制造(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-g]喹啉和(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的方法
阅读说明：本技术 制造(6ar,10ar)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-g]喹啉和(4ar,10ar)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的方法 (Process for the manufacture of (6AR,10AR) -7-propyl-6, 6A,7,8,9,10,10A, 11-octahydro- [1,3] dioxacyclopenta [4',5':5, 6] benzo [1,2-G ] quinoline and (4AR,10AR) -1-propyl-1, 2,3,4,4A,5,10, 10A) 是由 M·F·贾科布森 M·祖尔 F·D·泰克尔森 K·森德加德 T·G·弗里希德 于 2020-05-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种用于制造具有式(Ib)的(6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-g]喹啉、具有式(I)的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇及其盐的新方法。两种化合物用于在诸如帕金森病的神经退行性疾病和障碍的治疗中使用。本发明还涉及所述方法的新中间体化合物。(The invention relates to a process for the preparation of (6aR,10aR) -7-propyl-6, 6a,7,8,9,10,10a, 11-octahydro- [1,3] having formula (Ib)]Dioxacyclopenta [4',5, 6]Benzo [1,2-g]Quinoline, (4aR,10aR) -1-propyl-1, 2,3,4,4a,5,10,10 a-octahydro-benzo [ g ] of formula (I)]Quinoline-6, 7-diols and salts thereofThe novel process of (1). Both compounds are useful for use in the treatment of neurodegenerative diseases and disorders such as parkinson's disease. The invention also relates to novel intermediate compounds of said process.)
技术领域
本发明涉及一种用于制造(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a- 八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇和(6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11- 八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4′,5′:5,6]苯并[1,2-g]喹啉及其盐(其是用于在治疗如帕金森病的神经退行性疾病和障碍中使用的化合物)的方法。本发明还涉及所述方法的新中间体。
背景技术
帕金森病(PD)是随着年龄变得逐渐普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动迟缓/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌僵直、姿势不稳定和步态功能障碍；而非运动症状包括神经精神障碍(例如抑郁、精神病症状、焦虑、情感冷漠、轻度认知损害和痴呆)以及自主神经功能障碍和睡眠障碍(Poewe等人,Nature Review[自然评论], (2017)第3卷文章17013:1-21)。
帕金森病病理生理学的关键标志是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元为纹状体和其他脑区提供多巴胺能神经支配。此类进行性神经变性导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底核回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶由中型多棘γ-氨基丁酸能神经元 (MSN)组成，这些神经元选择性表达等待定位投射的D1或D2受体。投射到外侧苍白球的γ-氨基丁酸能MSN(也称为纹状体-苍白球‘间接途径’)表达D2受体(MSN-2)；而投射到黑质网状部和内侧苍白球的γ-氨基丁酸能MSN(也称为纹状体-黑质‘直接途径’) 表达D1受体(MSN-1)。由于神经元损失的多巴胺的耗减，导致两条途径的不平衡活性，导致丘脑和皮质输出活性的显著减少，以及最终的运动功能障碍(Gerfen等人,Science[科学](1990)250:1429-32； Delong,(1990)Trends in Neuroscience[神经科学趋势]13:281-5； Alexander et Crutcher,(1990)Trends in Neuroscience[神经科学趋势]13: 266-71；以及对于综述，Poewe等人,Nature Review[自然评论](2017) 第3卷文章17013:1-21)。
可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典标准和黄金标准治疗方案包括L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)(它在大脑中脱羧基以形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法在于施用多巴胺受体激动剂(例如对D1和D2受体亚型都起作用的阿朴吗啡，或主要针对 D2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等)。使用L-DOPA和阿朴吗啡获得的可接受的运动缓解是由于它们激活D1和D2受体亚型二者，并且整体重新平衡间接-直接途径(即同时D2激动剂仅逆转间接途径功能障碍)。
L-DOPA和阿朴吗啡具有以下描绘的结构，并且目前是临床应用中最有效的PD药物。
L-DOPA是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗几年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(多巴胺能神经元的持续损失)以及L-DOPA的差的药物代谢动力学(PK)曲线，出现并发症。那些并发症包括：1)运动障碍，其为在药物的最佳“持续时间效果”期间发生的异常不随意运动；和2) 关波动，在此期间L-DOPA的正效应消失，并且症状重新出现或恶化 (Sprenger和Poewe,CNS Drugs[CNS药物](2013),27:259-272)。
直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元MSN-1和 MSN-2上的多巴胺自身受体以及突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2-二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序组合时，儿茶酚胺通常具有低的口服生物利用度或无口服生物利用度，阿朴吗啡就是如此。尽管是以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下施用或白天连续肠胃外输注)，但是临床上在PD疗法中使用阿朴吗啡。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能形式的施用。然而，当在猴中研究阿朴吗啡从植入物的递送时(Bibbiani等人,Chase Experimental Neurology[实验神经学] (2005),192:73-78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于PD中阿朴吗啡疗法的替代性递送策略，如吸入和舌下制剂(参见例如Grosset等人,Acta Neurol Scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166-171和Hauser等人,Movement Disorders [运动障碍](2016),第32卷(9):1367-1372)。然而，这些努力仍未在临床上用于治疗PD。
儿茶酚胺的非口服制剂的替代性方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基的前药来使得能够口服施用。然而，与用于临床使用的前药的开发关联的已知问题是与预测在人类中转化至母体化合物相关联的困难。
在文献中已经报道了儿茶酚胺的不同酯类前药，如用于十二指肠递送的肠溶包衣的N-丙基-去甲阿朴啡(NPA)和阿朴吗啡的单新戊酰酯(参见例如WO 02/100377)以及D1样激动剂阿屈利特(A-86929 的二乙酰基前药)(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。在人类中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，具有低的口服生物利用度(大约4％)。在PD患者中，静脉内(IV)阿屈利特具有与 L-DOPA可比较的抗帕金森功效(Giardina和Williams；CNS DrugReviews[CNS药物综述](2001)，第7卷(3):305-316)。
除儿茶酚胺的酯类前药之外，替代性前药方法涉及将两个儿茶酚羟基掩蔽为相应的亚甲基二氧基衍生物或二乙缩醛基(di-acetalyl)衍生物。该前药原理已经描述于例如Campbell等人,Neuropharmacology [神经药理学](1982)；21(10):953-961中和US4543256、WO 2009/026934以及WO 2009/026935中。
对于儿茶酚胺前药，仍另一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如WO 2001/078713和Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008)，16:3438-3444中所建议的。对于儿茶酚胺前药的进一步实例，参见例如Sozio等人,Exp.Opin.DrugDisc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385-406。
描绘为以下化合物(I)的化合物(4aR,10aR)-1-丙基 -1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇披露于WO 2009/026934中。反式异构体之前被披露于Liu等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498中并且然后披露于Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16: 3438-3444中，其包括表明该化合物在大鼠中具有低口服生物利用度的药理数据。外消旋体首次披露于Cannon等人,J.Heterocyclic Chem. [杂环化学杂志](1980)；17:1633-1636中。
化合物(I)为具有混合的D1和D2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(I)的三种前药衍生物。
Liu等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498和 Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008), 16:3438-3444披露了以下描绘的具有式(Ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(I)。
