具体实施方式

在本公开的一个方面，公开了具有以下化学结构的化合物：

其中R和R′均可为甲基、乙基、丙基、氟化甲基、氟化乙基或氟化丙基。氟化甲基可以是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

在本公开的另一方面，公开了生产4-羟基丁醛的方法。该方法包括使烯丙醇与一氧化碳和氢气在溶剂和包括铑络合物和反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)膦基甲基)环丁烷的催化剂体系存在下反应的步骤。

本公开的催化剂体系可包括铑络合物。合适的铑络合物含有与配体基团附接的铑。铑络合物可溶于溶剂中。对于与铑络合物附接的配体的选择没有特别的限制。例如，合适的配体包括氢化物、羰基、取代和未取代的环戊二烯基、2，4-链烷双酸根、三烷基或三芳基膦、二膦及其混合物。在一些实施方案中，配体可包括以下中的一种或多种：羰基、乙酰丙酮化物(2，4-戊二酮酸)、三苯基膦及其混合物。根据本公开的铑络合物的示例包括二羰基乙酰丙酮铑和三(三苯基膦)羰基氢化铑。

铑络合物可在用于加氢甲酰化反应之前与反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)膦基甲基)环丁烷预缔合，使得双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)膦基甲基)环丁烷配体形成铑络合物的一部分，或其可单独添加。然而，优选与反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)膦基甲基)环丁烷分开加入铑络合物。反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)-膦基甲基)环丁烷∶铑络合物的摩尔比在0.5∶1至5∶1的范围内。在一些实施方案中，反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)-膦基甲基)环丁烷：铑络合物的摩尔比在0.8∶1至3∶1的范围内。在一些实施方案中，反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)-膦基甲基)环丁烷：铑络合物的摩尔比在1∶1至2∶1的范围内。

在一些实施方案中，催化剂体系可另外包含单膦化合物。单膦化合物是除可与铑络合物缔合的任何膦配体之外的。单膦化合物是由下式表示的三取代的膦：

(R¹)₃P

其中R¹是芳基或烷基。脂族R¹基团可包括甲基、乙基、正丁基、仲丁基、辛基和癸基。芳族R¹基团可包括苯基、甲苯基和萘基。R¹基团可以相同或不同，但优选相同。在一些实施方案中，单膦是三取代的芳基膦。在其它实施方案中，单膦是三苯基膦或三甲苯基膦。

反应溶剂可用于实践本公开内容中提供的方法。此类反应溶剂可包括能够溶解铑络合物并且对加氢甲酰化步骤中产生的羟基醛无反应性的那些。反应溶剂可以包括在水中具有非常低或最小溶解度的任何有机溶剂。这样的溶剂可以包括C₅-C₂₀脂族烃、C₆-C₂₀芳族烃、醇、醚及其混合物。在一些实施方案中，溶剂可包括甲苯、环己烷、甲基叔丁基醚及其混合物。

加氢甲酰化步骤的典型反应条件是温和的以有利于形成线性4-羟基丁醛(HBA)而不是支化3-羟基-2-甲基丙醛(HMPA)反应产物。反应温度和压力条件可以在约20至120℃和约20至600psig的范围内。在一些实施方案中，反应温度可为约45至85℃，反应压力可为约30至400psig。在一些这样的实施方案中，压力可以为约50至400psig。在一些这样的实施方案中，压力可以为约55至400psig。在一些实施方案中，反应温度可为约50至80℃，反应压力可为约40至300psig。在一些这样的实施方案中，压力可以为约50至400psig。在一些这样的实施方案中，压力可以为约55至400psig。CO∶H₂的摩尔比可以为约1∶1，尽管该比可以显著变化。在一些实施方案中，CO∶H₂的摩尔比可为约3∶1至约1∶3。在一些实施方案中，CO∶H₂的摩尔比可为约2∶1至约1∶2。在一些实施方案中，CO∶H₂的摩尔比可为约1.5∶1至约1∶1.5。CO的分压通常为5至100psig。氢气的分压通常为40至200psig。反应在这些条件下进行，直到大部分烯丙醇已经反应，例如60至99.9％，产物主要是4-羟基丁醛和一些支化反应产物。反应时间可花费任何时间；然而，在本公开的一些实施方案中，反应时间为0.5至4小时。

