阅读说明：本技术 一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸及其制备方法 (2, 3-dihydrobenzo [ b ] [1,4] dioxan-6-boric acid and preparation method thereof ) 是由 施裕华 顾轩宇 高于 高俊瑜 黄卫涛 于亦忠 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸及其制备方法,该制备方法包括如下步骤：以6-溴-1,4-苯并二恶烷为反应原料,向反应器中加入镁、有机溶剂和第一部分6-溴-1,4-苯并二恶烷,混合均匀后滴入一滴卤代烃,加热促进引发格氏反应；降温,滴加第二部分6-溴-1,4-苯并二恶烷,反应1-6小时；降温,滴加硼酸酯并控制内温低于-80-50度,滴完自然升温到室温,反应8-36小时；后处理纯化后得到2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸纯品。本发明的制备方法采用6-溴-1,4-苯并二恶烷为反应原料,原料商业易得,格氏反应条件相对温和,后处理和纯化方法简便,收率结果可接受,成本较低。该工艺具有生产效率高、成本低、操作简单等显著优势产。(The invention discloses a 2, 3-dihydrobenzo [ b ] [1,4] dioxan-6-boric acid and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: taking 6-bromo-1, 4-benzodioxane as a reaction raw material, adding magnesium, an organic solvent and a first part of 6-bromo-1, 4-benzodioxane into a reactor, uniformly mixing, then dripping a drop of halohydrocarbon, and heating to promote the initiation of a Grignard reaction; cooling, dropwise adding a second part of 6-bromo-1, 4-benzodioxane, and reacting for 1-6 hours; cooling, dripping boric acid ester, controlling the internal temperature to be lower than minus 80-50 ℃, naturally heating to room temperature after dripping, and reacting for 8-36 hours; and performing post-treatment and purification to obtain a pure product of 2, 3-dihydrobenzo [ b ] [1,4] dioxan-6-boric acid. The preparation method of the invention adopts 6-bromo-1, 4-benzodioxane as a reaction raw material, the raw material is commercially available, the Grignard reaction condition is relatively mild, the post-treatment and purification method is simple and convenient, the yield result is acceptable, and the cost is lower. The process has the remarkable advantages of high production efficiency, low cost, simple operation and the like.)

一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸及其制备方法。

背景技术

苯并二噁烷硼酸衍生物是一类重要的医药中间体，在新药创制领域已被广泛应用，例如沈阳药科大学发现的PD-1/PD-L1小分子抑制剂(CN10987036；J.Med. Chem.2019,62,4703-4715)、美国Incyte公司发现的具有新型免疫调节剂的系列活性化合物(CN108699001，US20170174679)等都采用了苯并二噁烷衍生物这一基本骨架。

目前，苯并二噁烷硼酸类化合物的已报道合成方法较为有限，主要集中于以下方法(如下)，在-78度左右的超低温条件下，溴化物与正丁基锂作用后得到芳基碳负离子的锂盐中间体，再与硼酸三烷基酯反应，再在酸性水解后得到目标产物(PCT2000037455,2000)。该方法要求温度比较低，无水控制要求高，能耗大，对设备要求高，工业化存在不确定性，且使用正丁基锂也存在一定的安全隐患，目前只限于小规模的实验室制备。

另一种合成方法(如下)利用溴化物与联硼酸酯在钯催化作用下进行偶联反应得到对应的硼酸酯，再通过酸性溶液水解得到目标产品(J.Org.Chem.,1995, 60,7508-7510；CN108440588,CN10987036)。该方法由于使用到Pd(dppf)Cl2 等贵金属或配合物作为催化剂，生产成本较高，且需要采用层析柱分离，同时产生硅胶、硅藻土等大量固废，对三废处置带来一定的成本和环境压力。

不难发现，当前国内外苯并二噁烷硼酸的已知的制备方法较为有限，存在工艺不成熟，成本高，反应条件苛刻，三废问题突出等问题。而这些问题的解决则要根据不同试剂的性质和反应类型的情况具体实际具体分析，工业化方面则要考虑工艺简单、稳定，产品便于纯化、易于操作，收率高、三废少，能耗低、收益大。因此寻找一种简单高效、成本低廉、适合于工业化生产的苯并二噁烷硼酸的制备方法则具有迫切而重大的意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

本发明的第一方面是提供一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸的制备方法，包括如下步骤：

以6-溴-1,4-苯并二恶烷为反应原料，向反应器中加入镁、有机溶剂和第一部分6-溴-1,4-苯并二恶烷，混合均匀后滴入一滴卤代烃，加热促进引发格氏反应；降温，滴加第二部分6-溴-1,4-苯并二恶烷，反应1-6小时；降温，滴加硼酸酯并控制内温低于10度，滴完自然升温到室温，反应8-36小时；纯化后处理得到2,3- 二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸纯品。