WO 2009/026934和WO 2009/026935披露了化合物(I)的两种类型的前药衍生物，包括具有下式(Ib)的化合物(6aR,10aR)-7-丙基 -6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4′,5′:5,6]苯并[1,2-g]喹啉：
已经在WO 2010/097092中证明，在大鼠和人类肝细胞中，化合物(Ib)转化为化合物(I)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(Ia)和(Ib)以及活性“母体化合物”(I)的体内药理学(WO 2010/097092)。发现化合物(I)以及化合物(Ia)和(Ib)二者都是有效的，表明化合物(Ia)和(Ib)在体内转化为化合物(I)。已经报道所有三种化合物具有与针对L-dopa和阿朴吗啡所观察到的相比，更长的作用的持续时间。
在WO 2009/026934和WO 2009/026935中披露的化合物(I)的其他前药是具有式(Ic)的常规酯类前药：
尽管在本领域中存在长期的兴趣，但是关于开发用于治疗PD的有效的、良好耐受的并且具有活性的药物，显然仍存在未满足的需求。
因此，还存在对用于制造此类药物的方法的需求，尤其是适用于大规模生产导致产品高产率的方法。
WO 2009/026934披露了用于制备化合物(I)的方法和用于从化合物(I)制备化合物(Ib)的方法。这些方法包括多个步骤和使用手性色谱以获得分离的对映异构体，并且因此对于大规模生产来说不是最佳的。
因此，仍然存在对用于大规模生产化合物(I)和(Ib)的改进方法的需求。
发明内容
本发明的诸位发明人已经开发了用于制造(4aR,10aR)-1-丙基 -1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))和 (6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并 [4′,5′:5,6]苯并[1,2-g]喹啉(化合物(Ib))的新方法。用于制造化合物(I) 的本发明的方法相比于之前描述于WO 2009/026934中的方法提供了几个优势，包括1)短的合成路线；2)化合物(I)的改进的总产率； 3)使用经由非对映异构体盐的拆分而非通过超临界流体色谱(SFC) 的拆分，后者不经济且不适用于大规模生产；和4)在合成路线的早期进行拆分，而非如WO 2009/026934中所述的在后期进行拆分，这减少了所需的试剂/溶剂的量和产生的废物的量。
本发明的一个方面涉及一种用于由具有下式(Ib)的化合物 (6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并 [4′,5′:5,6]苯并[1,2-g]喹啉
制造具有下式(I)的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢- 苯并[g]喹啉-6,7-二醇及其盐的新方法
本发明的另一方面还提供了一种用于制造(6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4′,5′:5,6]苯并[1,2-g]喹啉 (化合物(Ib))及其盐的新方法。
另外的单独方面涉及该方法的新中间体。因此，本发明的一个方面提供了具有下式(A2)的化合物或其盐。
本发明的另一方面提供了具有下式(A3)的化合物或其盐。
本发明的又另一方面提供了具有下式(A4)的化合物或其盐。
本发明的又另一方面提供了具有下式(A5)的化合物或其盐。
本发明的又另一实施例提供了具有下式(a2i)的化合物或其盐。
本发明的又另一方面提供了具有下式(a2ii)的化合物或其盐。
定义
提及化合物
对化合物(I)、化合物(Ib)、化合物(A1)、化合物(A2)、化合物(A3)、化合物(A4)或化合物(A5)的提及包括呈溶液的化合物和化合物的固体形式，包括所述化合物的游离物质(例如两性离子)、所述化合物的盐(如酸加成盐或碱加成盐)、和本发明化合物及其盐的多晶型和无定形形式。此外，所述化合物及其盐可以潜在地以未溶剂化形式存在以及以与如水、乙醇等的溶剂的溶剂化形式存在。
有时，特定的盐形式指示用于化合物，例如像(A2-半-L-酒石酸盐)指示化合物(A2)的半-L-酒石酸盐。在本上下文中对呈“游离碱”的化合物：化合物(I)、化合物(Ib)、化合物(A1)、化合物(A2)、化合物(A3)、化合物(A4)或化合物(A5)的提及旨在指示所述化合物为非盐形式。
药学上可接受的盐
在本发明上下文中，药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐，它们是在母体分子中的氮原子上与无机酸和/或有机酸形成的盐。所述酸可以选自例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、龙胆酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸和苯磺酸。
形成药学上可接受的盐的有用的酸和碱的另外实例可以例如在 Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties, selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,Wiley-VCH[威利-VCH出版社],2008中找到。
化合物(Ib)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(A5)可用作用于制造化合物(I)或其药学上可接受的盐的中间体。因此，化合物(Ib)、(A1)、 (A2)、(A3)、(A4)和(A5)的盐形式不限于其药学上可接受的盐。尽管如此，化合物(Ib)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(A5)的药学上可接受的盐也可以有利地用于化合物(I)的制造中。因此，在本发明的一个实施例中，化合物(Ib)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和/或(A5)的盐为药学上可接受的盐。
化学制造
在本上下文中，“由化学制造来源”的化合物指示所述化合物已经通过离体化学方法(例如但不限于描述于本文实验部分的方法之一)制造。用语“制造”和“化学制造”可以互换使用。
因此，在本发明的实施例中，化合物(I)是通过离体化学方法制造的。
在本发明另外的实施例中，化合物(Ib)是通过离体化学方法制造的。
具体实施方式
本发明涉及用于通过化合物(6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊并[4′,5′:5,6]苯并-[1,2-g]喹啉 (化合物(Ib))制造(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g] 喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的新方法。本发明还涉及用于制造化合物 (Ib)的新方法。
化合物(Ib)为化合物(I)的前药，该化合物(I)为具有混合的 D1和D2活性的双多巴胺激动剂，可用于治疗诸如帕金森病的神经退行性疾病和障碍。WO 2009/026934披露了用于制造化合物(I)的方法和用于从化合物(I)制造化合物(Ib)的另外的方法。
本发明的诸位发明人已经发现了用于制造两种化合物的新的且改进的方法，其中化合物(Ib)在化合物(I)的制造中用作中间体。
整体方法在以下方案1中简要说明。
起始材料(A1)：4-(6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代丁酸叔丁酯可使用已知方法来制备，例如Brückner和同事在Synthesis[合成]2008,14:2229-2246中所述的方法，或如下所述的方法。
起始材料(a5i)：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈是可商购的。
方案1：整体方法
表1：分离的中间体和其他化合物的名称列表：
步骤0)
步骤0)中形成了烯胺中间体化合物(a2i)。可使用以下两个具有不同起始化合物的替代性步骤来形成中间体化合物a2i：
步骤0子步骤(i)，其中使用催化量的氯化锌将酮酯(4-(6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代丁酸叔丁酯)化合物(A1)与3- 氯丙烷-1-胺原位转化为烯胺中间体化合物(a2i)。
步骤0子步骤S1是以上子步骤(i)的替代性步骤，其中使化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌进行布莱斯(Blaise)反应，然后用乙酸处理，随后用3-氯丙烷-1-胺盐酸盐处理以获得化合物(a2i)。子步骤S1中，化合物(a2i)是从化合物(a6i)直接地且方便地形成的。
在本发明的一个实施例中，子步骤S1包含分离化合物(a2i)。
可用SO2Cl2将可商购的化合物(a5i)氯化，以高产率提供化合物 (a6i)。因此，在本发明的特定实施例中，用SO2Cl2将化合物(a5i)氯化以提供化合物(a6i)。在本发明甚至更特定的实施例中，用SO2Cl2将化合物(a5i)氯化以提供化合物(a6i)，随后使用步骤0子步骤S1以提供化合物(a2i)。
步骤0’提供了从化合物(a6i)至起始材料化合物(A1)的替代性路线：
可用SO2Cl2将可商购的化合物(a5i)氯化，以高产率提供化合物 (a6i)。取决于反应条件，化合物(a6i)可随后转化为化合物(A1)或 (a2i)。
为了形成化合物(A1)，使化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌进行布莱斯反应，并且在水性酸性水解后产生化合物(A1)。
在本发明的一个实施例中，使用步骤0’以获得化合物(A1)，随后使用步骤0子步骤(i)以形成化合物(a2i)。
步骤1)
步骤1)中，通过两个替代性途径将化合物(a2i)转化为所希望的对映异构体化合物(A2)或化合物(A2-半-L-酒石酸盐)。
通常，预期在同一分子中存在伯烷基氯和胺官能团将促进胺的烷基化，这在当前情况下将导致氮杂环丁烷的形成。但是，出乎意料地发现尽管在同一分子中存在伯烷基氯和胺官能团，化合物(a2ii)和 (A2)具有良好的稳定型，因为它们不容易分别形成相应的氮杂环丁烷 (a3i)或(a3ii)(见下文)，或发生自缩合。
步骤1，子步骤(ii)后进行子步骤(iii)：
此外，诸位发明人已经出人意料地发现在子步骤(iii)中，经由使用溶剂(例如选自MeOH、EtOH和其水性混合物的溶剂)中的L- 酒石酸以高产率形成非对映异构体盐可以将粗化合物(a2ii)拆分，从而以高于95％(如>99.5％)的高对映异构体过量来提供呈半-L-酒石酸盐的拆分的胺(A2)(A2-半-L-酒石酸盐)，同时还导致高产率。因此，在本发明的一个实施例中，使用子步骤(ii)以获得化合物(a2i)，并且随后将化合物(a2i)用于子步骤(iii)中以提供(A2-半-L-酒石酸盐)。
子步骤(ii)中，使用例如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或NaBH4将烯胺中间体(a2i)还原以提供粗品(a2ii)。在本发明的特定实施例中，使用氰基硼氢化钠来进行子步骤(ii)。
替代性地，在步骤1子步骤(ii)中，在合适溶剂(例如Me-THF) 中在氢存在下可用铂催化剂(优选铂碳)将化合物(a2i)还原为化合物(a2ii)。
在本发明的一个实施例中，子步骤(ii)是在约20℃至约100℃ (如约50℃至约80℃、如约55℃至约65℃、如约57℃、或约58℃、或约59℃、或约60℃、或约61℃、或约62℃或约63℃)的温度下使用铂催化剂来进行的。
在本发明的一个实施例中，在约2巴至约10巴(如约2巴至约6 巴、如约3巴至约5巴、如约4巴)的压力下使用铂催化剂来进行子步骤(ii)。
在本发明的一个实施例中，在约50℃至约80℃的温度和约2巴至约6巴的压力下使用铂催化剂来进行子步骤(ii)。
在本发明更特定的实施例中，在约60℃的温度和约4巴的压力下使用铂催化剂来进行子步骤(ii)。
在本发明的一个实施例中，随后在同一锅中使用例如NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或 NaBH4将如获得自以上步骤0子步骤(i)的化合物(a2i)还原，以提供粗品(a2ii)。
