具体实施方式

如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

定义

如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。

“氨基”是指–NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧杂”是指-O-基团。

“氧代”是指＝O基团。

“硫代”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基”是指＝N-OH基团。

“肼基”是指＝N-NH₂基团。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1,1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳双键，并且具有2至12个碳原子。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。在某些实施方案中，亚烯基包含2至8个碳原子(例如，C₂-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至4个碳原子(例如，C₂-C₄亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至3个碳原子(例如，C₂-C₃亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2个碳原子(例如，C₂亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烯基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烯基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，并且具有2至12个碳原子。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含2至8个碳原子(例如，C₂-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至5个碳原子(例如，C₂-C₅亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至4个碳原子(例如，C₂-C₄亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至3个碳原子(例如，C₂-C₃亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C₂亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5至8个碳原子(例如，C₅-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。

“芳烷基”是指式-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烯基”是指式-R^d-芳基的基团，其中R^d为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。

“芳炔基”是指式-R^e-芳基的基团，其中R^e为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。

“芳烷氧基”是指式-O-R^c-芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。

“碳环基烷基”是指式-R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。

“碳环基炔基”是指式-R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指式-O-R^c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上文所述任选地被取代。

如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：

等。

“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。

“杂环基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子连接至分子的其余部分。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。

“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的氮原子。N-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的碳原子。C-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的C-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指式-R^c-杂环基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指式-O-R^c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所述任选地被取代。

“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指式–R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指式–O-R^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。

除非另有说明，否则本文所示的结构旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。

本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)标记化合物。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁵I进行的同位素取代均在预期之内。在一些实施方案中，考虑用¹⁸F进行同位素取代。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部¹H原子被²H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。

使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。

适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d₃(CD₃I)易于获得，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。

仅举例而言，CD₃I的使用在以下的反应流程中示出。

使用氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD₄)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，LiAlD₄的使用在以下的反应流程中示出。

仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。

在一个实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有多于六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，并且不含不可交换的¹H氢原子。在一个实施方案中，氘并入的水平由使用氘化合成结构单元作为起始材料的合成方法决定。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的杂芳族RAF抑制化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。

“药学上可接受的溶剂化物”是指作为溶剂加成形式的物质的组成物。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等制备的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。

RAF激酶家族

RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其构成RAS–RAF–MEK–ERK促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联(也称为MAPK/ERK途径)的核心成分，该途径介导信号从细胞表面受体传递到细胞核，以调节细胞生长、分化和存活。RAF蛋白与逆转录病毒癌基因相关，并且从后生动物到哺乳动物在结构上是保守的，如同MAPK/ERK途径一样。它们的失调导致不受控制的细胞增殖、存活和去分化。因此，在大多数癌症中，RAF激酶被改变或被不适当地激活。

MAPK/ERK信号途径是细胞中的蛋白质网络，它将信号从细胞表面的受体传递到细胞核中的DNA。当信号分子与细胞表面的受体结合时，信号开始，而当细胞核中的DNA表达蛋白质并在细胞中产生一些变化如细胞分裂时，信号结束。该途径包括许多蛋白质，它们通过向邻近的蛋白质添加磷酸基团来进行传递，该蛋白质作为分子“开”或“关”开关，总体而言，该途径可分为3个步骤：(I)Ras激活，(ii)激酶信号转导级联，以及(iii)翻译和转录的调节。简言之，细胞外促分裂原或信号分子与膜受体结合。这允许Ras(一种小GTP酶)将其GDP换成GTP，并变得具有活性。活化的Ras激活RAF激酶的蛋白激酶活性。RAF激酶磷酸化并激活MEK(MEK1和MEK2)。然后MEK磷酸化并激活MAPK(也称为ERK)。MAPK激活调节数种转录因子的活性，并且还改变mRNA向蛋白质的翻译。通过改变转录因子的水平和活性，MAPK导致对细胞周期而言至关重要的基因的转录发生改变。

存在三种已知的哺乳动物RAF同种型：C-RAF(也称为RAF-1或c-RAF-1)、B-RAF和A-RAF。所有RAF激酶共有共同的模块结构，该模块结构由3个具有不同功能的保守区域(CR1、CR2和CR3)组成。CR1包含(i)Ras结合域(RBD)，其对于与Ras和与膜募集所需的膜磷脂的相互作用是必需的，以及(ii)富含半胱氨酸的结构域(CRD)，它是次级Ras-结合位点，对于CR1与激酶结构域相互作用以实现RAF自动抑制也是必需的。CR2包含重要的抑制性磷酸化位点，这些位点参与Ras结合和RAF激活的负调节。CR3的特征是激酶结构域，包括激活区段，其磷酸化对于激酶激活至关重要。

在功能上，RAF结构可以分成调节性N末端区域和催化性C末端区域，调节性N末端区域包含对激活至关重要的RBD以及抑制性磷酸化位点，催化性C末端区域包含激酶激活所必需的磷酸化位点。调节性结构域抑制激酶结构域的活性，其去除导致组成型致癌激活。然而，分离的C-RAF激酶结构域的活性受到进一步调节，并且可以被佛波酯、v-Src和磷酸化刺激。

所有3种RAF激酶同种型的激活中的共同和关键步骤是Ras家族蛋白的膜募集。RAF激酶当与14-3-3蛋白结合时以非活性状态位于胞质溶胶中。在活性Ras的存在下，它们易位到质膜。膜易位触发进一步的激活事件，如PP2A的结合以使RAF-1中的抑制性pS259位点(以及可能的A-RAF和B-RAF中的相应位点)去磷酸化，以及与负责多重激活磷酸化的激酶的共定位。形成结合界面的序列在RAF以及Ras家族中非常保守，表明Ras家族的几个成员具有结合RAF激酶的能力。H-Ras、N-Ras和K-Ras刺激所有3种RAF同种型，并且是唯一激活B-RAF的Ras蛋白。相比之下，A-RAF也被R-Ras3激活，而C-RAF对R-Ras3、Rit和TC21的反应也很弱。但是，所有RAF激酶都共享MEK1/2激酶作为底物。MEK1/2继而激活ERK1/2，该途径调节许多细胞功能，如细胞增殖、分化、迁移或凋亡。

C-RAF

C-RAF最早被鉴定出来，是一种普遍表达的同种型。在人类中，C-RAF由RAF1基因编码。C-RAF还有一个已知的、优先在肌肉和大脑中表达的剪接变体。C-RAF在介导生长因子信号的细胞效应中起关键作用。在非活性状态下，C-RAF以闭合构象存在，其中N末端调节性区域折叠并阻塞催化区域。这种构象通过与N末端位点磷酸-S259(pS259)和C末端位点pS621结合的14-3-3二聚体来稳定。特定磷酸酶(PP2A、PP1)在细胞膜处对pS259的去磷酸化从其在C-RAF中的N末端结合位点释放14-3-3，从而允许发生构象变化，所述构象变化揭开CR1区域中的RBD和CRD结构域，使得能够发生Ras结合和膜募集。

B-RAF

B-RAF在人类中由BRAF基因编码，该基因也被称为原癌基因B-RAF和v-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B。选择性剪接产生多种B-RAF同种型，它们在各种组织中差异表达。A-RAF和C-RAF的激活需要某些残基的磷酸化和去磷酸化以及与其他蛋白质的结合，而B-RAF在易位到质膜后立即被激活。B-RAF表现出比A-RAF和C-RAF更高的基础激酶活性。B-RAF需要Ras和14-3-3结合才能激活，并被PKA抑制或激活，这取决于14-3-3表达的水平，需要高表达水平才能允许激活。B-RAF活性也通过剪接来调节。含有外显子8b的B-RAF同种型在抑制性S365位点上磷酸化程度更高，导致与14-3-3的相互作用增加，并且加强N末端调节结构域与激酶结构域之间的抑制性相互作用，从而一起导致较低的激酶活性。

A-RAF

丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶A-RAF或A-RAF在人类中是由ARAF基因编码的酶。A-RAF有2种已知的剪接同种型——DA-RAF1和D-RAF2。它们缺乏激酶结构域，并充当Ras和ARFGTP酶的显性抑制突变体。DA-RAF1通过介导分化所需的ERK途径的抑制，是生肌分化的正调节剂。A-RAF与其他RAF激酶有若干不同之处。A-RAF是唯一受类固醇激素调节的Raf同种型。另外，A-RAF蛋白在激酶结构域(N区)上游带负电荷的区域具有氨基酸置换，这导致其低基础活性。A-RAF也仅被致癌H-Ras和Src微弱激活，并且还表现出对MEK的低激酶活性(在Raf激酶家族中对MEK蛋白的激酶活性最低)。除了对MEK进行磷酸化外，A-RAF还抑制MST2——一种在MAPK途径中未发现的肿瘤抑制物和促凋亡激酶。通过抑制MST2，A-RAF阻止凋亡的发生。然而，这种抑制仅在剪接因子核内不均一核糖核蛋白H(hnRNP H)维持全长A-RAF蛋白的表达时发生。肿瘤细胞通常过表达hnRNP H，这导致A-Raf的全长表达，A-Raf然后抑制凋亡，使应该被破坏的癌细胞保持存活。A-RAF还与丙酮酸激酶M2(PKM2)结合，同样在MAPK途径之外。PKM2是丙酮酸激酶的同工酶，负责癌细胞中的Warburg效应。A-RAF通过促进PKM2的构象变化来上调PKM2的活性。这导致PKM2从其低活性二聚体形式转变为高活性四聚体形式。这导致更多的葡萄糖碳转化为丙酮酸和乳酸，为细胞产生能量，将A-Raf与能量代谢调节和细胞转化相关联，这两者在肿瘤发生中非常重要。

RAF激酶抑制剂

MAPK/ERK途径的异常激活在各种癌症中经常发现，并且是癌症治疗的靶点。特别是，B-RAF已成为癌症治疗中最具吸引力的分子靶点之一，因为在人类肿瘤中经常发现B-RAF的体细胞突变。迄今为止测试的所有癌症样品中约有20％携带B-RAF突变。B-RAF-V600E是由第600位谷氨酸被置换为缬氨酸而生成的激酶结构域中的错义突变，是最常见的B-RAF突变。在测试的各种肿瘤类型中约有1％发生C-RAF突变，而A-RAF的突变率甚至更低。B-RAF和C-RAF形成同源和异源二聚体，作为其激活机制的一部分，而A-RAF稳定B-RAF:C-RAF复合物以维持信号传导效率。此外，C-RAF将信号从致癌RAS传递到MEK，而B-RAF则不能。因此，在不同的情况下，每个RAF同种型都充当潜在的治疗靶点。

索拉非尼是第一个进入临床试验的RAF抑制剂。索拉非尼是一种宽特异性药物，其抑制其他激酶，包括血管内皮生长因子受体家族(VEGFR-2和VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR-b和KIT)和FLT3。临床试验显示，临床反应与B-RAF突变状态之间没有相关性，表明它是B-RAF的不良抑制剂。这导致了新一代B-RAF抑制剂的开发，包括但不限于维罗非尼(vemurafenib)、SB-590885和达拉非尼(GSK2118436)。尽管B-RAF突变型黑素瘤的临床研究的初步结果令人鼓舞，但随着其他B-RAF突变型癌症(如甲状腺癌和结直肠癌)的临床试验开始，显然携带B-RAF突变的不同细胞类型的肿瘤对选择性B-RAF抑制具有不同的反应。此外，对RAF抑制的原发性和继发性抗性的存在是RAF激酶抑制剂治疗进展的最大挑战之一。抗性机制分为两大类。大约50％的患者表现出固有/原发性抗性。其他50％的患者最初对RAF抑制剂有反应(>30％肿瘤缩小)，但随后发展为与对RAF抑制剂的获得性/继发性抗性相关的疾病进展。这两类并不相互排斥，因为几乎所有的反应者都有其余的疾病，因此可能表现出固有抗性。原发性RAF抑制剂抗性的决定因素似乎因肿瘤类型而异，也涉及RTK信号传导的改变。继发性B-RAF抑制剂抗性的潜在机制包括但不限于ERK1/2途径的再激活、RTK信号传导的上调、受体酪氨酸激酶的上调、RAS的突变和COT的上调。B-RAF-V600E的B-Raf选择性剪接和扩增也分别涉及约30％和20％的患者。此外，RAF激酶抑制剂引起MAPK途径的反常激活，在一些情况下，这会导致继发性RAS突变驱动的恶性肿瘤的发展。因此，本领域需要能克服现有抑制剂的现有缺陷和所带来的挑战的新型RAF激酶抑制剂。

杂芳族RAF抑制化合物

在一方面，本文提供了杂芳族RAF抑制化合物。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(I)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-S(O)NHMe、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；或者任选地，如果q为2，则两个R¹基团接合起来形成稠环；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-S-烷基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(c)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(e)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-、-O-CH₂-或-CH₂-O-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(f)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

并且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(g)其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(h)其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且

每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(i)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-S(O)NHMe、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；或者任选地，如果q为2，则两个R¹基团接合起来形成稠环；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-S-烷基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(c)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(e)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-、-O-CH₂-或-CH₂-O-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(f)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

