2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
阅读说明：本技术 2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法 (Preparation method of 2-fluoro-3-nitrobenzoic acid ) 是由 张国富 韩泽伟 丁成荣 吕井辉 于 2021-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-氟-3-硝基苯甲酸(II)的制备方法,利用二异丙基氨基锂或叔丁基锂在低温条件下,2-氟硝基苯(I)经氟邻位锂化,干冰插羰反应,酸性水解,制得目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸；本发明反应条件温和,无需过渡金属催化,选择性好,收率高,并且工艺简单高效、环保经济,适合大规模制备；(The invention discloses a preparation method of 2-fluoro-3-nitrobenzoic acid (II), which comprises the steps of carrying out fluoro ortho lithiation, dry ice carbonyl insertion reaction and acidic hydrolysis on 2-fluoronitrobenzene (I) by utilizing lithium diisopropylamide or tert-butyl lithium at low temperature to prepare a target product 2-fluoro-3-nitrobenzoic acid; the method has the advantages of mild reaction conditions, no need of transition metal catalysis, good selectivity, high yield, simple and efficient process, environmental protection and economy, and suitability for large-scale preparation;)
技术领域
本发明涉及一种2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-氟-3-硝基苯甲酸是一种重要的合成中间体原料，在农药和医药领域被广泛的应用，可用于合成苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物和活性生物酶等药物。
目前文献报道的2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法主要包括：
(1)以2-氟-3-硝基甲苯为原料，利用三氧化铬、硫酸体系直接氧化合成2-氟-3硝基苯甲酸。该方法使用的三氧化铬环境毒性较大，是一种非环境友好的方法。
(2)以邻甲基苯酚为原料，硝化生成2-甲基-6-硝基苯酚，羟基氯代生成2-氯-3-硝基甲苯，然后再氟代生成2-氟-3-硝基甲苯，最后进行氧化得到2-氟-3-硝基苯甲酸。该工艺过程较长，工艺复杂，不适合大规模生产。
(3)以2-氟甲苯为原料，先用氧化剂如三氧化铬或高锰酸钾氧化制得2-氟苯甲酸，再经硝化反应合成2-氟-3-硝基苯甲酸。该反应选择性差，在硝化过程中出现其他副产物，产率较低。
本发明中所使用的二异丙基氨基锂(LDA)是一种稳定的有机金属化合物，在有机合成中广泛用作非亲核性的碱，迄今为止，利用LDA促进2-氟硝基苯合成2-氟-3-硝基苯甲酸的反应尚未报道。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种清洁环保、经济高效的2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法。本发明利用二异丙基氨基锂(LDA)或叔丁基锂在低温条件下，2-氟硝基苯经氟邻位锂化，干冰(二氧化碳)插羰反应，酸性水解，制得目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸。
反应过程为：
本发明的技术方案如下：
一种2-氟-3-硝基苯甲酸(II)的制备方法，所述方法为：
将原料2-氟硝基苯(I)溶于反应溶剂，在氮气保护、-30～-80℃的条件下滴加碱溶液，滴加完毕后维持温度继续反应1～10h，之后反应液经干冰淬灭，后处理，得到产物2-氟-3-硝基苯甲酸(II)；
所述反应溶剂为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或正己烷；反应溶剂的体积用量以原料2-氟硝基苯(I)的物质的量计为10L/mol；
所述碱溶液中的碱为二异丙基氨基锂或叔丁基锂碱溶液中的溶剂与反应溶剂相同；原料2-氟硝基苯(I)与碱的物质的量之比为1：1～10；
所述后处理的方法为：反应液经干冰淬灭后，自然恢复至室温(20～30℃)，减压蒸除溶剂得到粗产物，加入水，用浓盐酸(37％)调节pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，干燥，即得产物2-氟-3-硝基苯甲酸(II)。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)反应条件温和，无需过渡金属催化，使用二异丙基氨基锂(LDA)高效促进2-氟硝基苯合成2-氟-3-硝基苯甲酸；
(2)选择性好，收率高；
(3)工艺简单、高效、环保、经济、适合大规模制备。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例一：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在2-甲基四氢呋喃(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-30℃时，开始滴加二异丙基氨基锂(2.14g，0.02mol)和2-甲基四氢呋喃(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应6h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸1.04g，纯度96.12％，收率54.00％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.0(s,1H),8.50(s,2H),7.50(s,1H)。
实施例二：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-80℃时，开始滴加二异丙基氨基锂(8.57g，0.08mol)和四氢呋喃(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应8h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸1.64g，纯度98.05％，收率86.87％。
实施例三：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在乙醚(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-80℃时，开始滴加叔丁基锂(3.84g，0.06mol)和乙醚(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应2h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸0.96g，纯度96.42％，收率50.00％。
实施例四：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在甲苯(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-60℃时，开始滴加二异丙基氨基锂(8.57g，0.08mol)和甲苯(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应9h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸1.61g，纯度97.78％，收率85.04％。
实施例五：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在正己烷(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-30℃时，开始滴加叔丁基锂(3.84g，0.06mol)和正己烷(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应6h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸1.28g，纯度96.28％，收率66.58％。
实施例六：
在250ml三口瓶中，将2-氟硝基苯(1.41g，0.01mol)溶解在2-甲基四氢呋喃(100ml)中，置换成氮气氛围后，开始降温，当温度在-80℃时，开始滴加叔丁基锂(5.77g，0.09mol)和2-甲基四氢呋喃(40ml)的混合溶液，滴加完毕后，在该温度下继续反应10h，反应结束后，在氮气氛围下，快速加入干冰(2.2g，0.05mol)，进行淬灭，继续搅拌2h。然后将反应液自然恢复至室温，真空除掉溶剂，得到的残余物加入30ml水，用浓盐酸调节水相的pH为2，然后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即可得到2-氟-3-硝基苯甲酸1.56g，纯度96.34％，收率81.19％。