在子步骤(iii)中，使用溶剂(例如选自MeOH、EtOH和其水性混合物的溶剂)中的L-酒石酸将化合物(a2ii)拆分，以提供呈半-L- 酒石酸盐的拆分的胺(A2)(A2-半-L-酒石酸盐)。
在本发明的一个实施例中，随后在同一锅中使用例如NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)或 NaBH4将如获得自以上步骤0子步骤(i)的化合物(a2i)还原，以提供粗化合物(a2ii)，并且随后在子步骤(iii)中将所提供的粗化合物(a2ii)拆分以获得化合物(A2-半-L-酒石酸盐)。
在本发明甚至更特定的实施例中，随后在同一锅中使用氰基硼氢化钠将如获得自以上步骤0子步骤(i)的化合物(a2i)还原，以提供粗化合物(a2ii)，并且随后在子步骤(iii)中将所提供的粗化合物(a2ii)拆分以获得化合物(A2-半-L-酒石酸盐)。
作为如上所述的步骤1中子步骤(ii)后进行子步骤(iii)的替代性步骤，步骤1子步骤(iv)可用于提供化合物(A2)：
在步骤1子步骤(iv)中，在氢气和合适溶剂的存在下可用含有铑、铱或钌的手性催化剂对化合物(a2i)进行还原以提供化合物 (A2)。
具体地，在步骤1子步骤(iv)中，在氢和2,2,2-三氟乙醇(作为溶剂)存在下，可使用从Josiphos SL-J002-2(cas#277306-29-3)和双 (2,5-降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(cas#36620-11-8)形成的催化剂对化合物(a2i)进行不对称的氢化，以提供具有96％对映异构体过量和 93％产率(基于LC-MS分析)的化合物(A2)。
以下方案2中是对步骤0)和步骤1)的子步骤的更详细概述。
方案2：步骤0)和步骤1)中子步骤的详细概述
在本发明的一个实施例中，使用步骤0子步骤S1以获得化合物(a2i)，随后进行步骤1。
在本发明另一更特定的实施例中，在步骤0子步骤S1后进行步骤1子步骤(ii)和子步骤(iii)以获得化合物(A2-半-L-酒石酸盐)。
在本发明更特定的实施例中，在步骤0子步骤S1后进行步骤1 子步骤(iv)以获得化合物(A2)。
在本发明的一个实施例中，使用步骤0’以获得化合物(A1)。
因此，在本发明更特定的实施例中，在步骤0’后进行步骤0子步骤(i)以获得化合物(a2i)，并且在步骤0子步骤(i)后进行步骤1子步骤(iv)以获得化合物(A2)。
在本发明的特定实施例中，使用步骤0’以获得化合物(A1)并且随后进行步骤0子步骤(i)以获得化合物(a2i)，在步骤0子步骤(i) 后进行子步骤(ii)和子步骤(iii)以获得化合物(A2-半-L-酒石酸盐)。
在本发明另一特定的实施例中，在步骤0’后进行步骤0子步骤(i) 以获得化合物(a2i)，并且在步骤0子步骤(i)后进行步骤1子步骤(iv) 以获得化合物(A2)。
步骤2)
在如下方案3中所示的步骤2)中，通过使用还原剂(例如像 NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、硼烷5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)、或负载在载体(如碳和氢)上的铂催化剂)，在选自例如四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)或MeOH的溶剂中，用丙醛使化合物(A2)或其盐经历进一步的还原胺化，以提供化合物 (A3)。
方案3：步骤2)
在本发明的特定实施例中，如本文所述在步骤2中使用化合物 (A2-半-L-酒石酸盐)。因此，在本发明更特定的实施例中，使用在步骤1子步骤(ii)后进行步骤1子步骤(iii)以获得化合物(A2-半-L- 酒石酸盐)，该化合物随后使用于步骤2中。
在本发明甚至更特定的实施例中，在步骤0子步骤S1后进行步骤1子步骤(ii)，随后进行步骤1子步骤(iii)以获得化合物(A2-半-L- 酒石酸盐)，该化合物随后使用于步骤2中。
在特定实施例中，三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)在步骤2中用作还原剂。
在本发明的一个实施例中，步骤2是在选自由以下组成的组的溶剂中进行的：四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)和MeOH。在更特定的实施例中，步骤2在THF中进行。
步骤3)
如下方案4中所示的步骤3)提供了化合物(A3)在碱性条件下的环化，以产生可以任选地被分离为半-草酸盐(A4-半-草酸盐)、盐酸盐(A4-HCl)或氢溴酸盐(A4-HBr)的化合物(A4)。
反应在强碱、优选双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)的存在下发生。
在本发明的一个实施例中，使用选自由以下组成的组的强碱进行步骤3：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、二异丙基氨基锂 (LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)。在本发明的特定实施例中，使用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)进行步骤3。
用于步骤3的合适溶剂为例如选自由以下组成的组的溶剂：甲苯、 THF及其混合物。在本发明的特定实施例中，将甲苯和THF的混合物用作溶剂。
方案4：步骤3)
通常，酯的烷基化具有自缩合(由于克莱森反应)的缺点。预期将容易地消除β位置的离去基团(如胺)，留下丙烯酸酯系统。但是，诸位发明人发现了即使反应是在合理的-10℃的高温下进行的，化合物(A3)的环化出人意料地彻底，仅提供了很少的自缩合产物和/或消除产物。典型地，在深冷温度(例如-78℃)下由酯形成烯醇化物，以避免副反应，例如自缩合(参见，例如Fan等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. [生物有机化学与医药化学通讯]2008,18:6236-6239和Kotsuki等人,J. Org.Chem.[有机化学杂志]1992,57:5036-5040)。
在本发明的一个实施例中，将化合物(A4)分离为盐酸盐化合物 (A4-HCl)。
出乎意料地，诸位发明人已经发现化合物(A4-HCl)可沉淀为具有很少或无结块的粉末。这些品质进一步促进了方法。化合物 (A4-HCl)可通过用HCl溶液处理化合物(A4)来获得。
用于沉淀化合物(A4)的盐的合适溶剂可以是选自由以下组成的组的一种或多种溶剂：MeTHF、EtOAc、异丙醇、iPrOAc、丙酮、甲苯、庚烷及其混合物。
在本发明的特定实施例中，将选自由以下组成的组的溶剂用于使化合物(A4)的盐沉淀，并且甚至更具体地用于使化合物(A4-HCl) 沉淀：MeTHF、EtOAc、iPrOAc、丙酮、甲苯、异丙醇(iPrOH)和庚烷的混合物、iPrOAc和庚烷的混合物、以及丙酮和庚烷的混合物。
在本发明的特定实施例中，将选自由以下组成的组的溶剂用于使化合物(A4-HCl)沉淀：MeTHF、异丙醇(iPrOH)和庚烷的混合物、 iPrOAc和庚烷的混合物、以及丙酮和庚烷的混合物。
在本发明更特定的实施例中，将异丙醇和庚烷的混合物用于使化合物(A4-HCl)沉淀。
在本发明更特定的实施例中，将丙酮和庚烷的混合物用于使化合物(A4-HCl)沉淀。
在本发明的方法中分离化合物(A4)的盐，例如像化合物 (A4-HCl)或化合物(A4-半-草酸盐)时，可以使用碱性释放以在开始进一步合成步骤(例如步骤5)之前释放化合物(A4)。因此，在本发明的一个实施例中，将化合物(A4)的盐与合适的碱(如Na2CO3、 K2CO3或氨的水溶液)反应，以获得呈游离碱的化合物(A4)的溶液。
在本发明的特定实施例中，将化合物(A4-HCl)与合适的碱(如 Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液)反应，以获得呈游离碱的化合物(A4)。
步骤4)
在如下方案5中所示的步骤4)中，化合物(A4)的分子内弗里德尔-克拉夫茨酰化产生了三环化合物(A5)。使用P2O5和TFA在氯苯中的混合物方便地进行弗里德尔-克拉夫茨酰化以将化合物(A4)转化为化合物(A5)。
方案5：步骤4)
诸位发明人发现了化合物(A5)在酸性条件或呈酸式盐时出人意料地稳定，并且在将酸性反应混合物仔细中和之后可以以高产率方便地分离为甲苯磺酸盐(参见下式(A5-甲苯磺酸盐))。
相反，如果将化合物(A5)分离为游离碱，其将通过消除胺基来缓慢地经历芳构化以除其他产物外还形成化合物(a4i)(参见下式)。在酸性条件下未观察到由化合物(A5)形成化合物(a4i)，这是出人意料的，因为在酸性条件下化合物(A5)中的氮原子是质子化的并且预期是比在中性或碱性条件下更好的离去基团。
因此，在本发明的一个实施例中，步骤4包括分离呈酸式盐的化合物(A5)。在本发明更特定的实施例中，步骤4包括分离化合物(A5- 甲苯磺酸盐)。
步骤5)
如下方案6中所示的步骤5)提供了化合物(A5)或其盐在钯催化剂(如Pd/C)和氢的存在下的一锅加氢脱氯和酮还原，以产生化合物(Ib)。
反应的高效率是出人意料的，因为与酸性条件促进的酮至烷烃的还原相反，加氢脱氯反应通常在酸性条件下受阻并且反而在碱性条件促进(Handbook of heterogeneoushydrogenation[非均相氢化手册],S. Nishimura,Wiley 2001)。
方案6：步骤5)
在本发明的一个实施例中，在步骤5中使用化合物(A5)或其盐以获得化合物(Ib)。在本发明的另一实施例中，在步骤5中使用化合物(A5-甲苯磺酸盐)以获得化合物(Ib)。
步骤5中的反应可以使用不同的溶剂，特别是醇溶剂。在本发明的一个实施例中，醇在步骤5中被用作溶剂。在本发明更特定的实施例中，使用选自由以下组成的组的醇的溶剂来进行步骤5：MeOH、 EtOH、IPA和1-丙醇。在甚至更特定的实施例中，使用EtOH作为溶剂来进行步骤5。
可在约20℃至约100℃、如约50℃至约100℃、如约60℃至约80℃之间范围的温度下，如约65℃、约67℃、或约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约75℃或约77℃的温度下使用钯催化剂来进行步骤5中的氢化反应。
可在约2巴至约10巴、如约3巴至6巴、如约3巴至约5巴之间范围的压力下，如约3.5巴、或如约4巴、或如约4.5巴的压力下使用钯催化剂进行步骤5中的氢化反应。
在本发明的特定实施例中，在约70℃的温度和约4巴的压力下使用钯催化剂(如Pd/C)来进行步骤5。
步骤6)
最后，如以下方案7中所示的步骤6)，提供了通过将化合物(Ib) 与路易斯酸或选自由BCl3、BBr3和HBr组成的组的布朗斯台德酸反应，将化合物(Ib)或其盐转化为化合物(I)或其盐。
方案7：步骤6)
在本发明的特定实施例中，步骤6包括将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐。
在本发明的另一特定实施例中，步骤6包括将呈游离碱的化合物 (Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐。
当将化合物(Ib)的盐(例如像化合物(Ib-L-DTTA))用作步骤6 的起始材料时，可以使用碱性释放以在开始进一步合成步骤(例如步骤6)之前释放化合物(Ib)。因此，在本发明的一个实施例中，将化合物(Ib)的盐与碱(如Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液)反应，以获得呈游离碱的化合物(Ib)。
在本发明的特定实施例中，将化合物(Ib-L-DTTA)与合适的碱 (如Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液)反应，以获得呈游离碱的化合物 (Ib)。
在本发明甚至更特定的实施例中，步骤6包括将化合物(Ib)的(-)-O,O′-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸盐(L-DTTA)盐与Na2CO3、 K2CO3或氨的水溶液反应，以获得呈游离碱的化合物(Ib)，随后将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐，例如像化合物(I) 的HCl盐。
