一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪复方片剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪复方片剂的制备方法 (Preparation method of candesartan cilexetil hydrochlorothiazide compound tablet ) 是由 董文敏 冯小龙 李杨 殷学治 于 2021-05-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪复方片剂的制备方法,是将坎地沙坦酯加入到粘合剂水溶液或者添加稳定剂的粘合剂水溶液中制备成混悬液后,采用流化床喷洒到辅料中进行制粒,外加氢氯噻嗪后进行压片,制备的片剂均匀度高。将坎地沙坦酯加入到粘合剂的水溶液中制备成混悬液的方式可提高坎地沙坦酯的分散程度,氢氯噻嗪外加于制备好的坎地沙坦酯的颗粒中,降低了氢氯噻嗪与坎地沙坦酯的直接接触面积,提高了坎地沙坦酯的溶出行为,并且所得样品含量均匀度高。(The invention discloses a preparation method of a candesartan cilexetil hydrochlorothiazide compound tablet, which comprises the steps of adding candesartan cilexetil into an adhesive aqueous solution or an adhesive aqueous solution added with a stabilizer to prepare a suspension, spraying the suspension into an auxiliary material by adopting a fluidized bed to granulate, and tabletting after adding hydrochlorothiazide, wherein the prepared tablet is high in uniformity. The dispersion degree of the candesartan cilexetil can be improved by adding the candesartan cilexetil into the aqueous solution of the adhesive to prepare a suspension, the hydrochlorothiazide is added into the prepared granules of the candesartan cilexetil, the direct contact area of the hydrochlorothiazide and the candesartan cilexetil is reduced, the dissolution behavior of the candesartan cilexetil is improved, and the content uniformity of the obtained sample is high.)
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯(又名：坎地沙坦西来替昔酯，Candesartan cilexetil)。是最新抗高血压新药，其通过特异性阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降，是白色结晶性粉末，在三氯甲烷中易溶，在无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶。结构式如下：
坎地沙坦酯为难溶于水的药物，为提高难溶性药物的生物利用度，专利申请CN101890024A公开了一种含有固体分散体的组合物及其制备方法，所有原辅料均需粉碎，且为使片面外观颜色均匀采用的过筛工艺较为复杂，并且干燥的物料温度较高优选为50-60℃，物料的稳定性存在一定的风险。
氢氯噻嗪(6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，hydrochlorothiazide)，其在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；在氢氧化钠试液中溶解。结构式如下：
氢氯噻嗪为利尿药、抗高血压药。主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿：如肾病综合征、急性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭以及肾上腺皮质激素与雌激素过多引起的水肿；高血压；尿崩症。长期应用时宜适当补充钾盐。作用机理是通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排除增加，使血钾降低。肾素- 醛固酮系统的作用是血管紧张II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管张素II受体拮抗剂坎地沙坦酯，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