并且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(g)其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(h)其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且

每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(i)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为C＝O。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氢。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氘。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢或氘。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为F。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为氢或氘。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为F。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-H或C-D。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-F。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为CH₃，q为1，且R¹定位成提供3-甲基吗啉代。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基、C3-C6任选取代的环烷基、C4-C6任选取代的环烷基烷基、C3-C6任选取代的杂环基或C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1-C8任选取代的烷基为C2任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂为C2任选取代的亚烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的环烷基。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C4-C6任选取代的环烷基烷基。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为卤素。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的C1-C3烷基。一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为甲基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^a为H。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^a为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b为任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为3。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基被至少一个卤素取代。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为S。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基被至少一个卤素取代。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0，且n为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为0，且n1为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1，且n1为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CH₂。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CHR¹¹。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为C(R¹¹)₂。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为卤素且q为1。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0，n为1，且m1为1；且W为-O-CH₂-或-CH₂-O-。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CH₂或CHR¹¹。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为0。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1且n为0。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0且n为1。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R¹¹附接至烯烃碳。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R¹¹不附接至烯烃碳。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2，且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³或R¹⁴之一不是氢。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³或R¹⁴之一为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴为任选取代的C1-C6烷基。

一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2，且n为1。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1或2。另一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0或1，且q为0或1。

一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(c)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(e)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(f)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

并且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(g)其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(h)其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且

每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者

(i)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基；

(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(c)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(e)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(f)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；

W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；

每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

并且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；

(g)其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且

每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(h)其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且

每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者

(i)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为C＝O。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氢。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氘。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢或氘。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为F。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为氢或氘。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为F。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-H或C-D。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-F。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为CH₃，q为1，且R¹定位成提供3-甲基吗啉代。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基、C3-C6任选取代的环烷基、C4-C6任选取代的环烷基烷基、C3-C6任选取代的杂环基或C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1-C8任选取代的烷基为C2任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂为C2任选取代的亚烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的环烷基。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C4-C6任选取代的环烷基烷基。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为卤素。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的C1-C3烷基。一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为甲基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为-NR^aR^b，其中R^a选自H、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；且R^b选自任选取代的烷基、任选取代的C3-C6烯基、任选取代的C3-C6炔基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的C4-C6杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^a为H。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^a为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b为任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为3。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基被至少一个卤素取代。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为S。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基被至少一个卤素取代。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0，且n为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为0，且n1为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1，且n1为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CH₂。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CHR¹¹。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为C(R¹¹)₂。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为卤素且q为1。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CHR¹¹-、-CH₂-C(R¹¹)₂-、-CHR¹¹-CH₂-、-C(R¹¹)₂-CH₂-、-NH-CH₂-、-NH-CHR¹¹-、-NH-C(R¹¹)₂-、-CH₂-NH-、-CHR¹¹-NH-、-C(R¹¹)₂-NH-、-N(R¹¹)-CH₂-、-N(R¹¹)-CHR¹¹-、-N(R¹¹)-C(R¹¹)₂-、-CH₂-N(R¹¹)-、-CHR¹¹-N(R¹¹)-、-C(R¹¹)₂-N(R¹¹)-；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0，n为1，且m1为1；且W为-O-CH₂-或-CH₂-O-。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且R¹²和R¹³各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为CH₂或CHR¹¹。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为0。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1且n为0。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0且n为1。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R¹¹附接至烯烃碳。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R¹¹不附接至烯烃碳。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。

另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且每个R¹³或R¹⁴独立地选自氢、卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2，且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³或R¹⁴之一不是氢。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³或R¹⁴之一为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³为任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴为任选取代的C1-C6烷基。

一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO₂、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)、CH₂、CHR¹¹或C(R¹¹)₂；且每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2，且n为1。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为1或2。另一个实施方案提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0或1，且q为0或1。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(III)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且W为O、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-S-烷基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(b)其中m为1、2或3；n为1、2或3；m1为0、1、2或3；p为0、1或2；q为0、1或2；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且每个R¹²独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹²基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IV)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z选自：

(a)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且W为O、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-S-烷基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；

(b)其中m为1、2或3；n为1、2或3；m1为0、1、2或3；p为0、1或2；q为0、1或2；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且每个R¹²独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹²基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为C＝O。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氢。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氘。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢或氘。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为F。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为氢或氘。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为F。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-H或C-D。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-F。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为CH₃，q为1，且R¹定位成提供3-甲基吗啉代。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基、C3-C6任选取代的环烷基、C4-C6任选取代的环烷基烷基、C3-C6任选取代的杂环基或C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1-C8任选取代的烷基为C2任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂为C2任选取代的亚烷基。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的环烷基。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C4-C6任选取代的环烷基烷基。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为卤素。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的C1-C3烷基。一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为甲基。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为

其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且W为O、NH或N(任选取代的C1-C6烷基)；每个R¹¹独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-S-烷基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1或2。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为NH。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为N(任选取代的C1-C6烷基)。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中两个R¹¹基团一起形成氧代。

一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为

其中m为1、2或3；n为1、2或3；m1为0、1、2或3；p为0、1或2；q为0、1或2；每个R¹¹独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹¹基团一起形成氧代；且每个R¹²独立地选自-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-SO₂烷基、任选取代的C3-C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R¹²基团一起形成氧代。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1且n为2。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m1为0、1或2。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，n为2，且m1为0、1或2。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，n为2，且m1为0。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0或1。另一个实施方案提供了式(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0或1。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(V)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z为任选取代的N-连接的吡咯、任选取代的-NH-吡唑或任选取代的-N(任选取代的C1-C6烷基)-吡唑。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(VI)的结构：

其中，

G为C＝O或SO₂；

R为C1-C8任选取代的烷基、-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的环烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基)-OPO(OH)₂、C4-C6任选取代的环烷基烷基、-(C3-C6任选取代的亚环烷基烷基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基、-(C3-C6任选取代的杂环基)-OPO(OH)₂、C3-C6任选取代的杂环基烷基、-(C3-C6任选取代的杂环基烷基)-OPO(OH)₂；

X为N、C-H、C-D、C-F或C-CH₃；

R¹为C1-C3任选取代的烷基，且q为0、1或2；

R²为H、D或F；

R⁴为卤素、任选取代的C1-C3烷基、-CD₃或任选取代的C1-C3烷氧基；

R⁶为H、D、Cl或F；

R^c为H或D；

Z为任选取代的N-连接的吡咯、任选取代的-NH-吡唑或任选取代的-N(任选取代的C1-C6烷基)-吡唑。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G为C＝O。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氢。另一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c为氘。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为氢或氘。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²为F。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为氢或氘。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶为F。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-H或C-D。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C-F。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为任选取代的C1烷基。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为1。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为CH₃，q为1，且R¹定位成提供3-甲基吗啉代。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基、C3-C6任选取代的环烷基、C4-C6任选取代的环烷基烷基、C3-C6任选取代的杂环基或C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C1-C8任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1-C8任选取代的烷基为C2任选取代的烷基。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂。另一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述-(C1-C8任选取代的亚烷基)-OPO(OH)₂为C2任选取代的亚烷基。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的环烷基。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C4-C6任选取代的环烷基烷基。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R为C3-C6任选取代的杂环基烷基。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为卤素。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为任选取代的C1-C3烷基。一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴为甲基。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为任选取代的N-连接的吡咯。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为任选取代的-NH-吡唑。

一个实施方案提供了式(V)或(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为任选取代的-N(任选取代的C1-C6烷基)-吡唑。

在一些实施方案中，如本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物具有表1中提供的结构。

表1

在一些实施方案中，如本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物具有以下提供的结构。

化合物的制备

在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。

详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。

特定的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会,Washington,D.C.获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。对于本文所述化合物的药用盐的制备和选择有用的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。

药物组合物

在某些实施方案中，本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。

本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者或患者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(I)-(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。

一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，其包括将式(I)-(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。

在某些实施方案中，式(I)-(VI)描述的杂芳族RAF激酶抑制化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。

合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒性固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。

在一些实施方案中，将式(I)-(VI)描述的杂芳族RAF激酶抑制化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物配制成用于通过注射给药。在一些情况下，该注射制剂是水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是非水性制剂。在一些情况下，该注射制剂是基于诸如芝麻油等油的制剂。

包含至少一种本文所述的杂芳族RAF激酶抑制化合物的组合物的剂量根据受试者或患者(例如，人)的状况而不同。在一些实施方案中，这类因素包括总体健康状况、年龄和其他因素。

药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。

治疗方法

一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(III)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(V)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(V)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(V)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

一个实施方案提供了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗人或动物体的方法中。

一个实施方案提供了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症或赘生性疾病的方法中。

一个实施方案提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或赘生性疾病的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用包含式(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肺癌。

本文提供了所述方法，其中所述药物组合物经口服施用。本文提供了所述方法，其中所述药物组合物通过注射施用。

根据本公开，其他实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。提供以下实施例仅仅是为了说明各实施方案，而不应解释为以任何方式限制本发明。

实施例

I.化学合成

在一些实施方案中，本文公开的杂芳族RAF激酶抑制化合物按照以下实施例来合成。如以下所用的，在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：

℃ 摄氏度

δ_H 从四甲基硅烷向低场(downfield)的化学位移，百万分率

DCM 二氯甲烷(CH₂Cl₂)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EA 乙酸乙酯

ESI 电喷雾电离

Et 乙基

G 克

h 小时

HPLC 高效液相色谱法

Hz 赫兹

J 耦合常数(在NMR谱分析中)

LCMS 液相色谱质谱法

Μ 微

m 多重峰(光谱)；米；毫

M 摩尔

M⁺ 母分子离子

Me 甲基

Mhz 兆赫兹

min 分钟

mol 摩尔；分子(如在mol wt中)

mL 毫升

MS 质谱法

nm 纳米

NMR 核磁共振

pH 酸碱度；水溶液的酸性或碱性的量度

PE 石油醚

RT 室温

s 单峰(光谱)

t 三重峰(光谱)

T 温度

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

中间体1：2-氟-4-甲基-5-(5-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 吡啶-3-基)苯胺

步骤1：4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉

在0℃下向5-溴-2-氟吡啶-3-胺(6.00g，31.41mmol)在DMF(60.00mL)中的溶液中加入NaH(3.77g，94.24mmol，60％)。将反应混合物搅拌15min。向上述混合物中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(10.93g，47.12mmol)。将反应混合物加热至85℃并搅拌0.5h。将所得混合物倒入水(250mL)中。通过真空过滤收集所得沉淀物。将滤饼用水和庚烷漂洗两次。将固体在高真空下干燥，得到呈黄色固体的4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(5.6g，68％)。针对C₉H₁₀FBrN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值261.00，262.99，实测值261.05,263.00。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.82-3.64(m,4H),3.10-3.05(m,4H)。

步骤2：4-[5-溴-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]吗啉

在0℃下向2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(4.62g，31.60mmol)在1,4-二氧杂环己烷(60.00mL)中的溶液中加入NaH(1.26g，31.60mmol，60％)。将反应混合物在室温下搅拌20min。向上述混合物中加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.65g，6.32mmol)，并将反应混合物加热至105℃并搅拌3h。使所得混合物冷却至室温并用水(30mL)猝灭。将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用(EtOAc:EtOH＝3:1)/PE(10-50％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的4-[5-溴-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]吗啉(1.8g，73％)。针对C₁₆H₂₃BrN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值387.08，389.08；实测值387.10,389.10。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.48-4.28(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.78-3.65(m,6H),3.47-3.42(m,1H),3.09-3.03(m,4H),1.64-1.60(m,2H),1.49-1.45(m,4H)。

步骤3：2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡 啶-3-基]苯胺

向4-[5-溴-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]吗啉(550.00mg，1.42mmol)和2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(534.93mg，2.13mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液中加入Na₂CO₃(301.05mg，2.84mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(463.91mg，0.57mmol)。用氮气将反应混合物脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的MeOH(1-10％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]苯胺(580mg，95％)。针对C₂₃H₃₀FN₃O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值432.22；实测值432.30。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝12.4Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.48-4.44(m,2H),3.92(s,1H),3.82-3.68(m,6H),3.50-3.46(m,1H),3.10-3.06(m,4H),2.08(s,3H),1.73-1.58(m,2H),1.57-1.45(m,5H)。

中间体2：2-氟-4-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基) 苯胺

步骤1：4-[5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]吗啉

在0℃下向四氢吡喃-4-醇(1.96g，19.15mmol)在二氧杂环己烷(40.0mL)中的溶液中加入NaH(0.77g，19.15mmol，60％)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。向上述混合物中加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.00g，3.83mmol)，并让反应混合物升温至105℃并搅拌2h。将所得混合物用水(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20-50％EtOAc/PE洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的4-[5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]吗啉(0.95g，72％)。针对C₁₄H₁₉BrN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值343.06，345.06，实测值343.05,345.05。¹H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),5.24(t,J＝8.1Hz,1H),3.90-3.68(m,6H),3.58-3.51(m,2H),3.14-2.96(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。