用于获得化合物(I)的替代性路线
诸位发明人还开发了以三步骤方法从化合物(A6)或化合物 (A6-甲苯磺酸盐)至对映体纯的化合物(Ib)的替代性方法，其中化合物(Ib)可作为L-DTTA盐((-)-O,O′-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸盐) 而获得，如以下方案8中所示。
方案8：用于获得化合物(I)的替代性路线
替代性步骤5a)
以上方案8中的替代性步骤5a)中，用Me-THF中的水性NaOH 将化合物(A6-甲苯磺酸盐)转化为游离碱，并且然后通过添加NaBH4的水溶液以85％的产率还原为Me-THF中的游离碱化合物(A6)。在步骤2中通过转移氢化将获得的化合物(A7)以90％的产率进一步还原为化合物(A8)，其中在甲酸铵-MeOH-水混合物中通过Pd/C催化剂和甲酸促进还原。在步骤3中化合物(A8)通过如下转化为化合物 (Ib-L-DTTA盐)：首先使化合物(A8)与Pd/C催化剂和氢气(添加IPA 中的TsOH)进行氢化，随后用MeOH中的L-DTTA进行经典拆分以产生具有>99％的对映异构体过量的化合物(Ib-L-DTTA)。
替代性步骤6)
最后，在替代性步骤6)中，将化合物(Ib-L-DTTA)转变为化合物(Ib)的游离碱，并且用BCl3除去1,2-二羟基部分的保护以在后处理后提供化合物(I)的HCl盐。
与此替代性方法(包括如方案8中所示的替代性步骤5a、替代性步骤5b和替代性6)相反，包括本发明的步骤5和步骤6的方法(示出于方案6和方案7中)提供了更方便、有效的方法，原因在于：1)与化合物(Ib)的晚期拆分相比，经由非对映异构体盐形成的拆分是在早期在化合物(a2ii)上完成的，以及2)从化合物(A5)至化合物(Ib) 的加氢脱氯和酮还原是以单步进行的。
本发明的实施例
在下节中披露了本发明另外的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，依此类推。
E1.一种用于制造具有下式的化合物(I)的方法
该化合物由具有下式的化合物(Ib)制造：
E2.根据实施例E1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法制备的：
步骤0)
子步骤(i)将化合物(A1)与3-氯丙烷-1-胺反应以获得化合物(a2i)；或者
子步骤(S1)将化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌反应以形成混合物，随后
用乙酸处理来自子步骤(S1)的混合物，随后
将所述混合物与3-氯丙烷-1-胺盐酸盐反应以提供化合物 (a2i)；
随后进行
步骤1)
子步骤(ii)将子步骤(i)或子步骤(S1)中获得的化合物 (a2i)还原以获得化合物(a2ii)，随后
子步骤(iii)使用L-酒石酸拆分化合物(a2ii)以提供化合物(A2-半-L-酒石酸盐)；或者
在子步骤(i)或子步骤(S1)后进行包括以下步骤的子步骤(iv)：在氢和溶剂的存在下用手性催化剂对获得的化合物(a2i)进行氢化以提供化合物(A2)；
根据以下反应方案进行：
E3.根据实施例E2所述的方法，其中化合物(a6i)或其盐是通过包括将化合物(a5i)或其盐与氯化剂反应的步骤的方法来制备的
E4.根据实施例E3所述的方法，其中该氯化剂为硫酰氯。
E5.根据实施例E2至E4中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)中的还原是在还原剂的存在下发生的。
E6.根据实施例E2至E5中任一项所述的方法，其中该还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、诸如5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)的硼烷、和NaBH4。
E7.根据实施例E2至E6中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)中的还原通过使用铂催化剂、优选铂碳发生。
E8.根据实施例E1至E4所述的方法，其中步骤1子步骤(iv) 中的手性催化剂选自(2S)-1-[(1S)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁和双(2,5-降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐。
E9.根据权利要求E1至E4和E8所述的方法，其中步骤1子步骤(iv)中的溶剂为2,2,2-三氟乙醇。
E10.一种具有下式(A2)的化合物
或其盐。
E11.根据实施例E10所述的化合物，其呈如下描绘的半-L-酒石酸盐的形式
E12.根据实施例E10和E11中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
E13.根据实施例E1至E9中任一项所述的方法，其中化合物(Ib) 是通过包括以下步骤的方法来制备的：
2)根据以下反应方案a)或b)，将化合物(A2)或化合物(A2- 半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应，
以提供化合物(A3)
方案a)
E14.根据实施例E13所述的方法，其中化合物(A3)是通过将化合物(A2-半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应来制备的。
E15.根据实施例E14所述的方法，其中所述还原剂选自由以下组成的组：NaBH3CN，三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，诸如5-乙基 -2-甲基吡啶硼烷(PEMB)的硼烷，和铂催化剂、优选铂碳，以及氢气。
E16.根据实施例E13至E15中任一项所述的方法，其中所述反应在选自例如四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)或MeOH的溶剂中发生。
E17.一种具有下式(A3)的化合物
或其盐。
E18.根据实施例E17所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
E19.根据实施例E1至E9和E13至E16所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
3)根据以下反应方案将化合物(A3)与强碱反应，以提供化合物(A4)
任选地随后将化合物(A4)分离为如下描绘的半-草酸盐
E20.根据实施例E19所述的方法，其中所述强碱为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。
E21.根据实施例E19至E20中任一项所述的方法，其中化合物 (A3)和碱之间的所述反应是在-20℃至-5℃范围内的温度、如-15℃至-5℃范围内或如约-10℃的温度下发生的。
E22.根据实施例E19至E21中任一项所述的方法，其中将所述化合物(A4)与草酸混合并且分离为半-草酸盐。
E23.一种具有下式(A4)的化合物
或其盐。
E24.根据实施例E23所述的化合物，其呈如下描绘的半-草酸盐的形式
E25.根据实施例E23至E24中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
E26.根据实施例E1至E9、E13至E16、和E19至E22所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
4)根据以下反应方案进行化合物(A4)的分子内弗里德尔-克拉夫茨酰化以提供化合物(A5)
任选地随后将化合物(A5)分离为甲苯磺酸盐(A5-甲苯磺酸盐)
E27.一种具有下式(A5)的化合物
或其盐。
E28.根据实施例E27所述的化合物，其呈如下描绘的甲苯磺酸盐的形式
E29.根据实施例E27至E28中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
E30.根据实施例E1至E9、E13至E16、E19至E22、和E26所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
5)根据以下反应方案还原化合物(A5)或其盐，以获得化合物 (Ib)或其盐
E31.根据实施例E30所述的方法，其中所述还原是通过使用钯催化剂发生的。
E32.根据实施例E1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E2至E4中任一项所述的步骤0)
根据实施例E2和E5至E9中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)。
E33.根据实施例E1至E7中任一项所述的方法，其中化合物(Ib) 是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)。
E34.根据实施例E1至E7、和E11至E13中任一项所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)。
E35.根据实施例E1至E7中任一项所述的方法，其中化合物(Ib) 是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E26中任一项所述的步骤4)；随后进行
根据实施例E30至E31中任一项所述的步骤5)。
E36.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E2至E4中任一项所述的步骤0)
根据实施例E2和E5至E9中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)。
E37.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)。
E38.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)；随后进行
根据实施例E30至E31中任一项所述的步骤5)。
E39.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E2至E4中任一项所述的步骤0)；随后进行
根据实施例E2和E5至E9中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)。
E40.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)；随后进行
根据实施例E30至E31中任一项所述的步骤5)。
E41.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例E2至E4中任一项所述的步骤0)；随后进行
根据实施例E2和E5至E9中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例E13至E16中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例E19至E22中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例E26所述的步骤4)；随后进行
根据实施例E30至E31中任一项所述的步骤5)。
E42.根据实施例E1-E9、E13-E16、E19-E22、E26、和E30至 E31中任一项所述的用于制造化合物(I)的方法，其中化合物(I)是通过以下步骤从化合物(Ib)制备的
6)根据以下反应方案，将化合物(Ib)与选自由以下组成的组的路易斯酸或布朗斯台德酸反应：BCl3、BBr3和HBr，
以获得化合物(I)
E43.根据实施例E42所述的方法，其中步骤6)在步骤5)之后进行。
E44.根据实施例E35、E38、和E40至E42中任一项所述的用于制造化合物(I)的方法，其中在步骤5)后进行
步骤6)。
E45.根据实施例E1至E9、E13至E16、E19至E22、E26、E30 至E31中任一项所述的用于制造化合物(I)的方法，其中该方法是离体化学方法。
E46.一种具有下式(a2i)的化合物
或其盐。
E47.一种具有下式(a2ii)的化合物
或其盐。
E48.根据实施例E1-E9、E13-E16、E19-E22、E26和E30-E45 中任一项所述的方法，其中将化合物(a2i)分离。
