度为89.31％。
对比实施例2：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液:将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)50.5g(0.236mol)用300ml异丙醇(质量体积比为1:6.0)溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将41.01g KMnO4(0.259mol，摩尔比1:1.1)，加入水300.0g进行搅拌稀释制备质量分数为12％KMnO4水溶液，室温条件下加入磷酸二氢钾调节pH＝5.0～6.0，溶液总体积350ml。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠45.1g(氧化剂与硫代硫酸钠质量比为1:1.1)用水450mL(硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:10)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液，设定8分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速37mL/min，原料罐B流速44mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应100s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为10～50℃，调整压力为0.15～0.3Mpa，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水200mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体42.3g，收率为78.25％，高效液相色谱测定纯度为90.71％。
对比实施例3：
微通道反应器型号:碳化硅反应器型号CSD1005
(1)制备物料A混合溶液：将2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(固体)50.1g(0.234mol)用300mL仲丁醇(质量体积比为1:6.0)溶解，置于原料罐A(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中，搅拌溶解后低温放置待用；
(2)制备物料B混合溶液：将NaClO22.63g(0.304mol，摩尔比1:1.3)，加入水166.1g进行搅拌稀释制备质量分数为12％NaClO水溶液，室温条件下加入乙酸调节pH＝4.0～5.0，溶液总体积187mL。置于原料罐B(该原料罐底部通过阀门与微通道相应的进料管道相连)中搅拌溶解后低温放置待用；
(3)将硫代硫酸钠33.94g(氧化剂与硫代硫酸钠质量比为1:1.5)用水271.5mL(硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:8)溶解，置于微通道反应器出口处并不断搅拌。
(4)打开原料罐底部的阀门，通过数显计量泵分别输送原料罐A中物料A混合溶液和原料罐B中物料B混合溶液，设定8分钟加料完毕，通过计量泵设置原料罐A流速37mL/min，原料罐B流速24mL/min，将两股物料同时用进料泵按照设置的流速输送至微通道反应器中进行反应，在通道里保持反应120s，外部通过冰水换热器控制微通道反应器的温度为10～50℃,调整压力为0.15～0.3Mpa,反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应。淬灭反应后的物料通入中转反应容器静置分液；0.5h后分液，分液后有机相加入饮用水200mL，用2.0mol/L氢氧化钾调节溶液pH＝9～10，搅拌1小时，静置分液，0.5h后分液，用2.0mol/L盐酸调节pH＝3～4，搅拌1小时，抽滤，真空干燥至恒重，得(±)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸固体35.3g，收率为65.30％，高效液相色谱测定纯度为81.71％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。