步骤2：2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯 胺

向4-[5-溴-2-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]吗啉(940.00mg，2.74mmol)和2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(894.05mg，3.56mmol)在二氧杂环己烷(15.00mL)和H₂O(3.00mL)中的溶液中加入Na₂CO₃(580.55mg，5.48mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(223.66mg，0.27mmol)。用氮气将反应混合物脱气三次，并在80℃下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂中的0–10％MeOH洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯胺(0.86g，81％)。针对C₂₁H₂₆FN₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值388.20；实测值388.20。¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝12.4Hz,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),5.31-5.30(m,1H),4.96(brs,2H),3.89-3.79(m,2H),3.75-3.73(m,4H),3.58-3.53(m,2H),3.07-3.05(m,4H),2.11-1.95(m,5H),1.72-1.65(m,2H)。

中间体3：4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯胺

使用与中间体2中描述的程序类似的程序，用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体4：2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 吡啶-4-基)苯胺

步骤1：4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉

在室温和氮气氛下，向2,6-二氟-4-碘吡啶(16.00g，66.40mmol)在DMSO(240.00mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(5.49mL，63.04mmol)和DIEA(12.07mL，93.40mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将所得混合物用水(150mL)稀释并用EA(3x300mL)萃取。合并的有机层用盐水(4x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的30％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(17.6g，86％)。针对C₉H₁₀FIN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值308.98，实测值309.10。H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.77-6.76(m,1H),6.60-6.59(m,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.49(t,J＝5.0Hz,4H)。

步骤2：4-[4-碘-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉

在0℃和氮气氛下，向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(5.00g，16.23mmol)和2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(9.49g，64.92mmol)在二氧杂环己烷(100mL)中的搅拌溶液中分批加入NaH(2.60g，64.92mmol，60％)。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将所得混合物在0℃下用水(500mL)猝灭并用EA(3x300mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x200mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的30％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的4-[4-碘-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉(5.85g，83％)。针对C₁₆H₂₃IN₂O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值434.07，实测值435.10。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.56(s,1H),6.50(s,1H),4.67(t,J＝3.6Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.03-3.98(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.80-3.70(m,5H),3.53-3.49(m,1H),3.45(t,J＝4.9Hz,4H),1.87-1.51(m,6H)。

步骤3：2-氟-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡 啶-4-基]苯胺

向4-[4-碘-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉(5.75g，13.24mmol)和2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.66g，14.56mmol)在二氧杂环己烷(170mL)和水(40mL)中的溶液中加入Na₂CO₃(4.21g，39.72mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.08g，1.32mmol)。用氮气将反应混合物脱气三次并在80℃下搅拌1h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x150mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的0-40％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的2-氟-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-4-基]苯胺(4.4g，77％)。针对C₂₃H₃₀FN₃O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值432.22；实测值432.25。H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.87(d,J＝11.7Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),6.11-6.07(m,2H),4.70(t,J＝3.6Hz,1H),4.54-4.41(m,2H),4.11-4.02(m,1H),3.94-3.77(m,6H),3.54-3.47(m,5H),2.14(s,3H),1.89-1.43(m,6H)。

中间体5：4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶- 4-基)苯胺

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺和4-(4-碘-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)吗啉制备标题化合物，得到呈油状物的标题化合物。

中间体6：2-氟-4-甲基-5-(2-((R)-3-甲基吗啉代)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基) 氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用(R)-3-甲基吗啉代替吗啉制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体7：3-(2-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-6-(吗啉-4- 基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体8：3-(2-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-6-(吗啉-4- 基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体9和10：(2S)-1-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]丙烷-2-醇和 (2S)-2-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]丙烷-1-醇

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用(S)-1,2-丙二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体11和12：(2R)-1-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]丙烷-2-醇和 (2R)-2-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]丙烷-1-醇

使用与中间体4中描述的程序类似的程序，用(R)-1,2-丙二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体13：4-(4-碘-6-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]吡啶- 2-基)吗啉

步骤1：2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙酸甲酯

在0℃和氮气氛下，向2-羟基乙酸甲酯(6.30g，69.94mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中加入二氢吡喃(8.93mL，97.88mmol)和4-甲基苯-1-磺酸盐；吡啶-1-鎓(175.76mg，0.70mmol)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。通过在室温下加水(100mL)猝灭反应。将所得混合物用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机层用NaHCO₃(饱和，2x200mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EtOAc(0-50％)洗脱，得到呈无色油状物的2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙酸甲酯(8.6g，70％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.76-4.74(m,1H),4.24(s,2H),3.90-3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.56-3.51(m,1H),1.91-1.71(m,3H),1.66-1.52(m,3H)。

步骤2：2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-醇

在-70℃和氮气氛下，向2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙酸甲酯(1.00g，5.74mmol)在Et₂O(14mL)中的搅拌溶液中逐滴加入CH₃MgBr(5.74mL，17.220mmol，1M)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌3h。通过添加NH₄Cl(饱和，20mL)猝灭反应。将所得混合物用Et₂O(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-100％)洗脱，得到呈无色油状物的2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-醇(860mg，86％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.62-4.60(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.36-3.34(m,1H),2.70(brs,1H),1.93-1.74(m,3H),1.68-1.53(m,3H),1.22(s,6H)。

步骤3：4-(4-碘-6-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]吡啶-2- 基)吗啉

在0℃和氮气氛下，向2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-醇(848.31mg，4.87mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中分批加入NaH(38.95mg，0.97mmol，60％)。在室温下向上述混合物中加入4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(300.00mg，0.97mmol)。将所得混合物在100℃下再搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用水(20mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的25％EA洗脱，得到呈淡黄色油状物的4-(4-碘-6-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]吡啶-2-基)吗啉(190mg，42％)。针对C₁₈H₂₇IN₂O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值463.10，实测值463.10。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.52-6.51(m,2H),4.64-4.63(m,1H),3.96-3.94(m,1H),3.85-3.79(m,5H),3.72-3.70(m,1H),3.53-3.42(m,5H),1.83-1.47(m,12H)。

中间体14：1-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-2-甲基丙烷-2-醇

使用与中间体4步骤2中描述的程序类似的程序，用2-甲基-丙烷-1,2-二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体15：1-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)-3-甲氧基丙烷-2-醇

使用与中间体4步骤2中描述的程序类似的程序，用3-甲氧基丙烷-1,2-二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体16：(3R)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：(3R)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

在室温下向(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐(150mg，0.64mmol)和DIEA(415.80mg，3.22mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入三光气(76.38mg，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。在室温下向其中加入(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐(135.60mg，0.708mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至60％)洗脱，得到呈灰白色固体的(3R)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(250mg，94％)。针对C₁₉H₂₆BF₃N₂O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值415.19，实测值415.25。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73-7.71(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.14(s,1H),4.95-4.92(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.64-3.61(m,2H),2.51(s,3H),2.37-2.20(m,2H),1.37(s,12H)。F-NMR(376MHz,CDCl₃)δ-58.70(3F)。

中间体17：(3S)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

使用与中间体16中描述的程序类似的程序，用(3S)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐代替(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体18：3-甲基-1-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]-3-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]脲

使用与中间体16中描述的程序类似的程序，用N-甲基-1-(三氟甲基)吡唑-4-胺代替(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体19：N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)

苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

使用与中间体16中描述的程序类似的程序，用3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷代替(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体20：3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气氛下，向3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600.00mg，2.81mmol)在CHCl₃(12.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BAST(2.49g，11.26mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物在0℃下用NaHCO₃(饱和)猝灭并用EA(3x40mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，54％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.57(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.64-2.60(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.61(t,J＝18.8Hz,3H),1.46(s,9H)。

步骤2：3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.53mmol)在EA(1.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl(10mL，在EA中2M)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的3-(1,1-二氟乙基)吡咯烷盐酸盐(320mg)。其不经进一步纯化即用于下一步。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.65-3.32(m,4H),2.91-2.87(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.63(t,J＝18.0Hz,3H)。

中间体21：2-(1,1-二氟乙基)吗啉盐酸盐

使用与中间体20中描述的程序类似的程序，用2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯代替3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈黄色油状物的标题化合物。

中间体22：3-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

步骤1：3-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

将3-(三氟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.42mmol)和HCl(气态)在1,4-二氧杂环己烷(2mL，65.82mmol，2N)中的溶液在氮气氛下于室温搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(80mg，粗品)。其不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₅H₇ClF₃N[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值138.05，实测值138.20。

中间体23：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-羟基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-40℃和氮气氛下，向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.80mmol)和三甲基(1,1,2,2,2-五氟乙基)硅烷(3.11g，16.20mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TBAF(14.58mL，14.58mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。将所得混合物用EA(100mL)稀释。所得溶液用水(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈浅棕色油状物的3-羟基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g，80％)。针对C₁₁H₁₆F₅NO₃[M-Boc+H]⁺的MS ESI计算值206.11，实测值206.05。

步骤2：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气氛下，向3-羟基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.10g，6.88mmol)在吡啶(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入SOCl₂(4.09g，34.40mmol)。将所得混合物在氮气氛下于80℃搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-30％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.25g，63％)。针对C₁₁H₁₄F₅NO₂[M-Boc+H]⁺的MS ESI计算值188.04，实测值187.85。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.43-6.38(m,1H),4.35-4.30(m,4H),1.51(s,9H)。F-NMR(376MHz,d₆-DMSO)δ-83.57(3F),-113.39(2F)。

步骤3：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.25g，4.35mmol)和Pd/C(湿)(0.50g，4.70mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在氢(2atm)气氛下于室温搅拌2h。将所得混合物过滤，并用MeOH(30mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，95％)。针对C₁₁H₁₆F₅NO₂[M-Boc+H]⁺的MS ESI计算值190.06，实测值189.90。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ3.59-3.44(m,2H),3.28-3.25(m,3H),2.10-1.95(m,2H),1.41(s,9H)。F-NMR(376MHz,d₆-DMSO)δ-83.29(3F),-119.74-122.14(2F)。

步骤4：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷盐酸盐

在0℃下向3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.15mmol)在二氧杂环己烷(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷(10.00mL)中的HCl(气态)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡咯烷盐酸盐(930mg，粗品)。其不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₆H₉ClF₅N[M-HCl+H]⁺的MS ESI计算值190.06，实测值190.10。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.72(brs,2H),3.55-3.50(m,1H),3.43-3.30(m,2H),3.24-3.15(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。F-NMR(376MHz,d₆-DMSO)δ-83.30(3F),-118.90,-121.75(2F)。

中间体24：3-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐

步骤1：3-(三氟甲基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气氛下，向4-羟基-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.86mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入SOCl₂(1.35mL，18.61mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将所得混合物用水(50mL)猝灭并用EA(3x40mL)萃取。合并的有机层用1M HCl(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过制备型-TLC纯化(PE/EA＝3/1)，得到呈黄色油状物的3-(三氟甲基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g，64％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.47(d,J＝3.6Hz,1H),4.02(s,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),2.27-2.24(m,2H),1.48(s,9H)。F-NMR(376MHz,CDCl₃)δ-68.27。

步骤2：3-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向3-(三氟甲基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.68mmol)在EA(1mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在EA中的2M HCl(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩，得到3-(三氟甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐(0.13g，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.60(s,1H),3.88(s,2H),3.42-3.38(m,2H),2.69-2.65(m,2H)；F-NMR(376MHz,CDCl₃)δ-68.58。

中间体25：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

步骤1：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯

在室温下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.69mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.07g，5.08mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(2.21g，6.77mmol)和XantPhos(0.196g，0.34mmol)和Pd₂(dba)₃.CHCl₃(0.35g，0.34mmol)。用氮气将反应混合物脱气三次，并在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.12g，25％)。针对C₁₁H₁₆F₃NO₂[M+H–t-Bu]⁺的MS ESI计算值196.11，实测值196.10。

步骤2：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.48mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态)(4M，2.00mL，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(85mg，100％)。其不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₆H₉ClF₃N[M+H]⁺的MS ESI计算值152.06；实测值152.10.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.43(brs,2H),5.84(s,1H),4.24-4.20(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.05(q,J＝10.4Hz,2H)。

中间体26：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

步骤1：3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

在0℃下向3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.35mmol)在二氧杂环己烷(1mL，11.80mmol)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷(4M)中的HCl(气态)(1mL，32.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(79mg，91％)。其不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₆H₇ClF₅N[M-HCl+H]⁺的MS ESI计算值188.11，实测值187.90。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.19(brs,2H),6.82(s,1H),4.21-4.17(m,4H)。

中间体27：1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯

在0℃和氩气氛下，向1-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(2.00g，7.71mmol)在CHCl₃(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BAST(6.83g，30.852mmol)。将反应混合物在氩气氛下于60℃搅拌20h。用饱和NaHCO₃将所得混合物中和至pH 7。将有机相减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(1g，46.09％)。针对C₁₅H₁₇F₂NO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值282.1，实测值282.3。

步骤2：1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷

将1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸苄酯(75.00mg，0.267mmol)在CF₃COOH(5.00mL)中的溶液在氩气氛下于70℃搅拌2h。将溶液减压浓缩。残余物用EA(10mL)稀释。将所得混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL x 2)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈灰白色半固体的1,1-二氟-6-氮杂螺[3.4]辛烷(35mg，90％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.12-2.99(m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.10-1.83(m,3H),1.82-1.67(m,4H)。