E49.根据实施例E1-E6、E13-E16、E19-E22、E26和E30-E45、以及E48中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)中使用的还原剂为氰基硼氢化钠。
E50.根据实施例E1-E5、E7、E13-E16、E19-E22、E26、E30-E45 和E48-E49中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)是在约20℃至约100℃，如约50℃至约80℃、如约55℃至约65℃、如约57℃、或约58℃、或约59℃、或约60℃、或约61℃、或约62℃或约63℃的温度下，使用铂催化剂来进行的。
E51.根据实施例E1-E5、E7、E13-E16、E19-E22、E26、E30-E45 和E48-E50中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)是在约2巴至约10巴，如约2巴至约6巴、如约3巴至约5巴、如约4巴的压力下，使用铂催化剂来进行的。
E52.根据实施例E1-E5、E7、E13-E16、E19-E22、E26、E30-E45 和E48-E51中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)是在约50℃至约80℃的温度和约2巴至约6巴的压力下使用铂催化剂来进行的。
E53.根据实施例E1-E5、E7、E13-E16、E19-E22、E26、E30-E45 和E48-E52中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(ii)是在约60℃的温度和约4巴的压力下使用铂催化剂来进行的。
E54.根据实施例E1-E7、E13-E16、E19-E22、E26、E30-E45和 E48-E53中任一项所述的方法，其中步骤1子步骤(iii)是使用醇作为溶剂，例如选自MeOH、EtOH和其水性混合物的溶剂来进行的。
E55.根据实施例E13-E16、E19-E22、E26、E32-E33、E36-E37、 E39-E45和E48-E54中任一项所述的方法，其中步骤2中使用的还原剂选自NaBH3CN，三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，诸如5-乙基-2- 甲基吡啶硼烷(PEMB)的硼烷，和铂催化剂、优选铂碳，以及氢气。
E56.根据实施例E13-E16、E19-E22、E26、E32-E33、E36-E37、 E39-E45和E48-E55中任一项所述的方法，其中步骤2中使用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
E57.根据实施例E13-E16、E19-E22、E26、E32-E33、E36-E37、 E39-E45和E48-E56中任一项所述的方法，其中步骤2在选自由以下组成的组的溶剂中进行：四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)和MeOH。
E58.根据实施例E13-E16、E19-E22、E26、E32-E33、E36-E37、 E39-E45和E48-E57中任一项所述的方法，其中步骤2在THF中进行。
E59.根据实施例E19-E22、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E58中任一项所述的方法，其中步骤3是使用选自由以下组成的组的强碱来进行的：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)和双 (三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)。
E60.根据实施例E19-E22、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E59中任一项所述的方法，其中步骤3使用选自由以下组成的组的溶剂进行：甲苯、THF及其混合物。
E61.根据实施例E19-E21、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E60中任一项所述的方法，其中步骤3随后将化合物(A4)分离为选自由以下组成的组的盐：半-草酸盐化合物(A4-半-草酸盐)、盐酸盐化合物(A4-HCl)或氢溴酸盐化合物(A4-HBr)。
E62.根据实施例E19-E21、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E61中任一项所述的方法，其中步骤3随后将化合物(A4)与 HCl溶液反应并且将盐酸盐化合物(A4-HCl)分离。
E63.根据E19-E22、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45和E48-E62 中任一项所述的方法，其中步骤3随后使用选自由以下组成的组的溶剂将化合物(A4)分离：MeTHF、EtOAc、异丙醇、iPrOAc、丙酮、甲苯、庚烷及其混合物。
E64.根据实施例E19-E21、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E63中任一项所述的方法，其中步骤3随后使用异丙醇和庚烷的混合物将化合物(A4-HCl)分离。
E65.根据实施例E19-E21、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E64中任一项所述的方法，其中步骤3随后使用丙酮和庚烷的混合物将化合物(A4-HCl)分离。
E66.根据实施例E19-E22、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E66中任一项所述的方法，其进一步包括其中将化合物(A4) 的分离的盐与碱反应，以获得呈游离碱的化合物(A4)的步骤。
E67.根据实施例E19-E22、E26、E30-E31、E33-E34、E36-E45 和E48-E66中任一项所述的方法，其进一步包括其中将化合物(A4) 的盐与Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液反应，以获得呈游离碱的化合物 (A4)的步骤。
E68.根据实施例E19-E22、E26、E30-E31、E34-E35、E37-E45 和E48-E67中任一项所述的方法，其进一步包括其中将化合物 (A4-HCl)与Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液反应，以获得呈游离碱的化合物(A4)的步骤。
E69.根据实施例E26、E30-E31、E34-E35、E37-E45和E48-E68 中任一项所述的方法，其中步骤4包括分离呈酸式盐的化合物(A5)。
E70.根据实施例E26、E30-E31、E34-E35、E37-E45和E48-E69 中任一项所述的方法，其中步骤4中的弗里德尔-克拉夫茨酰化是在合适溶剂如氯苯中使用P2O5和TFA的混合物来进行的。
E71.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E70中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用化合物(A5)或其盐以获得化合物(Ib)。
E72.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E71中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用化合物(A5-甲苯磺酸盐)以获得化合物(Ib)。
E73.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E72中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用醇溶剂。
E74.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E73中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用选自由以下组成的组的溶剂： MeOH、EtOH、IPA和1-丙醇。
E75.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E74中任一项所述的方法，其中在步骤5中使用EtOH作为溶剂。
E76.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E75中任一项所述的方法，其中步骤5中的氢化反应是在约20℃至约100℃，如约50℃至约100℃、如约60℃至约80℃之间范围的温度下，如约65℃、约67℃、或约68℃、约69℃、约70℃、约71℃、约72℃、约73℃、约75℃或约77℃的温度下，使用钯催化剂来进行的。
E77.根据实施例E30-E31、E35、E38、E40-E45和E48-E76中任一项所述的方法，其中步骤5中的氢化反应是在约2巴至约10巴，如约3巴至6巴、如约3巴至约5巴之间范围的压力下，如约3.5巴、或如约4巴、或如约4.5巴的压力下，使用钯催化剂来进行的。
E78.根据实施例E42-E45和E48-E77中任一项所述的方法，其中步骤6包括将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐。
E79.根据实施例E42-E45和E48-E78中任一项所述的方法，其中步骤6包括将呈游离碱的化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I) 或其盐。
E80.根据实施例E42-E45和E48-E79中任一项所述的方法，其中步骤6包括将化合物(Ib)的盐与碱反应以获得呈游离碱的化合物 (Ib)，随后将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐。
E81.根据实施例E42-E45和E48-E80中任一项所述的方法，其中步骤6包括将化合物(Ib)的盐与Na2CO3、K2CO3或氨的水溶液反应以获得呈游离碱的化合物(Ib)，随后将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐。
E82.根据实施例E42-E45和E48-E81中任一项所述的方法，其中步骤6包括将化合物(Ib)的(-)-O,O′-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸盐(L-DTTA)盐与碱反应以获得化合物(Ib)的游离碱，随后将化合物(Ib)与BCl3反应以获得化合物(I)或其盐，如化合物(I)的HCl盐。
E83.根据实施例E23所述的化合物，其呈如下描绘的盐酸盐的形式
E84.根据实施例E23和E83中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
E85.一种用于制造具有下式的化合物(I)的方法
该化合物由具有下式的化合物(Ib)制造：
其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法制备的：
步骤0)
子步骤(S1)将化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌反应以形成混合物，随后
用乙酸处理来自子步骤(S1)的混合物，随后
将所述混合物与3-氯丙烷-1-胺盐酸盐反应以提供化合物 (a2i)；
随后进行
步骤1)
子步骤(ii)将子步骤(S1)中获得的化合物(a2i)还原以获得化合物(a2ii)，随后
子步骤(iii)使用L-酒石酸拆分化合物(a2ii)以提供化合物(A2-半-L-酒石酸盐)；
根据以下反应方案进行：
E86.根据实施例E85所述的方法，其中化合物(a6i)或其盐是通过包括将化合物(a5i)或其盐与氯化剂反应的步骤的方法来制备的
E87.根据实施例E86所述的方法，其中该氯化剂为硫酰氯。
E88.根据实施例E85-E87中任一项所述的方法，其中在开始步骤1子步骤(ii)之前分离化合物(a2i)。
E89.根据实施例E85-E88中任一项所述的方法，该方法进一步被实施例E5-E7、E12-E16、E19-E22、E26、E30-E45和E48-E82 中任一项限定。
E90.根据实施例E85-E89中任一项所述的方法，其中化合物 (A3)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
