一种沙丁胺醇脂气雾剂
阅读说明：本技术 一种沙丁胺醇脂气雾剂 (Salbutamol lipid aerosol ) 是由 郝静梅 韦耀华 于 2021-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种沙丁胺醇脂气雾剂,该沙丁胺醇脂气雾剂包括沙丁胺醇脂质体、气雾用水以及抛射剂,通过以下方法制备：将沙丁胺醇脂质体分散于气雾用水中,高速剪切混匀,灌装,压入足量的抛射剂制得；所述沙丁胺醇脂质体包括以下重量份的组分：硫酸沙丁胺醇1.0～1.2份、卵磷脂3～6份、胆固醇6～8份、pH缓冲溶液15～22.5份；所述沙丁胺醇脂质体的重量份与气雾用水的重量份的之和1000份；所述气雾用水包括以下重量份的组分：吐温3～5份、甘露醇4～6.5份、纯化水950～970份。本发明具有良好的稳定性,且澄清度好,包封率高,使患者吸入雾状药剂,给药用药方便,特别适合老人或儿童使用。(The invention discloses a salbutamol lipid aerosol, which comprises salbutamol liposome, aerosol water and a propellant, and is prepared by the following method: dispersing salbutamol liposome in water for aerial fog, shearing at high speed, mixing, filling, and pressing into propellant; the salbutamol liposome comprises the following components in parts by weight: 1.0-1.2 parts of salbutamol sulfate, 3-6 parts of lecithin, 6-8 parts of cholesterol and 15-22.5 parts of pH buffer solution; the sum of the weight parts of the salbutamol liposome and the weight parts of the water for aerial fog is 1000 parts; the water for aerial fog comprises the following components in parts by weight: 3-5 parts of tween, 4-6.5 parts of mannitol and 950-970 parts of purified water. The invention has good stability, good clarity and high entrapment rate, ensures that patients inhale the atomized medicament, has convenient administration and medication and is particularly suitable for the old or children.)
技术领域
本发明涉及一种沙丁胺醇脂气雾剂，属于药物制剂
技术领域
。背景技术
支气管哮喘，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。
目前用于治疗咳嗽变异性哮喘的药物有沙丁胺醇、氯丙那林、克仑特罗等等β2受体激动剂，其中，沙丁胺醇为选择性β2受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷含量增加，游离钙离子减少，抑制离体气管过敏介质的释放和组胺、乙酰胆碱引起的哮喘发作，还可抑制过敏性哮喘迟发反应中的嗜酸粒细胞渗出，从而松弛支气管平滑肌，解除支气管痉挛，起效快，可迅速改善病人症状，解痉、平喘、祛痰，但也伴随一些副作用，最常见的如少数病例可见肌肉震颤，外周血管舒张及代偿性心率加速。现有技术中的沙丁胺醇多是以非气雾剂的形式存在，有片剂、控释片、吸入剂等，但是不便给药用药，尤其是老人和儿童，还存在少数气雾剂形式的药物混悬效果差，导致含量不均一、分层等，在药效发挥上存在很大局限性。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种沙丁胺醇脂气雾剂。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种沙丁胺醇脂气雾剂，该沙丁胺醇脂气雾剂包括沙丁胺醇脂质体、气雾用水以及抛射剂，通过以下方法制备：将沙丁胺醇脂质体分散于气雾用水中，高速剪切混匀，灌装，压入足量的抛射剂制得；
所述沙丁胺醇脂质体包括以下重量份的组分：硫酸沙丁胺醇1.0～1.2份、卵磷脂3～6份、胆固醇6～8份、pH缓冲溶液15～22.5份；
所述气雾用水包括以下重量份的组分：吐温3～5份、甘露醇4～6.5份、纯化水950～970份；
所述沙丁胺醇脂质体的重量份与气雾用水的重量份的之和1000份。
其中，所述pH缓冲溶液为磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲溶液或TRIS-苹果酸缓冲液。
其中，所述pH缓冲溶液的pH值为6.2～7.2。
其中，所述抛射剂为压缩空气或氢氟烷烃抛射剂。
本发明的沙丁胺醇脂气雾剂的制备方法由以下步骤组成：
S1、硫酸沙丁胺醇微粉的准备：将硫酸沙丁胺醇于真空下干燥，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在5μm以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；
S2、沙丁胺醇脂质体的制备：
S2.1、将硫酸沙丁胺醇微粉、卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；
S2.2、将步骤S2.1得到的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除有机溶剂，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，得到磷脂膜；
S2.3、将步骤S2.2得到的磷脂膜与PH缓冲溶液混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
S3、气雾用水的制备：将吐温分散于到纯化水中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇，混合均匀，得到气雾用水；
S4、沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤S2.3得到的的沙丁胺醇脂质体分散于步骤S3得到的气雾用水中，高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
其中，所述步骤S1中的干燥温度为70～80℃，干燥时间不少于12h。
其中，所述步骤S2中的有机溶剂为丙酮。
其中，所述步骤S4中，高速剪切的剪切速度为20000～25000rpm。
本发明的有益效果：
1、本发明制备的沙丁胺醇脂气雾剂是使患者吸入雾状药剂，方便患者食用，不存在给药协同配合困难，给药用药方便，特别适合老人或儿童使用；同时患者依从性好，特别是用于需进行长期治疗的病人。
2、本发明制备的沙丁胺醇脂气雾剂具有良好的稳定性，且澄清度好，包封率高。
3、脂质体是由类脂双分子层构成的药物载体，与生物组织有较大的相似性和组织相容性，本发明通过形成脂质体能提高药物硫酸沙丁胺醇的吸收率。
4、本发明制备的沙丁胺醇脂气雾剂与片现有制剂相比，口喷气雾剂起效迅速，起局部作用的药物，单次给药剂量小，降低毒副作用的发生，安全性好。
具体实施方式
为了对本发明作出更加清楚完整地说明，下面用具体实施例说明本发明，但并不是对发明的限制。