中间体28：(Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：(3Z)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3E)-3-(溴甲亚基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯

在-78℃下向(溴甲基)三苯基磷鎓溴化物(30.61g，70.18mmol)在THF(220mL)中的溶液中逐滴加入t-BuOK(在THF中1M)(64.78mL，64.78mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h。向上述溶液中加入在THF(40mL)中的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，53.99mmol)。让反应混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。通过在室温下加水(500mL)将所得混合物猝灭，并用DCM(2x500mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至20％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的(3Z)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，11％)和呈黄色油状物的(3E)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，13％)。(3Z)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，针对C₁₀H₁₆BrNO₂[M-t-Bu]⁺的MS ESI计算值205.97，207.97，实测值205.85，207.85。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.43-6.40(m,1H),3.93-3.91(m,2H),3.45-3.42(m,2H),2.58-2.55(m,2H),1.41(s,9H)。(3E)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，针对C₁₀H₁₆BrNO₂[M-t-Bu]⁺的MS ESI计算值205.97，207.97，实测值205.85，207.85。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.37-6.34(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.47-3.44(m,2H),2.60-2.57(m,2H),1.42(s,9H)。

步骤2：(3Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在75℃下经1h，向(3Z)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.49mmol)和CuI(0.68g，3.571mmol)在HMPA(2.50mL，14.29mmol)和DMF(2.50mL，32.30mmol)中的混合物中逐滴加入2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(2.86g，14.88mmol)和DMF(2.50mL，0.034mmol)的溶液。用氮气将反应混合物脱气并在75℃下搅拌3天。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的(3Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66mg，18％)。针对C₁₁H₁₆F₃NO₂[M-tBu]⁺的MS ESI计算值195.11，实测值195.90。

步骤3：(Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷盐酸盐

向(3Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66.00mg，0.263mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2.00mL，23.608mmol)中的混合物中加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态)(1.00mL，32.912mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈淡黄色固体的(3Z)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷盐酸盐(48mg，97.41％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₆H₉ClF₃N[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值152.06；实测值151.90。

中间体29：(3E)-3-(2,2,2-三氟乙亚基)吡咯烷盐酸盐

使用与中间体28中描述的程序类似的程序，用(3E)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸酯代替(3Z)-3-(溴甲亚基)吡咯烷-1-甲酸酯制备标题化合物，得到呈黄色固体的标题化合物。

中间体30：(Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：2,2,2-三氟-1-[3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-基]乙酮

在0℃和氮气氛下，向搅拌的吡咯烷-3-甲酸(4.00g，34.74mmol)在甲苯(60.00mL)中的混合物中逐滴加入TFAA(26.58mL，126.55mmol)，并逐滴加入吡啶(22.37mL，282.835mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌48h。将所得混合物在0℃下用水(50mL)猝灭并在45℃下再搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈棕色油状物的2,2,2-三氟-1-[3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-基]乙酮(10g，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₈H₇F₆NO₂[M+H+H₂O]⁺的MS ESI计算值282.04，实测值282.00。

步骤2：3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气氛下，向搅拌的2,2,2-三氟-1-[3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-基]乙酮(2.30g，8.74mmol)、MeOH(15.00mL)和H₂O(0.47mL，26.222mmol)的混合物中加入K₂CO₃(2.42g，17.481mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在室温下向上述混合物中逐滴加入(Boc)₂O(2.29g，10.493mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌16h。将所得混合物浓缩，并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至70％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈棕色油状物的3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g，80％)。针对C₁₁H₁₆F₃NO₃[M-t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值212.05，实测值212.05。

步骤3：3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛和-70℃下，向3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.8g，21.70mmol)在THF(60.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MeMgBr(21.70mL，65.109mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。通过添加NH₄Cl(水溶液)(饱和，200mL)猝灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.87g，14％)。针对C₁₂H₂₀F₃NO₃[M-t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值228.14，实测值228.05。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.02-5.99(m,1H),3.43-3.40(m,2H),3.18-3.01(m,2H),2.45-2.41(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.40(s,9H),1.27(s,3H)。

步骤4：(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3E)-3-(1, 1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温和氮气氛下，向3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.13g，3.99mmol)在吡啶(11.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入SOCl₂(2372.76mg，19.944mmol)。将反应混合物在氮气氛下于80℃搅拌1h。使所得混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-30％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，19％)和呈黄色油状物的(3E)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70g，66％)。(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：针对C₁₂H₁₈F₃NO₂[M-t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值210.13，实测值209.95。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ4.23-4.19(m,2H),3.56-3.54(m,2H),2.68-2.66(m,2H),1.82(s,3H),1.56(s,9H)。

(3E)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：针对C₁₂H₁₈F₃NO₂[M-t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值210.13，实测值209.95。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ4.08-4.06(m,2H),3.59-3.57(m,2H),2.84-2.82(m,2H),1.80(s,3H),1.53(s,9H)。

步骤5：(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷盐酸盐

在0℃下向(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.302mmol)在二氧杂环己烷(1.50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态)(1.50mL)。将反应溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷盐酸盐(58mg)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₇H₁₁ClF₃N[M-HCl+H]⁺的MS ESI计算值166.08，实测值166.10。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.57(brs,2H),4.02-3.99(m,2H),3.58-3.40(m,2H),2.74-2.72(m,2H),1.85(s,3H)。

中间体31：(E)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷盐酸盐

使用与中间体30步骤5中描述的程序类似的程序，用(3E)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(3Z)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈淡黄色固体的标题化合物。

中间体32：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

步骤1：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯

在室温下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.69mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.07g，5.08mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(2.21g，6.78mmol)、XantPhos(0.196g，0.339mmol)和Pd₂(dba)₃.CHCl₃(0.35g，0.339mmol)。用氮气将反应混合物脱气三次并在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈白色油状物的3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.12g，25％)。针对C₁₁H₁₆F₃NO₂[M+H-tBu]^-的MS ESI计算值196.05，实测值196.10。

步骤2：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.48mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷(4M)中的HCl(气态)(2.00mL，0.055mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(90mg，100％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₆H₉ClF₃N[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值152.06；实测值152.10。

中间体33：(Z)-2-(吡咯烷-3-基亚基)丙腈盐酸盐

步骤1：(3Z)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸酯/(3E)-3-(1-氰基乙基亚基) 吡咯烷-1-甲酸酯

在0℃下向1-氰基乙基膦酸二乙酯(1.15g，5.99mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入t-BuOK(0.81g，7.19mmol)。将反应混合物搅拌10min。之后，逐滴加入在THF(6mL)中的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.11g，5.99mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的20-35％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的(3E)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g，38％)和呈无色油状物的(3Z)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.48g，36％)。(3E)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：针对C₁₂H₁₈N₂O₂[M+H]+的MS ESI计算值223.14；实测值223.05。¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.03(m,2H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(s,2H),1.84-1.78(m,3H),1.41(s,9H)。(3Z)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：针对C₁₂H₁₈N₂O₂[M+H]+的MS ESI计算值223.14；实测值223.05。¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.02(s,2H),3.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,2H),1.78(s,3H),1.34(s,9H)。

步骤2：(Z)-2-(吡咯烷-3-基亚基)丙腈盐酸盐

在25℃下向(3Z)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23g，1.03mmol)在二氧杂环己烷(5.75mL，65.26mmol)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl(在1,4-二氧杂环己烷中4M)(5.75mL)。将反应混合物搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(Z)-2-(吡咯烷-3-基亚基)丙腈盐酸盐(165mg，100％)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₇H₁₁ClN₂[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值123.08；实测值123.20。

中间体34：(E)-2-(吡咯烷-3-基亚基)丙腈盐酸盐

使用与中间体33步骤2中描述的程序类似的程序，用(3E)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(3Z)-3-(1-氰基乙基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈淡黄色固体的标题化合物。中间体35：2-甲基-2-(吡咯烷-3-基)丙腈盐酸盐

步骤1：3-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-5℃和氮气氛下，向3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.38mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中逐滴加入KHMDS(1.43mL，1.43mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，之后在10分钟的时期内缓慢加入CH₃I(0.776g，5.47mmol)在THF(0.70mL)中的溶液。将反应混合物再搅拌1h。将所得混合物在0℃下用NH₄Cl(饱和)猝灭，并用EA(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的30％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的3-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23g，41％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.60(s,2H),3.31-3.15(m,2H),2.20-1.85(m,3H),1.47(s,9H),1.40(s,3H),1.37(s,3H)。

步骤2：2-甲基-2-(吡咯烷-3-基)丙腈盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向3-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.98mmol)在EA(1.00mL，10.22mmol)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的4MHCl。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体的2-甲基-2-(吡咯烷-3-基)丙腈盐酸盐(0.16g，94％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.66-3.62(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.26-2.24(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.43-1.42(m,6H)。

中间体36：3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(3E)-3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基亚基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.32mmol)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入Pd/C(10％)(0.15g，1.41mmol)。用氢将反应混合物脱气，并在(1atm)氢气氛下于室温搅拌1h。将所得混合物过滤，用MeOH(4x5mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。这产生呈无色油状物的3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320mg)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₁₂H₂₀F₃NO₂[M-Boc+H]⁺的MS ESI计算值168.09，实测值167.95。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.68-3.51(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.35-2.03(m,3H),1.74-1.52(m,1H),1.51(s,9H),1.22-1.08(m,3H)。

步骤2：3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐

在0℃下向3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.32g，1.20mmol)在二氧杂环己烷(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态，2M)(3.00mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈无色油状物的3-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐(280mg)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₇H₁₃ClF₃N[M-HCl+H]⁺的MS ESI计算值168.09，实测值168.15。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.44-9.37(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.12-1.08(m,3H)。

中间体37：3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，1.01mmol)和NaI(30.39mg，0.20mmol)在THF(1.00mL)中的混合物中加入三氟甲基三甲基硅烷(0.36g，2.53mmol)。将反应混合物在氮气氛下于80℃搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至55％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(74mg，50％纯度，30％产率)。其不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₁₂H₁₉F₂NO₂[M-tBu+CH₃CN+H]⁺的MS ESI计算值233.14，实测值233.05。

步骤2：3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷盐酸盐

在0℃下向3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(74.00mg，0.299mmol)在二氧杂环己烷(1.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(1.00mL)。将反应溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的3-(2,2-二氟环丙基)吡咯烷盐酸盐(55mg，100％)。针对C₇H₁₂ClF₂N[M-HCl+H]⁺的MS ESI计算值148.09，实测值148.10。

中间体38：3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g，3.20mmol)、四丁基碘化铵(14.2g，38.45mmol，12.00当量)、KI(4.2g，25.64mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中加入[(三氟甲基)硫基]银(0.89g，4.27mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至15％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈棕色油状物的3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，粗品)。针对C₁₀H₁₆F₃NO₂S[M+H–t-Bu]⁺的MS ESI计算值216.09，实测值215.95。

步骤2：3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷盐酸盐

向3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.69mmol)在MeOH(4.00mL)中的混合物中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(4.00mL)。将反应混合物在室温下再搅拌16h。将所得混合物减压浓缩，得到呈棕色油状物的3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷盐酸盐(1g，粗品)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₅H₉ClF₃NS[M+H–HCl]⁺的MS ESI计算值172.03，实测值172.05。

中间体39：(3R)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷

步骤1：3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(5.00g，40.46mmol)、4-甲氧基苄基氯(6336.38mg，40.46mmol)和K₂CO₃(16775.23mg，121.38mmol)在丙酮(50mL)中的混合物在氮气氛下于60摄氏度搅拌16h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用含有10％

NH₃.H₂O/DCM(0至8％)的MeOH洗脱，得到呈棕色油状物的(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-醇(6.4g,76％)。针对C₁₂H₁₇NO₂[M+H–

t-Bu]⁺的MS ESI计算值208.13，实测值208.00。

步骤2：(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷

在0摄氏度和氮气氛下，向(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-醇(4.80g，23.16mmol)和THF(50mL)的搅拌溶液中分批加入NaH(926mg，23.16mmol，60％)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌0.5h。在0摄氏度下，在5min内向上述混合物中逐滴加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(88.06g，34.74mmol)。将所得混合物在60摄氏度下再搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0至8％)洗脱，得到呈棕色油状物的(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷(4g，60％)。针对C₁₄H₁₈F₃NO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值290.13，实测值290.00。

步骤3：(3R)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷

将(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷(1.00g，3.46mmol)、甲酸铵(1089.81mg，17.28mmol)、Pd(OH)₂/C(24mg，0.03mmol，20％)和MeOH(1.00mL)的混合物在60摄氏度下搅拌16h。滤出固体，并用MeOH(3x10mL)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈棕色油状物的(3R)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷(580mg，粗品)。针对C₆H₁₀F₃NO[M+H]⁺的MS ESI计算值170.07，实测值169.90。