2)根据以下反应方案b)，将化合物(A2-半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应，
以提供化合物(A3)
方案b)
本文所引用的所有文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用以其全文特此并入，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文在此阐述(至法律允许的最大程度)。
标题和副标题在本文中仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
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除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“例如”、“如”、“像”、“诸如”及“照此”)均仅意欲更好地阐明本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
应理解的是，本文提到的本发明的多个方面、实施例、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
项目列表
在以下项目列表中，披露了本发明的一些另外实施例。第一实施例表示为EE1，第二实施例表示为EE2，依此类推。
EE1.一种用于制造具有下式的化合物(Ib)的方法
该方法包括以下步骤：
步骤0)
子步骤(i)将化合物(A1)与3-氯丙烷-1-胺反应以获得化合物(a2i)；或者
子步骤(S1)将化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌反应以形成混合物，随后
用乙酸处理来自步骤(S1)的混合物，随后
将所述混合物与3-氯丙烷-1-胺盐酸盐反应以提供化合物 (a2i)；
随后进行
步骤1)
子步骤(ii)将步骤子步骤(i)或子步骤(S1)中获得的化合物(a2i)还原以获得化合物(a2ii)，随后
子步骤(iii)使用L-酒石酸拆分化合物(a2ii)以提供化合物(A2-半-L-酒石酸盐)；或者
子步骤(i)或子步骤(S1)后进行包括以下步骤的子步骤步骤(iv)：在氢和溶剂的存在下用手性催化剂对化合物(a2i)进行氢化以提供化合物(A2)；根据以下反应方案进行：
EE2.根据实施例E1所述的方法，其中化合物(a6i)是通过包括将化合物(a5i)与氯化剂反应的步骤的方法来制备的
EE3.根据实施例EE2所述的方法，其中该氯化剂为硫酰氯。
EE4.根据实施例EE1至EE3中任一项所述的方法，其中步骤1 子步骤(ii)中的还原是在还原剂的存在下发生的。
EE5.根据实施例EE1至EE4中任一项所述的方法，其中还原剂选自NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、如5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)的硼烷、和NaBH4。
EE6.根据实施例EE1至EE5中任一项所述的方法，其中步骤1 子步骤(ii)中的还原是通过使用铂催化剂、优选铂碳发生。
EE7.根据实施例EE1至EE3所述的方法，其中步骤1子步骤(iv) 中的手性催化剂选自(2S)-1-[(1S)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二苯基膦基)二茂铁和双(2,5-降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐。
EE8.根据权利要求EE1至EE3和EE7所述的方法，其中步骤1 子步骤(iv)中的溶剂为2,2,2-三氟乙醇。
EE9.一种具有下式(A2)的化合物
或其盐。
EE10.根据实施例E8所述的化合物，其呈如下描绘的半-L-酒石酸盐的形式
EE11.根据实施例EE9和EE10中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
EE12.根据实施例EE1至EE8中任一项所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
2)根据以下反应方案a)或b)，将化合物(A2)或化合物 (A2-半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应，
以提供化合物(A3)
方案a)
方案b)
EE13.根据实施例EE12所述的方法，其中化合物(A3)是通过将化合物(A2-半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应来制备的。
EE14.根据实施例EE13所述的方法，其中所述还原剂选自 NaBH3CN，三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，硼烷、优选5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)，或与铂催化剂、优选铂碳的氢化，以及氢气。
EE15.根据实施例EE12至EE14中任一项所述的方法，其中所述反应在选自例如四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)或MeOH的溶剂中发生。
EE16.一种具有下式(A3)的化合物
或其盐。
EE17.根据实施例EE16所述的化合物在用于制备具有式(I) 的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
EE18.根据实施例E1至EE8和EE12至EE15所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
3)根据以下反应方案将化合物(A3)与强碱反应，以提供化合物(A4)
任选地随后将化合物(A4)分离为如下描绘的半-草酸盐
EE19.根据实施例EE16所述的方法，其中所述强碱为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。
EE20.根据实施例EE16至EE17中任一项所述的方法，其中化合物(A3)和碱之间的所述反应是在-20℃至-5℃范围内的温度、如-15℃至-5℃范围内或如约-10℃的温度下发生的。
EE21.根据实施例EE16至EE18中任一项所述的方法，其中将所述化合物(A4)与草酸混合并且分离为半-草酸盐。
EE22.一种具有下式(A4)的化合物
或其盐。
EE23.根据实施例EE22所述的化合物，其呈如下描绘的半-草酸盐的形式
EE24.根据实施例EE22至EE23中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
EE25.根据实施例EE1至EE8、EE12至EE15、EE18至EE21 所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
4)根据以下反应方案进行化合物(A4)的分子内弗里德尔 -克拉夫茨酰化以提供化合物(A5)
任选地随后进行将化合物(A5)分离为甲苯磺酸盐(A5-甲苯磺酸盐)的步骤
EE26.一种具有下式(A5)的化合物
或其盐。
EE27.根据实施例EE26所述的化合物，其呈如下描绘的甲苯磺酸盐的形式
EE28.根据实施例EE26至EE27中任一项所述的化合物在用于制备具有式(I)的化合物或具有式(Ib)的化合物的方法中的用途。
EE29.根据实施例EE1至EE8、EE12至EE15、EE18至EE21、和EE25所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
5)根据以下反应方案还原化合物(A5)或其盐，以获得化合物(Ib)或其盐
EE30.根据实施例EE29所述的方法，其中所述还原是通过使用钯催化剂发生的。
EE31.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE1至EE3中任一项所述的步骤0)；随后进行
根据实施例EE1和EE4至EE8中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)。
EE32.根据实施例EE1至EE8中任一项所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18至EE21中任一项所述的步骤3)。
EE33.根据实施例EE1至EE8和EE12至EE15中任一项所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE18-21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25所述的步骤4)。
EE34.根据实施例EE1至EE8中任一项所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE25中任一项所述的步骤4)；随后进行
根据实施例EE29至EE30中任一项所述的步骤5)。
EE35.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE1至EE3中任一项所述的步骤0)；随后进行
根据实施例EE1和EE4至EE8中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)。
EE36.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25所述的步骤4)。
EE37.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25所述的步骤4)；随后进行
根据实施例EE29至EE30中任一项所述的步骤5)。
EE38.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE1和EE4至EE8中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25中任一项所述的步骤4)。
EE39.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25所述的步骤4)；随后进行
根据实施例EE29至EE30中任一项所述的步骤5)。
EE40.根据实施例1所述的方法，其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
根据实施例EE1至EE3中任一项所述的步骤0)；随后进行
根据实施例EE1和EE4至EE8中任一项所述的步骤1)；随后进行
根据实施例EE12至EE15中任一项所述的步骤2)；随后进行
根据实施例EE18-EE21中任一项所述的步骤3)；随后进行
根据实施例EE25所述的步骤4)；随后进行
根据实施例EE29至EE30中任一项所述的步骤5)。
EE41.根据实施例EE1-EE8、EE12-EE15、EE18-EE21、EE25、EE29-EE30和EE32至EE40中任一项所述的用于制造化合物(I)的方法，其中化合物(I)是通过以下步骤从化合物(Ib)制备的。
EE42.根据实施例EE1-EE8、EE12-EE15、EE18-EE21、EE25、 EE29-EE30和EE32至EE40中任一项所述的用于制造化合物(Ib)的方法，其中该方法是离体化学方法。
EE43.根据实施例EE1-EE8、EE12-EE15、EE18-EE21、EE25、 EE29-EE30和EE31至EE42中任一项所述的用于制造化合物(Ib)的方法，其中所述方法进一步被实施例E48至E82和E85-E90中任一项限定。
EE44.一种用于制造具有下式的化合物(Ib)的方法
其中化合物(Ib)是通过包括以下步骤的方法制备的：
步骤0)
子步骤(S1)将化合物(a6i)与2-溴乙酸叔丁酯和锌反应以形成混合物，随后
用乙酸处理来自子步骤(S1)的混合物，随后
将所述混合物与3-氯丙烷-1-胺盐酸盐反应以提供化合物 (a2i)；
随后进行
步骤1)
子步骤(ii)将子步骤(S1)中获得的化合物(a2i)还原以获得化合物(a2ii)，随后
子步骤(iii)使用L-酒石酸拆分化合物(a2ii)以提供化合物(A2-半-L-酒石酸盐)；
根据以下反应方案进行：
EE45.根据实施例EE44所述的方法，其中化合物(a6i)或其盐是通过包括将化合物(a5i)或其盐与氯化剂反应的步骤的方法来制备的