以下各实施例中所用的硫酸沙丁胺醇微粉均通过下述方法得到：称取硫酸沙丁胺醇150g真空下干燥，干燥温度为70～80℃，干燥时间不少于18h，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在5μm以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；
实施例1
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1g、卵磷脂3g和胆固醇6g溶于丙酮15ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为6.5的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲溶液15g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温3g分散于到纯化水968g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇4g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为20000rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
实施例2
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1.1g、卵磷脂4.5和胆固醇7g溶于丙酮18ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为7.2的TRIS-苹果酸缓冲液18.5g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温4g分散于到纯化水959.65g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇5.25g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为22500rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
实施例3
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1.2g、卵磷脂6和胆固醇8g溶于丙酮20ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为6.2的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲溶液22.5g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温5g分散于到纯化水950.8g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇6.5g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为23000rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
实施例4
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1g、卵磷脂6和胆固醇7g溶于丙酮20ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为6.8的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲溶液22.5g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温5g分散于到纯化水952.5g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇6g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为22000rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
实施例5
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1.2g、卵磷脂4和胆固醇6g溶于丙酮15ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为6.8的TRIS-苹果酸缓冲液22.5g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温4g分散于到纯化水956.3g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇6g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为20000rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
实施例6
一种沙丁胺醇脂气雾剂，具体制备步骤如下：
(1)沙丁胺醇脂质体的制备：将硫酸沙丁胺醇微粉1.1g、卵磷脂3和胆固醇6g溶于丙酮15ml中，均匀混合，得到澄清透明有机溶液；将所述的澄清透明有机溶液装入圆底烧瓶中通过旋转蒸发仪去除丙酮，使其在圆底烧瓶内壁上形成一层均匀薄膜，干燥，得到磷脂膜；将所述的磷脂膜与pH为6.5的TRIS-苹果酸缓冲液20g混合，在冰浴条件下超声30～40min，得到沙丁胺醇脂质体；
(2)气雾用水的制备：将吐温5g分散于到纯化水960.4g中，在搅拌速度为400～500rpm下搅拌10～15min，加入甘露醇4.5g，混合均匀，得到气雾用水；
(3)沙丁胺醇脂气雾剂的制备：将步骤(1)得到的的沙丁胺醇脂质体分散于(2)得到的气雾用水中，在剪切速度为25000rpm下高速剪切混合均匀，灌装，压入足量的抛射剂，得到沙丁胺醇脂气雾剂。
测试例1：包封率的测试
取实施例1至实施例6中制得的沙丁胺醇脂质体测其包封率，结果见下表1：
表1沙丁胺醇脂质体的包封率测定结果
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
包封率(％)
91.8
93.7
92.6
93.1
92.1
91.2
上表1的结果显示，实施例1至实施例6包封率均达90％以上，表明本发明中选用的制备沙丁胺醇脂质体的方法及各组分的比例较好制得的沙丁胺醇脂质体包封率高，包封效果好。
测试例2：质量测试
1、短期试验取实施例1至实施例6中制得的沙丁胺醇脂气雾剂按市售包装分别置于低温(4℃)、强光(4000lx)、高温(50℃)及高湿(RH75％)条件下8天，分别于第0、4、8天取样，检测每揿主药硫酸沙丁胺醇含量、主药硫酸沙丁胺醇含量的质量指标，结果见表2所示：
表2沙丁胺醇气雾剂短期试验结果
上表2的结果表明，沙丁胺醇气雾剂按市售包装分别在低温(4℃)、强光(4000lx)、高温(50℃)及高湿(RH75％)条件下8天，与0天比较，除高温(50℃)沙丁胺醇的含量有所下降外，其他条件下的质量指标均无明显变化。
2、长期试验取实施例1至实施例6中制得的沙丁胺醇脂气雾剂按市售包装分别置于25℃、光度500lx、RH60％的环境中，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，检测每揿主药硫酸沙丁胺醇含量的质量指标，结果见表3所示：
表3沙丁胺醇气雾剂长期试验结果
上表3的结果表明，沙丁胺醇气雾剂按市售包装在于25℃、光度500lx、RH60％的环境中放置36个月，主药硫酸沙丁胺醇含量与0月比较均无明显变化，质量稳定可靠。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
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