中间体40：(3S)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷

使用与中间体39中描述的程序类似的程序，用适当的起始材料制备中间体27。

中间体41：3-三氟甲烷磺酰基吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-三氟甲烷磺酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将3-[(三氟甲基)硫基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.74mmol)和MCPBA(299.33mg，1.47mmol，85％)在DCM(2.00mL)中的溶液在25摄氏度下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。向残余物中加入在DCM(2.00mL)中的MCPBA(299.33mg，1.47mmol，2.00当量，85％)，将所得混合物在25摄氏度下搅拌16h。将所得混合物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，得到呈灰白色固体的3-三氟甲烷磺酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，54％)。针对C₁₀H₁₆F₃NO₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值304.08；实测值304.10。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ4.69(s,1H),3.76-3.67(m,2H),3.48(t,J＝10.4Hz,1H),2.41(s,3H),1.41(s,9H)。

步骤2：(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡咯烷

将3-三氟甲烷磺酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120.00mg，0.40mmol)、HCl(在1,4-二氧杂环己烷中4N，4.00mL)和MeOH(4.00mL)的混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₅H₉ClF₃NO₂S[M+H-Cl]⁺的MS ESI计算值204.02；实测值204.10。

中间体42：(3S)-3-异丙氧基吡咯烷

步骤1：(3S)-3-异丙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯

将搅拌的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.00g，13.56mmol)、Ag₂O(6284.19mg，27.12mmol)和2-碘丙烷(30mL)的混合物在氮气氛下于40摄氏度搅拌48h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至30％)洗脱，得到呈淡黄色油状物的(3S)-3-异丙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(2g，56％)。针对C₁₅H₂₁NO₃[M+H]⁺的MS ESI计算值264.15；实测值264.00。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ

7.40-7.32(m,5H),5.16-5.15(m,2H),4.15-4.14(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.57-3.46(m,4H),1.98-1.95(m,2H),1.18-1.15(m,6H)。

步骤2：(3S)-3-异丙氧基吡咯烷

将(3S)-3-异丙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯(500.00mg，1.90mmol)、甲酸铵(598.62mg，9.49mmol)、Pd(OH)₂/C(266.64mg，0.38mmol，20％)和MeOH(5.00mL)的混合物在60摄氏度下搅拌1h。滤出固体。将所得滤液在真空下浓缩，得到呈淡黄色油状物的(3S)-3-异丙氧基吡咯烷(320mg，粗品)。针对C₇H₁₅NO[M+H]⁺的MS ESI计算值130.12；实测值129.95。

中间体43：(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)吡咯烷

步骤1：(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-醇

将(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(20g，161.84mmol)、4-甲氧基苄基氯(25345.53mg，161.84mmol)和K₂CO₃(67100.91mg，485.51mmol)在丙酮(200mL)中的混合物在氮气氛下于60摄氏度搅拌3h。将所得混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到呈棕色油状物的(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-醇(35g，粗品)。针对C₁₂H₁₇NO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值208.13；实测值208.00。

步骤2：(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基乙酸酯

在0摄氏度和氮气氛下，向(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-醇(35g，粗品)在吡啶(350mL)中的溶液中逐滴加入Ac₂O(34477.24mg，337.72mmol)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。将反应溶液减压浓缩。将残余物用EA(500mL)稀释并用饱和Na₂CO₃(3x250mL)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到呈棕色油状物的(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基乙酸酯(17g，40％)。针对C₁₄H₁₉NO₃[M+H]⁺的MS ESI计算值250.14；实测值250.00。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.23(m,2H),6.89-6.86(m,2H),5.20-5.16(m,1H),3.82(s,3H),3.82-3.52(m,2H),2.81-2.83(m,2H),2.66-2.63(m,1H),2.43-2.41(m,1H),2.30-2.25(m,1H),2.05(s,3H),1.88-1.84(m,1H)。

步骤3：(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基硫代乙酸酯

将(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基乙酸酯(1g，4.01mmol)、六甲基二硅氧烷(3907.88mg，24.07mmol)、P₂S₅(1069.86mg，4.81mmol)和甲苯(20mL)的混合物在氮气氛下于120摄氏度搅拌16h。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0至7％)洗脱，得到呈黄色油状物的(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基硫代乙酸酯(120mg，11％)。针对C₁₄H₁₉NO₂S[M+H]⁺的MS ESI计算值266.11；实测值266.05。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.33(m,2H),6.92-6.90(m,2H),5.73-5.71(m,1H),3.83(s,3H),3.76-3.73(m,3H),3.05-2.95(m,3H),2.57(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.15-2.05(m,1H)。

步骤4：(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷

在室温和氮气氛下，向(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基硫代乙酸酯(120.00mg，0.45mmol)和四丁基铵离子二氢氟化物(408.99mg，1.36mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中分批加入NBS(32.19mg，0.18mmol)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌1h。通过在0摄氏度下添加饱和NaHCO₃(50mL)猝灭反应。将所得混合物用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(0至5％)洗脱，得到呈棕色油状物的(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷(50mg，41％)。针对C₁₄H₁₉F₂NO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值272.14；实测值272.20。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28-7.25(m,2H),6.90-6.87(m,2H),4.85-4.83(m,1H),3.83(s,3H),2.86-2.22(m,5H),1.95-1.75(m,1H),1.73(t,J＝13.2Hz,1H)。F-NMR(376MHz,CDCl₃)δ-66.52(2F)。

步骤5：(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)吡咯烷

将(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷(50.00mg，0.18mmol)、甲酸铵(116.21mg，1.84mmol)、Pd(OH)₂/C(25.88mg，0.04mmol，20％)和MeOH(2.00mL)的混合物在60摄氏度下搅拌1h。滤出固体。将滤液减压浓缩，得到呈黄色油状物的(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)吡咯烷(40mg，粗品)。针对C₆H₁₁F₂NO[M+H]⁺的MS ESI计算值152.08；实测值152.05。

中间体44：(3S)-3-(1,1-二氟乙氧基)吡咯烷

步骤1：N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向1-(三氟甲基)吡唑-4-胺(0.30g，1.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.69g，3.18mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液中加入NaHCO₃(417.0mg，4.96mmol)的水(3mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3x40mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(9:1)洗脱，得到呈黄色固体的N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.46g，92％)。针对C₉H₁₂F₃N₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.09，实测值252.10。H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.63(s,1H),6.42(s,1H),1.54(s,9H)。F-NMR(376MHz,CDCl₃)δ-60.69(3F)。

步骤2：N-甲基-N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向NaH(99.35mg，4.14mmol，60％)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF(2.0mL)中的N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.52g，2.07mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下向上述混合物中加入MeI(0.59g，4.14mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。将所得混合物用水(20mL)猝灭，并用EA(3x60mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱，得到呈黄色固体的N-甲基-N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，91％)。针对C₁₀H₁₄F₃N₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值266.10，实测值266.20。H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(s,1H),3.27(s,3H),1.54(s,9H)。

步骤3：(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-3-基硫代乙酸酯

在室温下向N-甲基-N-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.60g，2.26mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液中加入HCl(在二氧杂环己烷中4M，5.00mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的N-甲基-1-(三氟甲基)吡唑-4-胺盐酸盐(0.40g，粗品)。针对C₅H₇ClF₃N₃[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值166.05，实测值166.00。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.77(s,2H),8.38(s,1H),7.98(s,1H),2.81(s,3H)。

中间体45：4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯

步骤1：3-羟基-4-甲亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-10℃和氮气氛下，向搅拌的(CH₃)₃Si(24.46g，119.86mmol)在THF(225.00mL)中的混合物中逐滴加入n-BuLi(44.35mL，110.88mmol)。将反应混合物在氮气氛下于-10℃搅拌30min。在-10℃下向上述混合物中逐滴加入6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(5.55g，29.96mmol)在THF(45.00mL)中的溶液。让反应混合物在1h内缓慢升温至室温，然后在氮气氛下于室温搅拌3h。通过加水(300mL)将所得混合物猝灭。将所得混合物用EA(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡棕色油状物的3-羟基-4-甲亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，42％)。针对C₁₀H₁₇NO₃[M-t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值144.06，实测值144.10。

步骤2：3-羟基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-羟基-4-甲亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.02mmol)、三(2,2-联吡啶)二氯化钌(0.16g，0.25mmol)和8-(三氟甲基)-8-硫杂三环[7.4.0.0^[2,7]]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-8-鎓；三氟甲烷磺酸(2.43g，6.02mmol)在MeOH(15.00mL)中的溶液中加入吡啶(0.48g，6.02mmol)。用荧光灯照射反应混合物，并在氩气氛下于室温搅拌16h。通过添加NaHCO₃水溶液(饱和，100mL)将所得混合物猝灭。将所得混合物用EA(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(0-100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的3-羟基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(480mg，36％)。针对C₁₁H₁₈F₃NO₃[M–t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值214.06，实测值214.05。

步骤3：3-(苯甲酰基氧基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃和氮气氛下，向3-羟基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65.00mg，0.24mmol)在DCM(3.50mL)中的搅拌溶液中加入TEA(122.14mg，1.207mmol)、DMAP(32.44mg，0.266mmol)和苯甲酰氯(67.87mg，0.483mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。通过加水(20mL)将所得混合物猝灭。将所得混合物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-50％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的3-(苯甲酰基氧基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，67％)。针对C₁₈H₂₂F₃NO₄[M–t-Bu+H]⁺的MS ESI计算值318.09，实测值318.05。

步骤4：4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯；三氟乙酸

在室温下向3-(苯甲酰基氧基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60.00mg，0.161mmol)在DCM(2.50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(0.50mL)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩，得到呈棕色油状物的4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基苯甲酸酯；三氟乙酸(65mg)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。针对C₁₅H₁₅F₆NO₄[M-TFA+H]⁺的MS ESI计算值274.10，实测值274.05。

中间体46：(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐

步骤1：(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯

在0摄氏度和氮气氛下，向搅拌的AgOTf(34.84g，135.59mmol)和KF(10.50g，180.79mmol)、Selectfluor(24.02g，67.79mmol)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(10.00g，45.20mmol)在EtOAc(270mL)中的混合物中逐滴加入2-氟吡啶(13.16g，135.54mmol)和TMSCF₃(19.28g，135.59mmol)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌12h。将所得混合物过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈无色油状物的(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.6g，15％)。针对C₁₃H₁₄F₃NO₃[M+H]⁺的MS ESI计算值290.09，实测值290.10。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ7.38-7.30(m,5H),5.13-5.03(m,3H),3.66-3.22(m,4H),2.20-2.13(m,2H)。¹⁹F-NMR(376MHz,d₆-DMSO):-56.83。

步骤2：(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐

在室温和氮气氛下，向(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.00g，3.28mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)₂/C(46.12mg，0.33mmol，20％)。将所得混合物在氢气氛下于室温搅拌1h。将所得混合物过滤，并用MeOH(5x10mL)洗涤滤饼。将滤液用HCl(2mL，在二氧杂环己烷中4M)处理并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的(3R)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐(600mg，粗品)。针对C₅H₉ClF₃NO[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值156.12，实测值156.10。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.97-9.77(m,2H),5.25-5.22(m,1H),3.50-3.18(m,4H),2.26-2.15(m,2H)。

中间体47：(3S)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷盐酸盐

使用与中间体35中描述的程序类似的程序，用(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯代替(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体48：3-环丙亚基吡咯烷盐酸盐

步骤1：3-环丙亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(3-溴丙基)三苯基磷鎓溴化物(10.02g，21.60mmol)在DME(23.00mL)中的混合物中加入NaH(1.73g，43.25mmol，60％)。将反应混合物在65℃下搅拌6h。在65℃下向上述混合物中加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.40mmol)。将所得混合物在65℃下再搅拌22h。通过在0℃下添加水/冰(30mL)猝灭反应。将所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色油状物的3-环丙亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.49g，39％)。针对C₁₂H₁₉NO₂[M+H-56]⁺的MS ESI计算值154.14，实测值153.90。

步骤2：3-环丙亚基吡咯烷盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向搅拌的3-环丙亚基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.49g，2.34mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2.00mL)中的混合物中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态)(2.00mL)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这产生呈棕色油状物的3-环丙亚基吡咯烷盐酸盐(0.46g，67％)。针对C₇H₁₂ClN[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值110.09；实测值110.20。

中间体49：4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1-甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐

步骤1：N-(叔丁氧羰基)苄基氧基碳酰肼

在室温和氮气氛下，向苄基氧基碳酰肼(5.00g，30.09mmol)和TEA(3.65g，36.11mmol)在THF(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入(Boc)₂O(7.88g，36.11mmol)在THF(10.00mL)中的溶液。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过与己烷(100mL)一起研磨进行纯化，得到呈灰白色固体的N-(叔丁氧羰基)苄基氧基碳酰肼(7.1g，89％)。针对C₁₃H₁₈N₂O₄[M-Boc+H]⁺的MS ESI计算值167.07，实测值167.10。

步骤2：叔丁基[(1,3-二溴丙烷-2-基)氧基]二甲基硅烷

在0℃和氮气氛下，向1,3-二溴-2-丙醇(10.00g，45.90mmol)在DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中加入1H-咪唑(3.28g，48.19mmol)、TBS-Cl(7.26g，48.19mmol)和DMAP(0.56g，4.59mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。通过在室温下加水(100mL)猝灭反应。将所得混合物用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-20％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色油状物的叔丁基[(1,3-二溴丙烷-2-基)氧基]二甲基硅烷(14.3g，94％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.08-4.01(m,1H),3.55-3.48(m,4H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。