EE46.根据实施例EE45所述的方法，其中该氯化剂为硫酰氯。
EE47.根据实施例EE44-E46中任一项所述的方法，其中在开始步骤1子步骤(ii)之前分离化合物(a2i)。
EE48.根据实施例EE44-EE47中任一项所述的方法，该方法进一步被实施例E5-E7、E12-E16、E19-E22、E26、E30-E45和E48-E82 中任一项限定。
EE49.根据实施例EE44-EE48中任一项所述的方法，其中化合物(A3)是通过包括以下步骤的方法来制备的：
2)根据以下反应方案b)，将化合物(A2-半-L-酒石酸盐)与丙醛在还原剂的存在下反应，以提供化合物(A3)
方案b)
实验部分
缩写：
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
ee：对映异构体过量
EtOAc：乙酸乙酯
IPA：异丙醇
iPrOAc：乙酸异丙酯
iPrOH：异丙醇
Me-THF：2-甲基四氢呋喃
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
Pd/C：钯碳
PEMB：5-乙基-2-甲基吡啶硼烷
STAB：三乙酰氧基硼氢化钠
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Me-THF：2-甲基四氢呋喃
TsOH：对甲苯磺酸
v/v：体积比
w/w：重量比
NMR方法
QNMR(600MHz)：
LC-MS和HPLC方法
使用以下鉴定的方法获得分析型LC-MS数据。
LC-MS方法：在Waters Aquity UPLC-MS系统上运行LC-MS，该系统由以下组成：柱管理器、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA 检测器(在254nM下操作)、ELS检测器、以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x150mm，在60℃下操作，其中二元梯度为0.6mL/min，该二元梯度由水+ 0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成。
梯度(线性)；
0.00min 10％B
3.00min 100％B
3.60min 10％B
总运行时间：3.6分钟
手性HPLC方法：在由以下组成的Merck Hitachi 7000系列HPLC 上运行手性HPLC：泵、界面、可编程自动进样器、柱烘箱和UV探测器(在220nm下操作)。柱为Chiralpak AD-H 5μm；4.6x250mm，在30℃下操作，其中洗脱液(由90/10/0.1己烷/IPA/DEA v/v组成) 流速为1.0mL/min，且总运行时间为20分钟。
实例1：化合物(a2i)、(a2ii)和(A2-半-L-酒石酸盐)的制备(步骤0子步骤(i)随后 进行步骤1子步骤(ii)和(iii))
将3-氯丙烷-1-胺盐酸盐(24.9g，192mmol)、化合物(A1)(20.0 g，63.9mmol)、Me-THF中的氯化锌(1.7ml，3.20mmol，1.9M)、乙酸钠(17.3g，211mmol)和硫酸钠(4.54g，32.0mmol)(于Me-THF (150mL)中)的混合物搅拌过夜。
然后在室温下缓慢添加氰基硼氢化钠(5.22g，83mmol)在 Me-THF(50mL)中的溶液，并且将混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并且缓慢添加至饱和NH4Cl水溶液(100mL)和水(100mL)的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，并且用饱和NH4Cl水溶液-水的混合物(100mL，1:1v/v) 洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)洗涤两次。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并与MeOH共蒸发几轮至干燥以产生呈油状物的粗化合物(a2ii)(27.7g)。
在回流下伴随搅拌向粗化合物(a2ii)在MeOH(150mL)中的溶液中添加L-酒石酸(5.32g，35.5mmol)在MeOH(43mL)中的溶液。允许将混合物缓慢冷却至室温伴随搅拌过夜，并且在刚好低于回流时引晶(约20mg)。将获得的悬浮液过滤，并且将滤饼用MeOH (20mL)洗涤并且在真空烘箱中在40℃干燥，以产生呈固体的化合物(A2-半-L-酒石酸盐)(11.3g，38％)，根据手性HPLC分析其具有化合物(A2)的S:R比为1:161(99.4％ee)。
LC-MS：RT＝2.22分钟，[M+H]+＝390.0m/z。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.03(s,1H),6.95(s,1H),6.04(dd, J＝1.0,1.0Hz,2H),4.12(s,2H,L-酒石酸),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),3.21 (quint,J＝8.0Hz,1H),2.91(dd,J＝6.0,13.5Hz,1H),2.75(t,J＝7.0 Hz,2H),2.62(dd,J＝8.5,13.5Hz,1H),2.31(dd,J＝7.0,15.5Hz,1H), 2.26(dd,J＝7.0,15.5Hz,1H),1.82-1.86(m,2H),1.36(s,9H)。
实例2：化合物(A3)的制备(步骤2)。
将化合物(A2-半-L-酒石酸盐)(400mg，0.43mmol)、丙醛(80 μL，1.12mol)、乙酸(49μL，0.86mmol)、和THF(4.0mL)的混合物搅拌30分钟。然后添加STAB(182mg，0.86mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时。添加饱和NaHCO3水溶液(4mL)，并且将混合物用甲苯萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以产生呈固体的粗化合物(A3)(167mg，90％)。
LC-MS：RT＝2.46分钟，[M+H]+＝432.3m/z。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.80(s,1H),6.62(s,1H),5.94(s,2H), 3.49-3.55(m,2H),3.35-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝3.5,13.5Hz,1H), 2.61-2.63(m,2H),2.52(dd,J＝9.0,13.5Hz,1H),2.36-2.45(m,3H), 2.16(dd,J＝5.5,14.5Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.76-1.83(m,1H), 1.39-1.49(m,2H),1.41(s,9H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例3：化合物(A4)的制备(步骤3)。
在-10℃，在7.5分钟的时间段内向化合物(A3)(40.0g，92.5 mmol)和甲苯(311mL)的溶液中添加THF中的NaHMDS溶液(93.2 mL，185mmol，2M)。观察到温度有轻微的升高。将反应混合物在 -10℃搅拌50分钟。然后将温度升高至5℃并且在此保持过夜。然后允许将反应混合物达到室温，并且在5分钟的时间段内添加NaCl水溶液(160g，5％w/w)。将有机相分离并且在真空中蒸发至干燥。将残余物用丙酮(200mL)汽提，并且将残余物与丙酮和草酸(8.30g， 92.2mmol)混合并且在室温搅拌过夜。然后将混合物在冰浴上冷却1 小时并且过滤。将滤饼用冷丙酮(2x50mL)洗涤两次，破碎并且在 50℃于真空中干燥以产生呈粉末的化合物(A4-半-草酸盐)(35.0g， 78％)，该化合物如由1H NMR分析所确定的仅呈顺式异构体。
LC-MS：RT＝0.61分钟，[M+H]+＝396.3m/z。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.07(s,1H),7.03(s,1H),6.06(s, 2H),3.73(br s,1H),2.99-3.16(m,2H),2.73-2.90(m,4H),2.43(br s,1H), 1.88-1.96(m,1H),1.60-1.80(m,3H),1.45-1.56(m,2H),1.35(s,9H), 0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例4：化合物(A5)的制备(步骤4)
化合物(A4-半-草酸盐)的游离碱化：
将化合物(A4-半-草酸盐)(1000g，2.06mol)、庚烷(8L)、水(6L)和氨水(500mL，6.76mol，25％w/w)的混合物在35℃-45℃搅拌4小时。将有机相分离并且在>95℃通过蒸馏浓缩至1-2升。然后添加氯苯(1.0L)，并且将混合物于真空中通过蒸馏浓缩至1.5-2.0 升以产生呈游离碱的化合物(A4)的溶液。
化合物(A5)的形成：
在15℃-30℃，将三氟乙酸(50.0mL，650mmol)在5-15分钟的时间段内添加至P2O5(30g，211mmol)和氯苯(200mL)的搅拌混合物中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。
然后在25℃-45℃，在10-30分钟的时间段内添加呈游离碱的化合物(A4)在氯苯中的溶液(参见以上，对应于50g的化合物(A4- 半-草酸盐)(103mmol))。在35℃-40℃将所得混合物搅拌3小时，并且然后在室温过夜。在室温向反应混合物中添加IPA(125mL)，并且将混合物在40℃-45℃搅拌2小时，并且然后在室温过夜。在 5℃-10℃，将混合物在5-10分钟的时间段内添加至氨水(150mL，2.00 mol，25％w/w)和水(1.0L)的搅拌混合物中。将混合物在35℃-45℃搅拌10分钟。将有机相分离，并且将水相用氯苯(100mL)萃取。向经搅拌的合并的有机相中添加TsOH-H2O(23.6g，124mmol)在IPA (150mL)中的溶液。在50℃-70℃于真空中将混合物在旋转蒸发器中浓缩至约50mL的体积。添加IPA(100mL)，并且再次于真空中将混合物在旋转蒸发器中浓缩至约50mL。添加IPA(125mL)并且在室温下搅拌混合物以允许沉淀。将所形成的悬浮液冷却至5℃，并且过滤。将滤饼用冷IPA(2x20mL，5℃)洗涤两次，并且在50℃于真空烘箱中干燥以产生呈粉末的化合物(A5-甲苯磺酸盐)(35.6g， 70％)。
LC-MS：RT＝1.62分钟，[M+H]+＝322.2m/z。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),7.46-7.48(m,2H), 7.45(s,1H),7.09-7.11(m,2H),6.23(d,J＝5.5Hz,1H),6.21(d,J＝5.5 Hz,1H),3.67-3.74(m,1H),3.56(dd,J＝4.5,16Hz,2H),3.31-3.39(m, 1H),3.06-3.14(m,1H),2.93-3.03(m,1H),2.83-2.93(m,2H),2.27(s, 3H),2.18-2.24(m,1H),1.91-1.98(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.61-1.70 (m,1H),1.41-1.50(m,1H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例5：化合物(Ib)的制备(步骤5)
将化合物(A5-甲苯磺酸盐)(5.00g，10.1mmol)、5％Pd/C(561 mg，0.101mmol，庄信万丰(Johnson Matthey)424型)和EtOH(50 mL)的混合物在4巴氢气和70℃下氢化48小时。将反应混合物通过 Arbocell BC200过滤，并且将滤液与甲苯共蒸发几次。将所得溶液用稀释的氨水(10％w/w)洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥以产生呈固体的化合物(Ib)(2.59g)。