专利申请CN1714789A公开了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪分散片及其制备方法。其称取坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，加2％羟丙甲基纤维素制成软材， 18～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。其发明的坎地沙坦酯和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
专利申请CN101612151A公开了一种含有坎地沙坦酯或坎地沙坦酯氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法。该种含有坎地沙坦酯或坎地沙坦酯氢氯噻嗪的固体口服制剂，由下列重量百分比的成分组成：坎地沙坦酯1％～25％、氢氯噻嗪0％～20％、填充剂3％～75％、粘合剂0.5％～30％、稳定剂0％～20％、崩解剂0％～10％。采用湿法制粒，并在制粒过程中优择含醇的溶液进行制粒。
专利申请CN102329283A公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、 20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH102 15～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。采用粉末直接压片工艺、具有较好的崩解时限和溶出度。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发的研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复方的片剂，商品名为Atacand HCT已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准，可作为治疗高血压的二线药物。Atacand HCT 以两种固定剂量配伍的规格上市：32mg坎地沙坦酯和25mg氢氯噻嗪、32mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方片剂也获得了欧盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明，坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。
坎地沙坦酯、氢氯噻嗪均为水难溶解药物，而氢氯噻嗪还具有一定的疏水性，当其同坎地沙坦酯联合制成片剂，由于其疏水作用会进一步使得坎地沙坦酯溶出减慢，并且大部分文献报道是将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪及辅料一同制粒，增大了氢氯噻嗪与坎地沙坦酯的接触面积，在一定程度上降低了坎地沙坦酯的溶出。
发明内容
为了克服上述技术缺点，本发明提供了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪复方片剂的制备方法，将坎地沙坦酯加入到粘合剂的水溶液或者添加了稳定剂的粘合剂水溶液中可提高坎地沙坦酯的分散程度，氢氯噻嗪外加于制备好的坎地沙坦酯的颗粒中，降低了氢氯噻嗪与坎地沙坦酯的直接接触面积，提高了坎地沙坦酯的溶出行为。并且将着色剂也加入溶液中制备的样品片面颜色均匀，工艺流程简单易于操作。
为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：
一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，包含的组分以及重量含量如下：
坎地沙坦酯5-15％
氢氯噻嗪5-10％
稳定剂1-5％
着色剂0-2％
粘合剂1％-6％
填充剂50％-80％
崩解剂1％-5％
润滑剂0.5％-1％。一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪复方片剂的制备方法，步骤如下：
步骤(1).配制粘合剂水溶液；
所述的粘合剂可以是羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述的稳定剂是聚乙二醇。
步骤(2).将着色剂在搅拌状态下分散到配好的粘合剂水溶液中；着色剂，可以是红氧化铁，黄氧化铁中的一种或者多种。
步骤(3).再将坎地沙坦酯在搅拌状态下加入上述水溶液中制备成混悬液。
步骤(4).内加辅料混合好后过30目筛加入流化床中，将含有坎地沙坦酯的混悬液喷洒到辅料中进行制粒。
所述内加辅料包括填充剂和崩解剂。填充剂可以是微晶纤维素和乳糖，甘露醇的一种或多种，崩解剂为玉米淀粉，预胶化淀粉中的一种或多种。
流化床制粒物料温度为25-35℃,优选25-30℃。
步骤(5).制粒结束后过30目筛进行整粒。
步骤(6).根据颗粒重量加入氢氯噻嗪和外加辅料混合均匀。
所述外加辅料包括崩解剂和润滑剂。