步骤3：1-苄基2-叔丁基4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸酯

在0℃和氮气氛下，向搅拌的NaH(3.61g，90.32mmol)在DMF(30.00mL)中的混合物中逐滴加入N-(叔丁氧羰基)苄基氧基碳酰肼(10.58g，39.74mmol)在DMF(48.00mL)中的溶液。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌45min。在室温下向上述混合物中逐滴加入叔丁基[(1,3-二溴丙烷-2-基)氧基]二甲基硅烷(12.00g，36.13mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌36h。在室温下用NH₄Cl水溶液(饱和，500mL)猝灭反应。将所得混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-50％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈浅棕色油状物的1-苄基2-叔丁基4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸酯(2.3g，20％)。针对C₂₂H₃₆N₂O₅Si[M–Boc+H]⁺的MS ESI计算值337.20，实测值337.10。

步骤4：1-苄基2-叔丁基4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸酯

在0℃和氮气氛下，向1-苄基2-叔丁基4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]吡唑烷-1,2-二甲酸酯(2.2g，5.04mmol)在THF(30.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TBAF(6.05mL，6.05mmol)。将反应溶液在氮气氛下于室温搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的1-苄基2-叔丁基4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸酯(1.55g，95％)。针对C₁₆H₂₂N₂O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值323.15，实测值323.10。

步骤5：1-苄基2-叔丁基4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1,2-二甲酸酯

在室温和氮气氛下，向argentio三氟甲烷磺酸盐(3.71g，14.44mmol)和KF(1.12g，19.28mmol)、4-(氯甲基)-1-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓；双(四氟硼酸盐)(2.56g，7.23mmol)、1-苄基2-叔丁基4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸酯(1.55g，4.81mmol)在EA(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入2-氟吡啶(1.40g，14.42mmol)和TMSCF₃(2.05g，14.42mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌12h。将所得混合物过滤。用EtOAc(3x25mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-40％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的1-苄基2-叔丁基4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1,2-二甲酸酯(0.35g，19％)。针对C₁₇H₂₁F₃N₂O₅[M–Boc+H]⁺的MS ESI计算值291.09，实测值291.05。

步骤6：4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1-甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下向1-苄基2-叔丁基4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1,2-二甲酸酯(70.00mg，0.18mmol)在DCM(2.50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TFA(0.50mL)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液减压浓缩，得到呈淡棕色油状物的4-(三氟甲氧基)吡唑烷-1-甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸盐(65mg，93％)。针对C₁₄H₁₄F₆N₂O₅[M–TFA+H]⁺的MS ESI计算值291.09，实测值290.95。

中间体50：2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)

苯胺

在N₂下向5-溴-2-氟-4-甲基苯胺(2.0g，9.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.7g，10.8mmol)和KOAc(2.9g，29.4mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(359mg，0.49mmol)，并将混合物在100℃下搅拌16h。使反应冷却至室温，并过滤该混合物。将滤液浓缩，得到2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(粗品)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。MS计算值：251，MS实测值:252([M+H]⁺)。

中间体51：4-(6-(3-(苄基氧基)环丁氧基)-4-碘吡啶-2-基)吗啉

使用与中间体54步骤2中描述的程序类似的程序，用3-(苄基氧基)环丁烷-1-醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体52：3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)环戊烷-1-醇

使用与中间体54步骤2中描述的程序类似的程序，用环戊烷-1,3-二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体53和54：(1S,4S)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己 烷-1-醇(顺式)和(1R,4R)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己烷-1- 醇(反式)

步骤1：4-(苄基氧基)-1-甲基环己烷-1-醇

在-70℃和氮气氛下，向4-(苄基氧基)环己烷-1-酮(2.50g，12.24mmol)在THF(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在THF中的1MCH₃MgBr(3.18mL，3.18mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16h。将所得混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液(饱和，100ml)猝灭。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(50％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色油状物的4-(苄基氧基)-1-甲基环己烷-1-醇(1.05g，39％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.33(m,5H),4.59-4.52(m,2H),3.61-3.55(m,1H),1.90-1.69(m,6H),1.50-1.40(m,2H),1.29-1.25(m,3H)。

步骤2：1-甲基环己烷-1,4-二醇

将4-(苄基氧基)-1-甲基环己烷-1-醇(1.05g，4.77mmol)、Pd/C(0.50g，0.47mmol，10％)、HCOOH(0.75mL)和MeOH(5.00mL)的混合物在氢(2atm)气氛下于室温搅拌16h。将所得混合物过滤。用MeOH(4x10mL)洗涤滤饼。将合并的滤液减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的1-甲基环己烷-1,4-二醇(0.60g，97％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.93-3.62(m,1H),2.50-1.43(m,8H),1.30-1.25(m,3H)。

步骤3：(1S,4S)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己烷-1-醇 (顺式)；(1R,4R)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己烷-1-醇(反式)

在0℃和氮气氛下，向搅拌的NaH(0.16g，3.90mmol)在DMF(4.00mL)中的混合物中逐滴加入1-甲基环己烷-1,4-二醇(0.51g，3.90mmol)在DMF(4.00mL)中的溶液。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌1h。在室温下向上述混合物中加入4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.40g，1.30mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下再搅拌2h。让所得混合物冷却至室温并用水(100mL)猝灭。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-70％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的(1S,4S)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己烷-1-醇(0.13g，46％)(顺式)。针对C₁₆H₂₃IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值419.08，实测值419.05。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.68-6.65(m,1H),6.44-6.39(m,1H),4.84-4.75(m,1H),4.14(s,1H),3.72-3.66(m,4H),3.42-3.37(m,4H),1.77-1.67(m,4H),1.62-1.58(m,2H),1.45-1.33(m,2H),1.12(s,3H)。另外，得到呈灰白色固体的(1R,4R)-4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环己烷-1-醇(0.10g，37％)(反式)。针对C₁₆H₂₃IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值419.08，实测值419.10。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.66-6.65(m,1H),6.44-6.43(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.10(s,1H),3.72-3.66(m,4H),3.42-3.39(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.62-1.52(m,4H),1.45-1.39(m,2H),1.15(s,3H)。

中间体55：(4-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇

步骤1：[3-(苄基氧基)-1-甲基环丁氧基](叔丁基)二苯基硅烷

在0℃下向3-(苄基氧基)-1-甲基环丁烷-1-醇(1.00g，5.20mmol)和咪唑(0.71g，10.40mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(2.02mL，7.79mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌18h。将所得混合物用水(100mL)稀释并用EA(4x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0-12％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色粗油的[3-(苄基氧基)-1-甲基环丁氧基](叔丁基)二苯基硅烷(1.25g，56％)。H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76-7.27(m,15H),4.33-4.31(m,2H),3.60-3.53(m,1H),2.27-2.16(m,4H),1.19-1.18(m,3H),1.06-1.05(m,9H)。

步骤2：3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁烷-1-醇

向[3-(苄基氧基)-1-甲基环丁氧基](叔丁基)二苯基硅烷(1.25g，2.90mmol)和Pd/C(0.31g，0.29mmol，10％)在MeOH(20.00mL)中的混合物中加入HCO₂H(1.00mL)。用H₂将反应混合物脱气三次并在室温下搅拌2天。将所得混合物过滤，并用MeOH(3x20mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁烷-1-醇(0.60g，61％)。H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76-7.71(m,4H),7.47-7.38(m,6H),3.81-3.74(m,1H),2.31-2.25(m,2H),2.13-2.07(m,2H),1.21(m,3H),1.06-1.04(m,9H)。

步骤3：4-(6-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁氧基]-4-碘吡啶- 2-基)吗啉和3-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇

在0℃和氮气氛下，向3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁烷-1-醇(0.35g，1.03mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中加入NaH(41.11mg，1.03mmol，60％)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在室温下向上述混合物中加入4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.10g，0.34mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16h。通过在室温下添加饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭所得混合物。将所得混合物用EA(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的4-(6-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁氧基]-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.13g，18％)。针对C₃₀H₃₇IN₂O₃Si[M+H]⁺的MS ESI计算值629.16，实测值629.00。

步骤4：3-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇和3-[[4- 碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇

在℃和氮气氛下，向4-(6-[3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基环丁氧基]-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.15g，0.24mmol)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(0.36mL，0.36mmol，1M)。将反应混合物在氮气氛下于80℃搅拌3h。通过加水(100mL)猝灭所得混合物。将所得混合物用EA (3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/(EA/EtOH＝3:1)(2:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的3-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-1-甲基环丁烷-1-醇(30mg，32％)。针对C₁₄H₁₉IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值391.04，实测值390.90。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.67(s,1H),6.42(s,1H),5.08(s,1H),4.68-4.61(m,1H),3.68-3.65(m,4H),3.41-3.39(m,4H),2.48-2.43(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.25(s,3H)。

中间体56：1-([[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]甲基)环丙烷-1-醇

步骤1：1-(羟基甲基)环丙烷-1-醇

在0℃和氮气氛下，向1-羟基环丙烷-1-甲酸(0.6g，5.88mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中分批加入LiAlH₄(0.33g，8.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物在0℃下依次用水(0.66mL)、NaOH(10％水溶液，1.32mL)和水(1.98mL)猝灭。将所得混合物过滤，并用THF(3x10mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE(60％)中的EA/EtOH(3/1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈无色油状物的1-(羟基甲基)环丙烷-1-醇(0.62g，60％)。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ5.14(s,1H),4.53(t,J＝5.6Hz,1H),3.40(d,J＝5.6Hz,2H),0.51-0.42(m,4H)。

步骤2：1-[[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]甲基]环丙烷-1-醇

在0℃和氮气氛下，向1-(羟基甲基)环丙烷-1-醇(0.62g，7.05mmol)在DMF(8.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入t-BuOK(在THF中1M，7.03mL，7.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在室温下向上述混合物中加入2,6-二氟-4-碘吡啶(1.70g，7.03mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液。将反应混合物在室温下再搅拌16h。将所得混合物用水(150mL)猝灭。将所得混合物用EA(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的32％EA洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色油状物的1-[[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]甲基]环丙烷-1-醇(0.32g，13％)。针对C₉H₉INO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值309.97，实测值309.90。

步骤3：1-([[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]甲基)环丙烷-1-醇

在室温和氮气氛下，向1-[[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]甲基]环丙烷-1-醇(0.32g，1.02mmol)在DMSO(6.00mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(97.67mg，1.12mmol)和DIEA(0.16g，1.22mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将所得混合物用水(60mL)稀释并用EA(3x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(50％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的1-([[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]甲基)环丙烷-1-醇(0.28g，73％)。针对C₁₃H₁₇IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值377.03，实测值377.00。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ6.67(s,1H),6.48(s,1H),5.49(s,1H),4.18(s,2H),3.67-3.65(m,4H),3.42-3.39(m,4H),0.66-0.57(m,4H)。

中间体57：4-[6-[(3,3-二氟环戊基)氧基]-4-碘吡啶-2-基]吗啉

在0℃和氮气氛下，向3,3-二氟环戊-1-醇(0.24g，1.95mmol)在NMP(2.00mL)中的搅拌溶液中加入NaH(46.73mg，1.95mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。在25℃下向上述混合物中加入4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.20g，0.65mmol)。将反应混合物在100℃下再搅拌3h。通过在0℃下添加饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭反应。将所得混合物用EA(3x100mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的4-[6-[(3,3-二氟环戊基)氧基]-4-碘吡啶-2-基]吗啉(0.14g，52％)。针对C₁₄H₁₇F₂IN₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值411.03，实测值411.05。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.71(m,1H),6.45(m,1H),5.36-5.31(m,1H),3.69-3.65(m,4H),3.46-3.41(m,4H),2.70-2.56(m,1H),2.31-2.12(m,3H),1.96-1.85(m,2H)。

中间体58：亚氨基(2-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)甲基-λ⁶-硫 烷酮(sulfanone)

步骤1：4-[4-碘-6-[2-(甲基硫基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉

在0℃和氮气氛下，向2-(甲基硫基)乙醇(1g，11.04mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.44g，11.04mmol，60％)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在室温下向上述混合物中加入4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(0.85g，2.76mmol)。将反应混合物在100℃下再搅拌16h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰色固体的4-[4-碘-6-[2-(甲基硫基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉(1g，95％)。针对C₁₂H₁₇IN₂O₂S[M+H]⁺的MS ESI计算值381.01，实测值380.95。

步骤2：4-[4-碘-6-(2-甲烷亚磺酰基乙氧基)吡啶-2-基]吗啉

在0℃和氮气氛下，向4-[4-碘-6-[2-(甲基硫基)乙氧基]吡啶-2-基]吗啉(1g，2.63mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入m-CPBA(0.59g，2.89mmol，85％)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA:EtOH＝3:1/PE(0至100％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰色固体的4-[4-碘-6-(2-甲烷亚磺酰基乙氧基)吡啶-2-基]吗啉(0.90g，86％)。针对C₁₂H₁₇IN₂O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值397.00，实测值396.90。

