一种复合引发剂在高性能医用聚维酮pvpk90制备中的应用
阅读说明：本技术 一种复合引发剂在高性能医用聚维酮pvpk90制备中的应用 (Application of composite initiator in preparation of high-performance medical povidone PVPK90 ) 是由 应青 陈潜 朱明仕 朱南军 张明 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种复合引发剂在高性能医用聚维酮PVPK90制备中的应用,及药剂辅料制备方法技术领域,方案具体为：反应体系中加入纯水,再加入氢氧化钠或氨水调节pH；加入NVP(N-乙烯基吡咯烷酮)单体,搅拌均匀；搅拌条件下加入复合引发剂,低温聚合；高温聚合；消除残留单体；复合引发剂包括水、NVP和两种以上偶氮引发剂。本发明采用一步加入复合引发剂引发聚合反应的做法,从整体上加快了反应启动和聚合速率,缩短了聚合反应的时间,避免了在低温聚合仅加入单一引发剂,后续再加入引发剂消除残单造成的问题,消残单效率高、效果好,最终得到了分子量分布窄且均匀,溶解度更高、残单含量更低的产品。(The invention discloses an application of a composite initiator in the preparation of high-performance medical povidone PVPK90 and the technical field of preparation methods of medicament auxiliary materials, and the scheme is as follows: adding pure water into the reaction system, and then adding sodium hydroxide or ammonia water to adjust the pH; adding NVP (N-vinyl pyrrolidone) monomer, and stirring uniformly; adding a composite initiator under the stirring condition, and polymerizing at low temperature; high-temperature polymerization; eliminating residual monomers; the composite initiator comprises water, NVP and more than two azo initiators. The method adopts the method of adding the composite initiator in one step to initiate the polymerization reaction, thereby integrally accelerating the reaction start and the polymerization rate, shortening the polymerization reaction time, avoiding the problem caused by adding only a single initiator in the low-temperature polymerization and subsequently adding the initiator to eliminate the residual monomers, having high residual monomer elimination efficiency and good effect, and finally obtaining the product with narrow and uniform molecular weight distribution, higher solubility and lower residual monomer content.)
技术领域
本发明涉及药剂辅料制备方法技术领域，具体涉及一种复合引发剂在高性能医用聚维酮PVPK90制备中的应用。
背景技术
聚维酮PVPK90属于均聚物，为水溶性白色粉末，由N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)单体聚合而成，分子量大约130万，分子量分布曲线比较宽。均聚物通常以K值来表示不同的分子量，K值越高分子量越高，PVPK90的K值范围81-99。聚维酮PVPK90被广泛用作药剂辅料，尤其是口服片剂和溶液剂。口服后，聚维酮不被胃肠道和粘膜吸收，无毒性。在口服片剂中，聚维酮溶液在湿法制粒中作为黏合剂。聚维酮PVPK90粉末也可以干态直接加到其他粉末中混合，再加入水、醇或水醇溶液制粒。在口服或非胃肠道给药中，聚维酮PVPK90作为增溶剂加速难溶药物从固体制剂中的溶出。聚维酮PVPK90溶液也可用作包衣材料。此外，聚维酮PVPK90在一些局部用和口服的混悬剂以及溶液中也作为助悬剂、稳定剂或增粘剂。许多难溶性药物与聚维酮混合后，溶解度增大。
PVPK90作成孔剂，应用于纯水超滤膜和肾过滤膜时，会在膜的表面富集，当膜的表面和水接触时，PVP就会溶解于水，形成非溶剂进入膜内部的通道，而这些点构成了指状孔的生长点，在随后的过程中向膜母体增长形成指状孔。最终聚合物浓相成膜，聚合物稀相被洗脱。PVPK90的添加比例一般在10wt％左右。添加量增高，会增加膜孔隙率，但降低了膜的强度和疏水性，会影响膜的使用性能。