在本公开的一些实施方案中，基于反应溶剂与进料的比，烯丙醇在溶剂中的起始浓度为约5至40重量％。在一些实施方案中，可以使用5至10重量％的较低浓度。

在本公开的一些实施方案中，进行烯丙醇的加氢甲酰化，使得在加氢甲酰化期间将液相中的CO浓度([CO]_液)维持在高于4毫摩尔/升(0.004M)。[CO]_液的值在美国专利第6,225,509号中定义，其教导通过引用并入本文。在本公开的一些实施方案中，所述液相氢气∶一氧化碳摩尔比在10∶1至约1∶2的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述液相氢气∶一氧化碳摩尔比在5∶1至约1∶2的范围内。

在加氢甲酰化步骤之后，可以通过例如在萃取容器中的水萃取将HBA产物与溶剂和催化剂体系分离。水萃取方法是本领域熟知的，并且可以通过任何合适的方式实现，例如混合器-沉降器、填充或盘式萃取塔、旋转盘式接触器，或通到沉降槽用于将混合物分解成水相和有机相。HBA和任何HMPA保持可溶于水(含水)相并与溶剂(有机)相分离。

4-羟基丁醛(和任何3-羟基-2-甲基丙醛)反应产物可经受在氢化催化剂存在下氢化4-羟基丁醛以产生1，4-丁二醇(BDO)的额外步骤。可以将氢气加入到用于氢化的反应容器中。合适的氢化催化剂可以包括任何第VIII族金属，例如：镍、钴、钌、铂和钯，以及铜、锌和铬及其混合物和合金。在一些实施方案中，可以使用镍催化剂。在一些实施方案中，可以使用型镍和固定床镍催化剂。

氢化反应温度和压力条件可以在约60至200℃和约200至1000psig的范围内。在一些实施方案中，氢化反应温度和压力条件可以在约80至140℃和300至1000psig的范围内。反应时间可以在约1至10小时的范围内。在氢化反应期间，形成BDO和MPD，同时基本上保留线性与支化产物的高比以及其它低联产物/副产物。

以下实施例仅说明本公开的某些实施方案。本领域的技术人员将认识到在本公开的精神和权利要求的范围内的许多变化。

实施例1：二膦的制备

制备四种二膦以对比它们在4-羟基丁醛的生产中的催化能力与线性：支化比和总产率。

如下所述制备以下通式的二膦1A和1B。

二膦1A和1B的合成通常按照以下反应：

在氩气下，将反式-1，2-环丁二甲醇、双(甲苯磺酸酯)的干燥/脱气THF溶液(1当量，1.73g，3.7×10^-3摩尔二氧戊环的50mLTHF溶液中)滴加到合适的二芳基膦锂(参见上式)的干燥/脱气THF(2.3当量在100mL THF中)溶液中。将混合物回流加热2小时，然后冷却，减压除去溶剂。将剩余的固体重新溶解在二氯甲烷中，通过二氧化硅床过滤，并在减压下除去溶剂，得到反式-1，2-双(二芳基膦基甲基)环丁烷。

二膦1A：反式-1，2-双(双(3，4，5-三甲基苯基)膦基甲基)环丁烷。

对比二膦1B：反式-1，2-双(双(3，5-二甲基苯基)膦基甲基)环丁烷。

对比二膦1C和1D：如下所述制备以下通式的二膦1C和1D。

在氩气下，将2，2-二甲基-4，5-双[(甲苯磺酰氧基甲基)甲基]-1，3-二氧戊环的干燥/脱气THF溶液(1当量，1.73g，3.7×10^-3摩尔二氧戊环的50mL THF溶液中)滴加到合适的二芳基膦锂(参见上式)的干燥/脱气THF(2.3当量，在100mL THF中)溶液中。将混合物回流加热2小时，然后冷却，减压除去溶剂。将剩余固体再溶解于二氯甲烷中，通过二氧化硅床过滤，且在减压下移除溶剂以产生2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二芳基膦基)丁烷。

对比二膦1C：2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双[双(二甲基苯基)膦基]丁烷。

对比二膦1D：2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双[双(苯基)膦基]，称为DIOP。

二膦1A-1D显示在图中。

实施例2：使用二膦的加氢甲酰化反应

根据以下程序使用二膦1A-1D将烯丙醇加氢甲酰化：

将所需二膦(2当量或8.6×10^-5摩尔)的干燥脱气甲苯(15g)溶液加入到在50mLParr高压釜中的[Rh(CO)₂(acac)](1当量或4.3×10⁵摩尔)中。将溶液用1∶1CO/H₂混合物冲洗三次，然后用CO/H₂混合物加压至180psig。然后在搅拌下将高压釜加热至65℃，注入烯丙醇(3.5mL)，并用CO/H₂混合物将高压釜加压至200psig。将高压釜保持在200psig的恒定压力下，并监测反应的气体吸收。当没有进一步的气体吸收时，将高压釜冷却并减压。通过气相色谱分析所得溶液以确定反应产物。反应产生HBA、HMPA和C₃产物(正丙醇和丙醛)。