步骤3：亚氨基(2-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)甲基-λ⁶-硫烷酮

向4-[4-碘-6-(2-甲烷亚磺酰基乙氧基)吡啶-2-基]吗啉(0.5g，1.26mmol)和乙酸铵(0.39g，5.05mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中加入PhI(OAc)₂(1.2g，3.79mmol)。将反应混合物在氮气氛下于室温搅拌0.5h。将所得混合物用以下条件通过反相急骤色谱法纯化：柱，C18硅胶；流动相，CAN水溶液，在20min内20％至50％梯度；检测器，UV 254/220nm。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈棕色固体的亚氨基(2-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)甲基-λ⁶-硫烷酮(80mg，15％)。针对C₁₂H₁₈IN₃O₃S[M+H]⁺的MS ESI计算值412.01；实测值411.95。

中间体59：3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)-1-甲基环戊烷-1-醇

使用与中间体4步骤2中描述的程序类似的程序，用1-甲基环戊烷-1,3-二醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体60：3-(((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇

使用与中间体54步骤2中描述的程序类似的程序，用3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体61：3-(2-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙基)氧杂环丁烷-3-醇

使用与中间体54步骤2中描述的程序类似的程序，用3-(2-羟基乙基)氧杂环丁烷-3-醇代替2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体12和13：4-[6-氯-2-[(3,3-二氟环戊基)氧基]嘧啶-4-基]吗啉

步骤1：(2R)-1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-2-醇和(2R)-2-[(6-氟-4-碘 吡啶-2-基)氧基]丙烷-1-醇

在0摄氏度下向R-1,2-丙二醇(5.00g，65.707mmol，1.10当量)在DMF(120mL)中的溶液中加入NaH(2.63g，65.756mmol，1.10当量，60％)。将混合物搅拌45min。添加2,6-二氟-4-碘吡啶(14.40g，59.756mmol，1.00当量)，并让混合物升温至室温并搅拌3h。通过在0摄氏度下添加饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)猝灭反应。将所得混合物用DCM(4x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的30％EtOAc洗脱，得到呈淡黄色油状物的(2R)-1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-2-醇(4.8g，27％)和(2R)-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-1-醇的混合物(7.0g，40％，比例～2:1)。针对C₈H₉FINO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值297.97；实测值298.00。

步骤2：(2R)-1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-2-醇和(2R)-2-[(6-氟-4-碘 吡啶-2-基)氧基]丙烷-1-醇

向(2R)-1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-2-醇和(2R)-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-1-醇(1.00g，3.366mmol，1.00当量)在DMSO(10mL)中的混合物中加入(2S)-2-甲基吗啉(340.49mg，3.366mmol，1.00当量)和DIEA(522.08mg，4.039mmol，1.20当量)。将所得混合物在70摄氏度下搅拌2h。将所得混合物用H₂O(100mL)猝灭，然后用EtOAc(4x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(5x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)萃取，得到呈乳白色油状物的(2R)-2-([4-碘-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氧基)丙烷-1-醇和(2R)-1-([4-碘-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氧基)丙烷-2-醇的混合物(1.2g，93％)。针对C₁₃H₁₉IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值379.04；实测值378.95。

中间体64：(R)-1-((4-碘-6-((R)-2-甲基吗啉代)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-醇

使用与中间体63和2中描述的程序类似的程序，用(2R)-2-甲基吗啉代替(2S)-2-甲基吗啉制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体65：(2R)-1-((6-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-4-碘吡啶-2- 基)氧基)丙烷-2-醇

使用与中间体63和2中描述的程序类似的程序，用2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐代替(2S)-2-甲基吗啉制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体66：(S)-N-(3-(2-氯-6-((R)-2-羟基丙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3- (2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：(R)-1-((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-醇和(R)-2-((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-醇

在0℃下向R-1,2-丙二醇(1.53g，20.082mmol，1.10当量)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(0.80g，20.082mmol，1.10当量，60％)。将混合物在25℃下搅拌1h。添加2,6-二氯-4-碘吡啶(5.00g，18.256mmol，1.00当量)，并将混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈灰白色油状物的(R)-1-((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-醇和(R)-2-((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-醇的混合物(1.2g，21％)。针对C₈H₉ClINO₂[M+H]⁺的MS ESI计算值313.94，实测值313.95。H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33–7.27(m,1H),7.12(dd,J＝12.6,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝5.4Hz,1H),4.25–4.09(m,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,1H),1.36–1.26(m,3H)。

步骤2：(3S)-N-(3-[2-氯-6-[(2R)-2-羟基丙氧基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3- (2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

将(2R)-1-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-2-醇和(2R)-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基]丙烷-1-醇(1.20g，3.828mmol，1.00当量)、(3S)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(1.58g，3.828mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(0.31g，0.383mmol，0.1当量)和Na₂CO₃(1.22g，11.483mmol，3当量)在二氧杂环己烷(12.00mL)和H₂O(1.20mL)中的混合物在氮气氛下于80℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。用以下条件通过制备型手性HPLC分离化合物：(柱：CHIRALPAK IG，5*25cm，10um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流速：180mL/min；梯度：45％B；220nm；RT1：5.32；RT2：6.85；注射体积：2.5ml；运行数：16)。合并收集的级分并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的(3S)-N-(3-[2-氯-6-[(2R)-2-羟基丙氧基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(650mg，36％)。针对C₂₂H₂₅ClF₃N₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值472.15，实测值472.15。H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.37–7.28(m,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),6.27(s,1H),4.38(t,J＝7.5Hz,1H),4.30–4.15(m,2H),3.82(t,J＝8.6Hz,1H),3.65(t,J＝9.0Hz,1H),3.45(q,J＝9.2Hz,1H),3.13(t,J＝9.4Hz,1H),2.56(d,J＝9.5Hz,2H),2.34–2.23(m,1H),2.24(s,3H),1.74(q,J＝10.0,9.6Hz,1H),1.30(t,J＝6.0Hz,3H)。

中间体67：(2R,3R)-3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丁烷-2-醇

步骤1：4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉

在室温和氮气氛下，向2,6-二氟-4-碘吡啶(16.00g，66.40mmol)在DMSO(240mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(5.49mL，63.04mmol)和DIEA(12.07mL，93.40mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将所得混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用EA(300mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL x 4)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的30％EA洗脱，得到呈灰白色固体的4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(17.60g，86％)。针对C₉H₁₀FIN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值308.98，实测值309.10。

步骤2：(2R,3R)-3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丁烷-2-醇

在0℃下向(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇(1.40g，16.31mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(260mg，60％，6.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后将4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(1.00g，3.20mmol)加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(30mL)中，并用DCM(30mL x 2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的20％EA洗脱，得到呈黄色油状物的(2R,3R)-3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丁烷-2-醇(1.20g，80％)。针对C₁₉H₁₉IN₂O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值379.04，实测值379.10。

中间体68：(S)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：(S)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷

向(S)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(7.00g，25.80mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷的TFA盐(7.01g，粗品)。

步骤2：(S)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺

在0℃和氮气氛下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.01g，4.29mmol)和DIEA (2.80g，21.50mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入BTC(510mg，1.72mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后向混合物中加入(S)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷的TFA盐(2.10g，8.33mmol)。将混合物在0℃下再搅拌1h。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的50％EA洗脱，得到呈白色固体的(S)-3-(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺(300mg，17％)。针对C₁₆H₂₃IN₂O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值397.20，实测值397.30

中间体69：N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(叔丁基)-1H-吡咯-1-甲酰胺

N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(叔丁基)-1H-吡咯-1-甲酰胺

在0℃下向3-(叔丁基)-1H-吡咯(300mg，2.44mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.07mL，2.68mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。向另一个烧瓶中加入BTC(288mg，1.04mmol)、DIEA(1.26g，9.76mmol)和THF(20mL)。然后将混合物在-78℃下搅拌5min。搅拌后，将混合物加入先前的溶液中，并在-78℃下搅拌30min。然后将混合物在室温下再搅拌30min。将所得混合物用水(100mL)猝灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的EA(0-50％)洗脱，得到呈黄色固体的N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(叔丁基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(117mg，14％)。针对C₁₆H₁₉BrN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值335.07，实测值335.10。

中间体70：(R)-4-(6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-碘吡啶-2- 基)吗啉

使用与中间体67步骤2中描述的程序类似的程序，用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体71：(S)-4-(6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-碘吡啶-2- 基)吗啉

使用与中间体67步骤2中描述的程序类似的程序，用(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体72：N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

使用与中间体68步骤2中描述的程序类似的程序，用3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体73：4-(4-碘-6-(((2S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-2-基)氧基) 吡啶-2-基)吗啉

使用与中间体67步骤2中描述的程序类似的程序，用(2S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-2-醇制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体74：(R)-3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体67步骤2中描述的程序类似的程序，用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

中间体75：3-((4-碘-6-吗啉代吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体67中描述的程序类似的程序，用3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈固体的标题化合物。

实施例1和实施例2：(R)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)- 4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺；(S)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗 啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的合成

步骤1：

在室温下向2,6-二氟-4-碘吡啶(10.0g，41.5mmol)和吗啉(3.6g，41.5mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中加入DIEA(10.7g，83.0mmol)。将混合物在密封管中在130℃下搅拌16h。使反应冷却至室温，用水(200mL)稀释并用DCM(200mL*3)萃取。合并的有机层用H₂O(200mL*2)和盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝20:1至PE:EA＝10:1)，得到4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(10.4g，81.7％)。MS计算值：308，MS实测值：309([M+H]⁺)。

步骤2：

在0℃下向2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(24.8g，169.5mmol)在二氧杂环己烷(150mL)中的溶液中加入NaH(6.8g，169.5mmol，在矿物油中60％)，并将混合物在室温下搅拌15min，添加4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吗啉(10.4g，33.9mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2h。使反应冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用DCM(200mL*3)萃取。合并的有机层用H₂O(200mL*2)和盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝20:1至PE:EA＝5:1)，得到4-(4-碘-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)吗啉(10.7g，72.8％)。MS计算值：434，MS实测值：435([M+H]⁺)。

步骤3：

在室温和N₂下，向4-(4-碘-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)吗啉(3.9g，8.9mmol)、2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(粗品，9.8mmol)和Cs₂CO₃(8.7g，26.7mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和水(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(652mg，0.89mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。使反应冷却至室温，过滤并浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1至PE:EA＝2:1)，得到2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺(2.7g，69.3％)。MS计算值：431实测值：432([M+H]⁺)。

步骤4：

在0℃下向2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺(492mg，1.14mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入DIEA(221mg，1.71mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(230mg，1.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应冷却至0℃，添加DIEA(442mg，3.42mmol)和3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(200mg，1.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1至PE:EA＝2:1)，得到N-(2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(480mg，70.6％)。MS计算值：596MS实测值：597([M+H]⁺)。

步骤5：

在室温下向N-(2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(280mg，0.47mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(10mL，2M)，将反应搅拌30min。将混合物浓缩，并将残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝2:1至PE:EA＝1:1)，得到外消旋混合物(120mg，49.8％)。然后通过手性HPLC拆分该混合物(Daicel Chiralpak IH：20*250mm L，5μm；CO₂:MeOH＝75:25，50g/min，230nm)，得到两种对映异构体：50.8mg(21.1％)在7.18min时洗脱的第一异构体(ee>98％)和51.6mg(21.5％)在9.03min时洗脱的第二异构体(ee>98％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)第一洗脱的异构体：δ1.98-2.03(m,1H),2.17-2.20(m,4H),3.43-3.53(m,8H),3.64-3.72(m,7H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H)。MS计算值：512，实测值：513([M+H]⁺)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)第二洗脱的异构体：δ1.98-2.03(m,1H),2.17-2.20(m,4H),3.43-3.53(m,8H),3.68-3.72(m,7H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),5.98(s,1H),6.02(brs,1H),6.19(s,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H)。MS计算值：512，实测值：513([M+H]⁺)。

实施例3：(RS)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯 基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

在室温下向N-(2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(280mg，0.47mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(10mL，2M)，并将混合物搅拌30min。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型-HPLC纯化(Gilson-5 Xbridge，C8 5μm 19*150mm 30-70％B，A：H₂O(0.1％NH₄HCO₃)，B：ACN，UV：214nm，流速15mL/min，GT＝8min)，得到N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(106.6mg，45.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ1.98-2.04(m,1H),2.17-2.20(m,4H),3.43-3.54(m,8H),3.64-3.72(m,7H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.14(d,J＝11.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H)。MS计算值：512，实测值：513([M+H]⁺)。

实施例4：(RS)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯 基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺

步骤1：

将2-氟-4-甲基-5-{2-吗啉-4-基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基胺(150mg，0.34mmol)、CDI(74mg，0.45mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)在DMF(10mL)中的溶液在50℃下搅拌2h。添加3-三氟甲基-哌啶(59mg，0.38mmol)，并将反应在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(PE:EA＝5:1至PE:EA＝2:1)，得到3-三氟甲基-哌啶-1-甲酸(2-氟-4-甲基-5-{2-吗啉-4-基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-4-基}-苯基)-酰胺(101mg，47.6％)。MS计算值：610，实测值：611([M+H]⁺)。