LC-MS：RT＝1.95分钟，[M+H]+＝274.3m/z。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝ 8.0Hz,1H),5.92(d,J＝1.5Hz,1H),5.89(d,J＝1.5Hz,1H),3.15(dd,J ＝5.0,16.0Hz,1H),2.97-3.00(m,1H),2.82(dd,J＝5.0,17.0Hz,1H), 2.73(ddd,J＝5.5,10.5,13.5Hz,1H),2.56(dd,J＝11.0,15.5Hz,1H), 2.49(ddd,J＝5.5,10.5,13.5Hz,1H),2.21-2.30(m,1H),2.18(dt,J＝5.0,10.5Hz,1H),1.87-1.92(m,1H),1.58-1.72(m,2H),1.42-1.58(m,1H), 1.06-1.15(m,1H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例6：从化合物(Ib)制备化合物(I)(步骤6)
向具有机械顶置式搅拌器的2L三颈烧瓶中装入化合物(Ib)的(-)-O,O′-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸盐(L-DTTA)盐(242g，367 mmol)、甲苯(1250mL)、水(375mL)和25％的氨水(100mL， 1340mmol)。将混合物在20℃-25℃搅拌50分钟，然后将相分离。将有机相用水(170mL)的25％的氨水(35mL，470mmol)的混合物洗涤。将分离的有机相在50℃于真空下浓缩至接近干燥。将残余物在50℃于真空下用甲苯(3x250mL)连续浓缩三次至接近干燥。将残余物溶解并且转移至装有甲苯(1200mL)的4L三颈烧瓶中。将溶液冷却至4℃并且在25分钟期间内添加甲苯中的BCl3(800mL， 800mmol，1M)。将反应混合物在0-5℃搅拌3小时。在0-5℃下再搅拌1.8小时后，在20分钟期间内通过添加甲醇(500mL)将反应混合物淬灭。将所得混合物在55℃加热过夜，并且然后加热至回流，其中蒸馏掉500mL溶剂。添加甲醇(500mL)，并且将混合物加热至回流，其中蒸馏掉500mL溶剂。添加IPA(500mL)，并且将混合物加热至回流，其中蒸馏掉500mL溶剂。添加IPA(1200mL)，并且将混合物加热至75℃持续1.5小时。将悬浮液在1.5小时内冷却至20℃，并且然后将产物滤出。将滤饼用IPA/甲苯(1:1，2x200mL)洗涤两次。在50℃于真空下干燥提供了呈固体的化合物(I)的HCl 盐(105g，96％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J ＝8.0Hz,1H),3.01(dd,J＝4.5,15.0Hz,1H),2.89(app d,J＝11.0Hz, 1H),2.79(dd,J＝5.0,17.5Hz,1H),2.65-2.70(m,1H),2.36(dd,J＝11.0, 15.5Hz,1H),2.25-2.30(m,1H),2.12(dt,J＝2.5,12.0Hz,1H),1.99-2.05 (m,2H),1.79-1.84(m,1H),1.58-1.63(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.35-1.47(m,3H),1.05(dq,J＝4.0,13.0Hz,1H),0.84(t,J＝7.5Hz, 3H)。
实例7：从化合物(a2i)制备化合物(A2-半-L-酒石酸盐)(使用Pt催化剂的步骤1子 步骤(ii)，和步骤1子步骤iii)
将化合物(a2i)(12.4g，32.0mmol)和铂碳(庄信万丰128M型；4.88％Pt；52.6％w/w的水；2.16g，0.256mmol)在Me-THF(31mL) 中的混合物在60℃和4巴氢气下氢化24小时。将反应混合物过滤并且蒸发至干燥以产生粗化合物(a2ii)。在回流下伴随搅拌向MeOH(67mL)中的粗化合物(a2ii)中缓慢添加L-酒石酸(2.40g，16.0mmol) 在MeOH(20mL)中的溶液。允许将混合物缓慢冷却至室温伴随搅拌过夜，并且在约62℃引晶(约20mg纯化合物(A2-半-L-酒石酸盐))。将获得的悬浮液过滤，并且将滤饼用MeOH(10mL)洗涤并且在真空烘箱中在40℃干燥以产生呈白色固体的化合物(A2-半-L- 酒石酸盐)(4.90g，33％)，根据手性HPLC分析其具有化合物(A2) 的99.2％对映异构体过量。
实例8：从化合物(a6i)制备化合物(A1)(子步骤0’)
向THF(15.0mL)中的剧烈搅拌的锌粉末(优美科公司 (Umicore))(2.84g，43.5mmol)中添加甲磺酸(83μL，1.28mmol)。将混合物在回流下加热30分钟。然后添加化合物(a6i)(5.00g，25.6 mmol)在THF(15.0mL)中的溶液，随后在1小时40分钟的时间段内在回流下逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(6.48g，33.2mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时，除去加热，并且将搅拌的反应混合物冷却至室温过夜。在0℃伴随搅拌将反应混合物添加至HCl水溶液(38mL， 76mmol，2.0M)。将所得混合物在真空下浓缩以除去大部分THF，并且然后在冰水浴中伴随剧烈搅拌冷却，并且用化合物(A1)的纯样品引晶。
将形成的悬浮液冷过滤(约5℃)并且将滤饼用10:1的水:THF 混合物洗涤，并且于真空烘箱中在40℃干燥过夜以产生呈淡黄色固体的化合物(A1)(7.72g，97％)。
LC-MS(方法：555)RT＝2.84和3.41分钟(两个峰为化合物(A1) 的酮和烯醇互变异构体)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.07(s,1H),6.89(s,1H),6.06(s, 2H),3.90(s,2H),3.53(s,2H),1.41(s,9H)。
实例9：从化合物(a6i)制备化合物(a2i)(步骤0子步骤S1)
在回流下伴随搅拌将THF(60mL)中的锌粉末(优美科公司 (Umicore))(10.0g，153mmol)和甲磺酸(332μL，5.11mmol) 的混合物加热30分钟。
添加化合物(a6i)(20.0g，102mmol)在THF(60mL)中的溶液。然后在2小时的时间段内在回流下缓慢添加2-溴乙酸叔丁酯(25.9 g，133mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。
将反应混合物从过量的锌中滤出并且在冰水浴中冷却。然后伴随搅拌缓慢添加乙酸(7.6mL，133mmol)。将混合物与MeOH共蒸发几次，以便经由THF-MeOH共沸除去THF。这产生了悬浮液，向其中添加3-氯丙烷-1-胺盐酸盐(33.2g，256mmol)在MeOH(50mL) 中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤饼用少量MeOH洗涤，并且于真空烘箱中在40℃干燥以产生呈白色固体的化合物(a2i)(32.0g，81％)。
LC-MS(方法：555)RT＝2.84和3.41分钟(LC-MS分析显示，两个峰为化合物(A1)的酮和烯醇互变异构体，这是由于化合物(a2i) 水解为化合物(A1))。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝6.5Hz,1H),7.10(s, 1H),6.89(s,1H),6.08(s,2H),3.85(s,1H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),3.58 (s,2H),3.33(q,J＝6.5Hz,2H),1.95(q,J＝6.5Hz,2H),1.36(s,9H)。
实例10：从化合物(a5i)制备化合物(a6i)
在0℃，向化合物(a5i)(30.0g，186mmol)和正庚烷(200mL) 的剧烈搅拌的混合物中添加硫酰氯(17.4ml，214mmol)。除去冷却，并且允许将混合物伴随剧烈搅拌加温至室温。将混合物在室温下搅拌 4小时。将形成的悬浮液过滤，并且将沉淀物用庚烷洗涤，并且在40℃于真空中干燥以提供呈白色固体的化合物(a6i)(33.4g，92％)。
LC-MS(方法：555)RT＝2.28分钟，[M+H]+＝195.1m/z。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.88(s,1H),6.02(s,2H), 3.74(s,2H)。
实例11：从化合物A2-半-L-酒石酸盐大规模制备化合物A4-HCl(步骤2和步骤3)
在30分钟的过程中，向含有THF(3750mL，5体积)中的化合物(A2-半-l-酒石酸盐)(750g，805.9mmol，1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(597.8g，2820mmol，3.5当量)的10℃的冷浆液中添加丙醛(121.7g，150.2mL，2100mmol，2.6当量)在THF(1500mL， 2体积)中的冷(10℃)溶液。随后，在21℃于5分钟的过程中添加冰乙酸(169.4g，161.5mL，2820mmol，3.5当量)并且将反应混合物在23℃搅拌过夜。然后，在25℃在真空下蒸馏掉10％的体积，之后添加水(2250mL，3体积)，并且将溶液在22℃搅拌1小时。接下来，添加甲苯(2250mL，3体积)，随后添加25％氨水(880mL， 1176mmol，14.6当量)直到pH 8，并且将溶液在22℃搅拌1小时，之后将两相分离。将水相用甲苯(2250mL，3体积)萃取并且将合并的有机相用7.5％盐水(1500mL，2体积)洗涤。将有机溶液在65℃在减压下充分浓缩，以提供呈油状物的粗化合物(A3)(696.9g，100％， HPLC 98.4面积％，RT 14.96min)。
向粗化合物(A3)(696.6g，805.9mmol)中添加甲苯(6000mL， 8体积)并且将溶液冷却至0℃，之后在100分钟的过程中添加THF (3380mL，3380mmol，2.1当量)中的1m NaHMDS，期间混合物的温度未超过5℃。将反应混合物在2℃下搅拌3.5小时，之后将溶液在13分钟的过程中加温至20℃。然后，通过添加5％盐水(3750mL， 5体积)将反应混合物淬灭并且将混合物搅拌10分钟，之后将两相分离。将有机相依次用10％乙酸(2310mL，4030mmol，2.5当量)和水(3750mL，5体积)洗涤，之后将有机相在60℃在减压下充分浓缩。然后，添加异丙醇(2250mL，3体积)并且将有机相在60℃在减压下再次充分浓缩。随后，添加异丙醇(750mL，1体积)并且将溶液转移至异丙醇(750mL，1体积)、庚烷(6000mL，8体积)和乙酰氯(229.2mL，3220mmol，2当量)的预混合溶液(22℃-预混合1小时)中，并且观察到沉淀。将混合物在20℃下搅拌1小时，之后将浆液在30分钟期间冷却至4℃并且在此温度下搅拌80分钟。然后，将产物滤出并且将滤饼用冷(4℃)庚烷(750mL，1体积)洗涤。将湿产物在50℃于真空下干燥过夜。这提供了呈白色粉末的化合物(A4-HCl)(555.1g，80％)。
HPLC纯度：99.3面积％，99.2w/w％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.05(s,1H),6.82(s, 1H),5.99(m,2H),3.87(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),3.65(m,1H),3.45(m, 1H),3.20(ddd,J＝11.0,9.7,4.4Hz,1H),3.08(tdd,J＝12.7,4.9,2.5Hz, 1H),2.92(m,2H),2.77(tdd,J＝12.0,8.5,3.1Hz,1H),2.49(m,1H), 2.21(m,1H),1.84(m,2H),1.66(dtd,J＝13.5,11.7,4.0Hz,1H),1.52(m,1H),1.39(s,9H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
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