崩解剂可以是羧甲纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，玉米淀粉中的一种或多种。
润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石粉中的一种或多种。
步骤(7).用8.5*5mm冲压片，即得。
其中制备的含有原料药的混悬液在整个制粒过程中是稳定的，测定其搅拌状态下稳定性数据如下：
时间
0h
2h
4h
23h
26h
总杂质(％)
0.18
0.19
0.19
0.19
0.20
有益效果：本发明将坎地沙坦酯分散在粘合剂水溶液中，氢氯噻嗪外加于制备好的含有坎地沙坦酯的颗粒中，提高了坎地沙坦酯的溶出速率，并且着色剂也分散到溶液中一并进行制粒制备的样品外观美观，工艺简单，有利于商业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例说明本发明的技术方案：
实施例1：
采用表1所示的以下处方，比较实施例1-5不同工艺对于片剂的体外溶出和外观的影响。
表1
制备工艺：
(1)将聚乙二醇溶于835g水中待溶解完全，加入羟丙基纤维素溶解至澄清，得到添加了稳定剂的粘合剂溶液；
(2)将黄氧化铁和红氧化铁在搅拌状态下分散到(1)的水溶液中；
(3)再将坎地沙坦酯在搅拌状态下加入(2)的溶液中制备成混悬液；
(4)将乳糖，玉米淀粉混合好后过30目筛加入流化床中，将含有坎地沙坦酯的混悬液在物料温度为25-30℃条件下喷洒到流化床中进行制粒；
(5)制粒结束后干燥至水分约为1％，过30目筛进行整粒；
(6)根据颗粒重量加入氢氯噻嗪、羧甲纤维素钙和硬脂酸镁混合均匀；
(7)用8.5*5mm冲压片，即得。
实施例2：
制备工艺：
(1)将聚乙二醇溶于835g水中待溶解完全，加入羟丙基纤维素溶解至澄清；
(2)将黄氧化铁和红氧化铁在搅拌状态下分散到(1)的水溶液中；
(3)将坎地沙坦酯、乳糖和玉米淀粉混合好后过30目筛加入流化床中，将配制好的(2)溶液在物料温度为25-30℃条件下喷洒到流化床中进行制粒；(实施例1是将坎地沙坦酯加入到粘合剂与稳定剂的水溶液中，实施例2是将坎地沙坦酯和乳糖，玉米淀粉以干粉形式混合后加入到流化床中)；
(5)制粒结束后干燥至水分约为1％，过30目筛进行整粒；
(6)根据颗粒重量加入氢氯噻嗪、羧甲纤维素钙和硬脂酸镁混合均匀；
(7)用8.5*5mm冲压片，即得。
分别取实施例1和2的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，以含有0.35％吐温20的pH6.5 磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质,桨法，转速为50rpm测定溶出度数据结果如下：
对比实施例1和实施例2的溶出数据发现，实施例1的溶出比实施例2快，即采用将坎地沙坦酯加入添加稳定剂的粘合剂水溶液中制成混悬液的工艺提高了溶出速率。
实施例3：
制备工艺：
(1)将聚乙二醇溶于835g水中待溶解完全，加入羟丙基纤维素溶解至澄清；
(2)将黄氧化铁和红氧化铁在搅拌状态下分散到(1)的水溶液中；
(3)再将坎地沙坦酯在搅拌状态下加入(2)的溶液中制备成混悬液；
(4)将氢氯噻嗪、乳糖和玉米淀粉混合好后过30目筛加入流化床中，将含有坎地沙坦酯的混悬液在物料温度为25-30℃条件下喷洒到流化床中进行制粒；
(5)制粒结束后干燥至水分约为1％，过30目筛进行整粒；
(6)根据颗粒重量加入羧甲纤维素钙和硬脂酸镁混合均匀；
(7)用8.5*5mm冲压片，即得。
分别取实施例1和3的坎地氢氯噻嗪片，以含有0.35％吐温20的pH6.5磷酸盐缓冲溶液900mL为溶剂,转速为50rpm测定溶出度数据结果如下：
对比实施例1和实施例3的溶出数据发现，实施例1的溶出比实施例3快，即采用将采用氢氯噻嗪外加的工艺提高了坎地沙坦酯的溶出速率。
原理：坎地沙坦酯、氢氯噻嗪均为水难溶解药物，而氢氯噻嗪还具有一定的疏水性，当其同坎地沙坦酯联合制成片剂，由于其疏水作用会进一步使得坎地沙坦酯溶出减慢，并且大部分文献报道是将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪及辅料一同制粒，增大了氢氯噻嗪与坎地沙坦酯的接触面积，在一定程度上降低了坎地沙坦酯的溶出。
实施例4
制备工艺：
(1)将聚乙二醇溶于835g水中待溶解完全，加入羟丙基纤维素溶解至澄清；
(2)再将坎地沙坦酯在搅拌状态下加入(1)的溶液中制备成混悬液；
(3)将红、黄氧化铁，玉米淀粉过200目筛再与乳糖混合后过30目筛加入流化床中；
(4)将含有坎地沙坦酯的混悬液在物料温度为25-30℃条件下喷洒到流化床中进行制粒；(与实施例1的区别的，实施例1是将红、黄氧化铁加入到稳定剂溶液中，实施例4是将红、黄氧化铁以干粉形式与乳糖，玉米淀粉一起过筛)；
(5)制粒结束后干燥至水分约为1％，过30目筛进行整粒；
(6)根据颗粒重量加入氢氯噻嗪、羧甲纤维素钙和硬脂酸镁混合均匀；
(7)用8.5*5mm冲压片，即得。
对比实施例1和实施例4的片面外观发现，实施例1的片面颜色比实施例4 均一且美观，即采用将着色剂分散在溶液的工艺提高了可大大改善片面外观。
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