步骤2：

在室温下向N-(2-氟-4-甲基-5-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺(101mg，0.16mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(3mL，2M)，并将混合物搅拌30min。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型-HPLC纯化(Waters-2 Sunfire，C8 5μm 19*150mm 35-70％B，A：H₂O(0.1％HCOOH)，B：ACN，UV：214nm，流速15mL/min，GT＝10min)，得到N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺(38.3mg，44.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ1.44-1.52(m,2H),1.70-1.73(m,1H),1.94-1.96(m,1H),2.20(s,3H),2.79-2.87(m,2H),3.43-3.45(m,5H),3.67-3.70(m,7H),3.97-4.01(m,1H),4.20-4.25(m,2H),4.76-4.79(m,1H),5.97(s,1H),6.18(s,1H),7.12(d,J＝11.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H)。MS计算值：526；MS实测值：527([M+H]⁺)

实施例5：(RS)-3-(叔丁基)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4- 基)-4-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.90(s,9H),1.54-1.65(m,1H),1.80-1.86(m,1H),1.99-2.07(m,1H),2.20(s,3H),3.05(t,J＝10.2Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),3.43-3.47(m,5H),3.54(t,J＝9.2Hz,1H),3.68-3.72(m,6H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H)。MS计算值：500；MS实测值：501([M+H]⁺)。

实施例6：1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶- 4-基)-4-甲基苯基)脲

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.89(s,9H),1.32-1.36(m,2H),2.15(s,3H),3.05-3.10(m,2H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.68-3.72(m,6H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.95(s,1H),6.17(s,1H),6.46(t,J＝5.4Hz,1H),7.10(d,J＝12.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H)。MS计算值：474；MS实测值：475([M+H]⁺)。

实施例7：(RS)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯 基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ2.20(s,3H),2.64-2.67(m,1H),2.90-2.99(m,4H),3.43-3.46(m,4H),3.68-3.70(m,6H),3.77-3.81(m,1H),4.03(dd,J＝2.8,12.4Hz,1H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(s,1H)。MS计算值：527；MS实测值：528([M+H]⁺)。

实施例8：(RS)-3-(叔丁基)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4- 基)-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.87(s,9H),1.11-1.18(m,2H),1.40-1.43(m,1H),1.66-1.69(m,1H),1.79-1.82(m,1H),2.19(s,3H),2.42-2.50(m,1H),2.62-2.66(m,1H),3.43-3.46(m,4H),3.68-3.69(m,6H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),4.24(d,J＝5.6Hz,2H),4.77(brs,1H),5.97(s,1H),6.19(s,1H),7.11(d,J＝11.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H)。MS计算值：514；MS实测值：515([M+H]⁺)。

实施例9：2-(叔丁基)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4- 甲基苯基)吗啉-4-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.91(s,9H),2.20(s,3H),2.57-2.68(m,1H),2.81-2.88(m,1H),2.96-2.99(m,1H),3.39-3.46(m,5H),3.68-3.72(m,6H),3.83-3.92(m,2H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H)。MS计算值：516；MS实测值：517([M+H]⁺)。

实施例10：(RS)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯 基)-2-(三氟甲基)吗啉-4-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ2.21(s,3H),2.93-3.07(m,2H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.58-3.64(m,1H),3.68-3.72(m,6H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),4.15-4.24(m,4H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,1H),6.19(s,1H),7.15(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H)。MS计算值：528；MS实测值：529([M+H]⁺)。

实施例11：(RS)-3-(叔丁基)-N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4- 基)-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺

使用N-(2-氟-5-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-甲酰胺的通用程序制备标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.90(s,9H),2.14-2.20(m,4H),2.44(t,J＝11.8Hz,1H),2.54-2.60(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.93(d,J＝11.6Hz,1H),3.44(t,J＝4.8Hz,4H),3.68-3.72(m,6H),3.90(d,J＝12.4Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,

1H),6.19(s,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H)。MS计算值：515；MS实测值：516([M+H]⁺)。

实施例12和13：(3R)-N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3- 基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺和(3S)-N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧 基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：N-[2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基] 吡啶-3-基]苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

在氮气氛下向2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]苯胺(560.00mg，1.30mmol)在THF(25.00mL)中的溶液中加入三光气(154.04mg，0.52mmol)和DIEA(838.64mg，6.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。向上述混合物中加入3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(227.86mg，1.30mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并用EA(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的MeOH(1-10％)洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的N-[2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(550mg，71％)。针对C₂₉H₃₆F₄N₄O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值597.26，实测值597.25。¹H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.07(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝11.2Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(d,J＝3.6Hz,1H),4.50-4.46(m,2H),4.02-3.90(m,1H),3.83-3.63(m,7H),3.48(m,5H),3.13-3.08(m,4H),2.25-2.20(m,4H),2.07-2.02(m,1H),1.82-1.56(m,2H),1.52-1.46(m,4H)。

步骤2：N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯 基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

向N-[2-氟-4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基)-6-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶-3-基]苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(300.00mg，0.50mmol)在MeOH(4.50mL)中的溶液中加入HCl(在1,4-二氧杂环己烷中4M)(1.50mL)。将反应溶液在25℃下搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。残余物用以下条件通过反相急骤色谱法纯化：柱，C18硅胶；流动相，CH₃CN的水溶液，在25min内的0％至100％梯度；检测器，UV 254nm。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(210mg，90％)。针对C₂₄H₂₈F₄N₄O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值513.20；实测值513.35。

步骤3：(3R)-N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基 苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺和(3S)-N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉- 4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺

N-[2-氟-5-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(210mg)用以下条件通过制备型手性HPLC分离：柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2*25cm，5um；流动相A：己烷:DCM＝5:1(10mM NH3-MEOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：在11min内10B至10B；254/220nm。将含有所需产物的级分浓缩，得到两种对映异构体：(71.8mg)在8.296min时洗脱的第一异构体(ee>98％)和(75.9mg)在9.553min时洗脱的第二异构体(ee>98％)。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)第一洗脱的异构体：δ8.04(s,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝11.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.79(t,J＝4.2Hz,1H),4.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.77-3.74(m,7H),3.69-3.57(m,3H),3.34-3.28(m,1H),3.09-3.07(m,4H),2.33-2.15(m,4H),2.05-1.98(m,1H)。针对C₂₄H₂₈F₄N₄O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值513.20，实测值513.15。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)第二洗脱的异构体：δ8.04(s,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝11.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.79(t,J＝4.2Hz,1H),4.36(t,J＝4.2Hz,2H),3.77-3.74(m,7H),3.69-3.57(m,3H),3.34-3.28(m,1H),3.09-3.07(m,4H),2.33-2.15(m,4H),2.05-1.98(m,1H)。针对C₂₄H₂₈F₄N₄O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值513.20，实测值513.15。

使用与实施例12和13中描述的程序类似的程序，使用合适的起始材料制备表3中的以下化合物。使用表3中指定的手性柱拆分外消旋产物。

表3

实施例149：(3R)-N-[3-[2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]- 4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

(3R)-N-[3-[2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯 基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

将1-[[4-碘-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氧基]-2-甲基丙烷-2-醇(100.00mg，0.26mmol)、(3R)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(120.48mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(21.59mg，0.03mmol)、Na₂CO₃(84.07mg，0.79mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)的混合物在氮气氛下于80℃搅拌2h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA:EtOH(3:1)/PE(0至100％)洗脱。粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱：XBridge BEH C18 OBD Prep柱，5um，19mm x 250mm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：乙腈；流速：20mL/min；梯度：在5min内35B至65B；254nm；RT1：4.5min，得到呈灰白色固体的(3R)-N-[3-[2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(66.7mg，47％)。针对C₂₆H₃₃F₃N₄O₆[M+H]⁺的MS ESI计算值539.24，实测值539.20。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.25(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38-7.37(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.99(s,1H),5.15-5.14(m,1H),4.57(s,1H),4.01(s,2H),3.71-3.55(m,7H),3.45-3.40(m,5H),2.24-2.17(m,5H),1.18(s,6H)。F-NMR(376MHz,d₆-DMSO)δ-56.71(3F)。

使用与实施例149中描述的程序类似的程序，使用合适的起始材料制备表4中的以下化合物。使用表4中指定的手性柱拆分外消旋产物。

表4

实施例170：(3S)-N-(3-[2-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-(吗啉-4-基)吡 啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：(3S)-N-[4-甲基-3-(2-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧 基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

将4-(4-碘-6-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]吡啶-2-基)吗啉(100.00mg，0.22mmol)、(3S)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(98.56mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(17.66mg，0.02mmol)、Na₂CO₃(68.77mg，0.65mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4.00mL)和水(1.00mL)的混合物在氮气氛下于80℃搅拌2h。将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(0至100％)洗脱，得到呈淡黄色固体的(3S)-N-[4-甲基-3-(2-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(100mg，74.25％)。针对C₃₁H₄₁F₃N₄O₆[M+H]⁺的MSESI计算值623.30，实测值623.20。

步骤2：(3S)-N-(3-[2-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-(吗啉-4-基)吡啶- 4-基]-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺

在室温下向(3S)-N-[4-甲基-3-(2-[[2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基)丙烷-2-基]氧基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(100.00mg，0.16mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(气态)(1.00mL，4M)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将反应溶液碱化至pH～8。将所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱：XBridge C18OBD Prep Column，10μm，19mm x 250mm；流动相A：水(10mmoL/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在5.8min内50B至80B；254/210nm；RT1：5.75min，得到呈灰白色固体的(3S)-N-(3-[2-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酰胺(35.3mg，41％)。针对C₂₆H₃₃F₃N₄O₅[M+H]⁺的MS ESI计算值539.24，实测值539.20。H-NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.25(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.93(s,1H),5.15-5.14(m,1H),4.86(t,J＝6.0Hz,1H),3.74-3.56(m,9H),3.48-3.40(m,5H),2.25-2.19(m,5H),1.51(s,6H)。F-NMR(376MHz,d₆-DMSO)δ-56.71(3F)。

使用与实施例149和相关实施例中描述的程序类似的程序，使用合适的起始材料制备表5中的以下化合物。使用表5中指定的手性柱拆分外消旋产物。

表5

实施例227：(3S)-N-(3-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡 啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

步骤1：(3S)-N-(3-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶- 4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺

将(2R)-1-([4-碘-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氧基)丙烷-2-醇(240mg，0.635mmol，1.00当量)和(3S)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(261.61mg，0.635mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(4.00mL)、H₂O(1.00mL)、Na₂CO₃(201.77mg，1.904mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(51.82mg，0.063mmol，0.10当量)的混合物在N₂气氛下于80摄氏度搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的60％EtOAc洗脱。粗品在以下条件下纯化：柱：GreenSep Basic，30*150mm5um；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.5％2MNH3-MeOH)；流速：50mL/min；梯度：35％B；254nm；RT1：5.08；RT2：5.45；注射体积：0.6ml；运行数：20；得到呈白色固体的(3S)-N-(3-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(39.9mg，12％)。针对C₂₇H₃₅F₃N₄O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值537.26，实测值537.30。

使用与实施例227中描述的程序类似的程序，使用合适的起始材料制备表6中的以下化合物。使用该表中指定的手性柱拆分外消旋产物。

表6

II.生物学评价

实施例1：激酶测定方案

蛋白激酶测定：如先前(Anastassiadis等人,2011)所述，使用测定平台测量激酶/抑制剂相互作用。简言之，对于每个反应，将激酶和底物在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1％DMSO的缓冲液中混合。所有化合物都溶解在DMSO中。然后使用ECHO 550纳升分配器通过声分配将化合物添加到每个反应混合物中。对于人RAF1测试，使用人MEK1(K97R)作为底物，浓度为3微摩尔，最终ATP浓度为10微摩尔。对于人BRAF测试，使用人MEK1(K97R)作为底物，浓度为1微摩尔，最终ATP浓度为25微摩尔。化合物以10剂量IC₅₀模式进行测试，从10微摩尔开始进行3倍系列稀释。孵育20分钟后，以10mM的最终总浓度添加ATP(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO63178)和购自PerkinElmer(Boston，MA，02118目录号BLU 003H250UC)的[g33P]ATP(比活性为10微Ci/微升)。反应在室温下进行2小时，然后点样在P81离子交换纤维素色谱纸(Reaction Biology)上。将滤纸在0.75％磷酸中洗涤以去除未掺入的ATP。对每个激酶/抑制剂对计算相对于含媒介物(DMSO)激酶反应的剩余激酶活性百分比。使用Prism 5(GraphPad)计算IC₅₀值。

示例性化合物的代表性数据在表5中呈现。

表5

注意：生化试验IC₅₀数据在以下范围内给出：

A：≤0.010μM C：>0.10μM至≤1.0μM

B：>0.010μM至≤0.10μM D：>1.0μM至≤10μM

III.药物剂型的制备

实施例1：口服胶囊

活性成分是表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。通过将1-1000mg活性成分与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合来制备用于口服给药的胶囊。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。

实施例2：用于注射的溶液

活性成分是表1的化合物或其药学上可接受的盐，并且配制为在芝麻油中浓度为50mg-eq/mL的溶液。

本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。