结果示于下表1中。结果表明，在二膦中，本公开的反式-1，2-双(双(3，4，5-三-正烷基苯基)膦基甲基)环丁烷增加线性HBA-支化HMPA(L∶b)比高于11∶1，而其它二膦的最好结果是L∶B比为10.0∶1。换言之，本公开的配体A1使得L∶B比能够比对比二膦高。

表1.烯丙醇加氢甲酰化中的配体对比。

按比例放大

烯丙醇的加氢甲酰化实验在具有加氢甲酰化、水萃取和氢化阶段的连续集成中试装置中在高压条件下使用Rh-配体A1催化剂体系进行。中试装置实验条件如下：63℃(145°F)，在135psig，烯丙醇进料浓度为11％(进料速率＝80cc/hr)；[Rh]，160-190ppm；(配体A1∶Rh＝(1.5-2)∶1)。还进行了使用Rh-配体A2的对比运行。结果报告在表2中。

表2：在135psig下连续加氢甲酰化对比配体A1和A2。

结果显示L∶B或BDO与MPDiol的比增加约5％，或氢化后从10.4至大于11。

还使用连续集成中试装置在63℃(145°F)和50psig下进行低压连续运行，其中烯丙醇进料浓度为18％(进料速率＝140cc/hr)；[Rh]，150-200ppm；(配体A1∶Rh＝(1.5-2)∶1。还进行了使用Rh-配体A2的对比运行。结果总结于表3中。

表3：在50psig下连续加氢甲酰化对比配体A1和A2。

使用配体A1，BDO的产率从85％提高到91.6％。就线性支化比(L∶B)使用配体A1可以增加L∶B比至少为10∶1，更优选至少为11∶1。

连续加氢甲酰化方法中的高压和低压结果再次证实配体A1表现出优于对比配体A2的线性支化选择性和总产率。如所预期的，其它二膦如DIOP，配体A3和配体A2都已经在商业规模上得到证实，在连续中试单元规模上具有预期的性能。

在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可大于10.5∶1。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可大于11∶1。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可大于12∶1。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在9∶1至12∶1的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在10∶1至11∶6的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在10.1∶1至11.2∶1的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在10.45∶1至11.2∶1的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在10.5∶1至12∶1的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比可以在11∶1至11.2∶1的范围内。在本公开的一些实施方案中，所述L：B比可以在10.9∶1至11.2∶1的范围内。

在本公开的一些实施方案中，在高压下使用具有4’位组分的配体(例如配体A1)与使用不具有4’位组分的配体(例如配体A2)相比使L∶B比增加约12％。在使用具有4′位组分的配体的一些此类实施例中，与不具有4′位组分的配体相比，BDO的选择性增加约2％，而MPDiol的选择性降低约9％。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约6％至约18％。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约9％至约15％。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约11％至约13％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约1％至约5％，同时MPDiol选择性降低为约4％至约14％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约1％至约3.5％，同时MPDiol选择性降低为约7％至约11％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约1.5％至约3％，同时MPDiol选择性降低为约8％至约10％。

在本公开的一些实施方案中，在低压下使用无4’位组分的配体(例如配体A2)导致与使用具有4’位组分的配体(例如配体A1)相比L∶B比约增加4.2％。然而，在一些此类实施方案中，与不具有4′位组分的配体相比，具有4′位组分的配体的使用仍使BDO的选择性增加约1％，对MPDiol的选择性的变化可忽略。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约2％至约6％。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约3％至约5％。在本公开的一些实施方案中，所述L∶B比增加可为约3.5％至约4.5％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约0.25％至约1.5％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约0.5％到约1.25％。在本公开的一些实施方案中，BDO的选择性增加可为约0.75％到约1.25％。在一些实施方案中，BDO的选择性增加可伴随对MPDiol的选择性的可忽略变化。

如上所示，当使用具有4′位组分的配体(例如配体A1)时，增加压力改善L：B比和BDO选择性，同时与使用不合4′位组分的配体如配体A2相比降低MPDiol选择性。

以下参考文献通过引用整体并入。

美国专利第7279606号

美国专利第7271295号。