进一步地，滴加所述硼酸酯并控制内温为-30～10度。

进一步地，所述有机溶剂为无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种。

进一步地，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯中的一种。

进一步地，所述硼酸酯与所述6-溴-1,4-苯并二恶烷的摩尔质量比为 (0.8-3.5):1。

进一步优选地，所述硼酸酯与所述6-溴-1,4-苯并二恶烷的摩尔质量比为 (1.1-2.6):1。

进一步地，所述纯化后处理过程中采用的有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或两种混合物。

进一步优选地，所述纯化后处理过程中采用的有机溶剂为甲基叔丁基醚。

本发明的第二方面是提供一种2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸，采用上述制备方法制备得到。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸的制备方法，采用6-溴-1,4-苯并二恶烷为反应原料，原料商业易得，格氏反应条件相对温和，后处理和纯化方法简便，收率结果可接受，成本较低。该工艺具有生产效率高、成本低、操作简单等显著优势，可适用于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

实施例1

向反应瓶中加入镁屑0.36g(0.015mol,1.5eq)和无水四氢呋喃(20mL)，搅拌下加入0.2g 6-溴-1,4-苯并二恶烷(0.001mol,0.1eq)，搅拌30min，滴入1 滴1,2-二溴乙烷，1小块单质碘做颜色指示，开始加热促进引发。当回流过程中颜色腿去，变为灰白色时，降温到10度，滴加另一批1.9g 6-溴-1,4-苯并二恶烷 (0.009mol，0.9eq)，保持内温小于20度，滴完室温反应3hrs，N₂保护下降温到-30度，滴加硼酸三甲酯1.13g(0.011mol,1.1eq)，控制内温低于-25度，滴完自然升温到室温，反应过夜。反应液倒入20mL 1NHCl中，搅拌2hrs，用20mL*2 乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩干，用甲基叔丁基醚打浆1hr，过滤得到1.1g白色固体，为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6- 硼酸，收率62.6％；纯度(HPLC)98.7％；

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,1H),7.35–7.21(m,2H),6.90–6.72(m, 1H),4.23(dd,J＝4.9,3.7Hz,4H)。

实施例2

向反应瓶中加入镁屑30g(1.25mol,1.3eq)和无水四氢呋喃(1500mL)，搅拌下加入2g 6-溴-1,4-苯并二恶烷(0.009mol,0.01eq)，搅拌30min，滴入0.5ml 1,2-二溴乙烷，1小块单质碘做颜色指示，开始加热促进引发。当回流过程中颜色腿去，变为灰白色时，降温到30度，滴加另一批6-溴-1,4-苯并二恶烷206g (0.96mol，0.99eq)，保持内温在50度左右反应，滴完回流反应2hrs，N₂保护下降温到0度，滴加硼酸三甲酯154g(1.48mol,1.5eq)，控制内温低于5度，滴完自然升温到室温，反应过夜。反应液倒入2L 1NHCl中，搅拌2hrs，用2L*2乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩干，用甲基叔丁基醚打浆1hr，过滤得到106g白色固体，为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6- 硼酸，收率61％；纯度(HPLC)98.7％；

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,1H),7.35–7.21(m,2H),6.90–6.72(m, 1H),4.23(dd,J＝4.9,3.7Hz,4H)。

实施例3

向反应瓶中加入镁屑3g(0.125mol,1.28eq)和无水四氢呋喃(140mL)，搅拌下加入1g 6-溴-1,4-苯并二恶烷(0.0047mol,0.05eq)，搅拌30min，滴入0.1ml 1,2-二溴乙烷，1小块单质碘做颜色指示，开始加热促进引发。当回流过程中颜色腿去，变为灰白色时，降温到15度，滴加另一批6-溴-1,4-苯并二恶烷20g (0.09mol，0.95eq)，保持内温在50度左右反应，滴完回流反应2hrs，N2保护下降温到15度，滴加硼酸三乙酯37g(0.25mol,2.6eq)，控制内温低于10度，滴完自然升温到室温，反应过夜。反应液倒入200ml 1NHCl中，搅拌2hrs，用50mL*2乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩干，用甲基叔丁基醚打浆1hr，过滤得到9.8g白色固体，为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁己环-6-硼酸，收率56％；纯度(HPLC)98.9％；

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,1H),7.35–7.21(m,2H),6.90–6.72(m, 1H),4.23(dd,J＝4.9,3.7Hz,4H)。

上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。