在PVPK90应用于医药和过滤膜的聚合过程中特别要求有很好的溶解性能和非常低的乙烯基吡咯烷酮残留单体。目前资料显示均采用单一的引发剂做聚合，然后再添加引发剂做消除残单。这样的工艺会造成长时间的反应使PVPK90的溶解性与低残单很难同时满足要求。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种新的聚维酮PVPK90制备方法，我们采用复合引发剂工艺，将引发剂一次性加入，使PVPK90聚合完成后通过升高温度来将消除残单一次性完成。这样会在低温聚合，高温消除残单在复合引发剂下同时完成。生产出来的PVPK90分子量分布窄且均匀，溶解性会很好，同时有较低的残留单体，具体方案如下：
一种复合引发剂在高性能医用聚维酮PVPK90制备中的应用，包括以下步骤：
(1)反应体系中加入纯水，加入氢氧化钠溶液或氨水调节pH；
(2)加入NVP(N-乙烯基吡咯烷酮)单体，搅拌均匀；
(3)搅拌条件下加入复合引发剂，低温聚合；
(4)高温聚合；
(5)消除残留单体；
上述复合引发剂包括水、NVP和两种以上水溶性偶氮引发剂。
优选地，上述水溶性偶氮引发剂为偶氮异二丁腈或偶氮脒类引发剂。
优选地，上述，偶氮脒类引发剂为偶氮脒类引发剂V-40、V-50、V-60或V-65中的一种或二种以上。
优选地，所述复合引发剂中，水、NVP、水溶性偶氮引发剂的质量比为(2-3):(2-3):(3-7)。
优选地，步骤(1)所述调节pH，调节pH至8-11，所述氢氧化钠溶液浓度为20-40％wt，所述氨水浓度为15-20％wt。
优选地，步骤(1)调节pH后还可以将水升温至55-65℃后，抽真空脱氧5-15min。
优选地，步骤(1)所述水与步骤(2)所述NVP单体质量比为(4-6):1。
优选地，步骤(2)加入NVP单体后的搅拌过程中还可以继续抽真空5-15min，然后持续通入氮气。
优选地，步骤(2)加入的NVP单体与步骤(3)加入的复合引发剂的质量比为(250-800):(3-10)。
优选地，步骤(3)所述低温聚合，聚合温度为45-70℃，聚合时间为1.0-3.0h。
优选地，步骤(4)所述高温聚合，聚合温度为70-90℃，聚合时间为1.0-3.0h。
优选地，步骤(5)所述消除残留单体的方法为：将反应体系降温，加入冰醋酸，调节pH至4.0以下，搅拌1.0-3.0h。上述降温，降温至30-45℃。
优选地，步骤(5)所述消除残留单体的方法中，还可以在降温前先向体系中加入单一引发剂后搅拌1.0-3.0h。上述单一引发剂为上文所述水溶性偶氮引发剂中的一种。
优选地，步骤(5)消除残留单体后，还可以使用氢氧化钠溶液调节pH至8-12后保存。
有益效果
本发明的有益效果在于：
本发明采用一步加入复合引发剂引发聚合反应的做法，从整体上加快了反应启动和聚合速率，缩短了聚合反应的时间，避免了在低温聚合仅加入单一引发剂，后续再加入引发剂消除残单造成的问题，消残单效率高、效果好，最终得到了分子量分布窄且均匀、溶解度更高、残单含量更低的产品。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
除非特别指出，以下实施例和对比例为平行试验，采用同样的处理步骤和参数。
实施例1采用加入复合引发剂引发聚合的方法合成聚维酮K90：
(1)将工艺用水1000g加入2000ml三口瓶中。开启搅拌器(开搅拌器时应注意缓慢调速)，加20％wt的氢氧化钠溶液，调PH值9；
(2)加入NVP(N-乙烯基吡咯烷酮)单体250g，搅拌均匀；
(3)搅拌条件下加入复合引发剂，低温聚合聚合温度为45-70℃，聚合时间为2h；
(4)高温聚合，聚合温度为70-90℃，聚合时间为2h；
(5)消除残留单体：将反应体系降温，加入冰醋酸，调节pH至4.0，搅拌2h。上述降温，降温至40℃。
上述复合引发剂包括0.5g偶氮二异丁腈、1.5g偶氮二异丁脒盐酸盐、1.5gNVP、1.5g水。
步骤(3)后测残单0.4％wt、K值90.6；步骤(4)后测残单0.2％wt、K值90.0。最终产品测残单在10ppm以下。
实施例2采用加入复合引发剂引发聚合的方法合成聚维酮K90：
(1)将工艺用水1000g加入2000ml三口瓶中。开启搅拌器(开搅拌器时应注意缓慢调速)，加20％wt的氢氧化钠溶液，调PH值10；
(2)加入NVP(N-乙烯基吡咯烷酮)单体250g，搅拌均匀；
(3)搅拌条件下加入复合引发剂，低温聚合聚合温度为45-70℃，聚合时间为1.5h；
(4)高温聚合，聚合温度为70-90℃，聚合时间为1h；
(5)消除残留单体：将反应体系降温，加入冰醋酸，调节pH至4.0，搅拌1h。上述降温，降温至35℃。
上述复合引发剂包括0.5g偶氮异丁腈、2g偶氮异丁脒、1.5gNVP、1.5g水。
步骤(3)后测残单0.5％wt、K值90.5；步骤(4)后测残单0.2％wt、K值90.1。最终产品测残单在10ppm以下。
实施例3采用加入复合引发剂引发聚合的方法合成聚维酮K90：
(1)将工艺用水1000g加入2000ml三口瓶中。开启搅拌器(开搅拌器时应注意缓慢调速)，加20％wt的氢氧化钠溶液，调PH值9，将水升温至60℃后，抽真空脱氧5min；
(2)加入NVP(N-乙烯基吡咯烷酮)单体250g，搅拌均匀，继续抽真空5min，然后持续通入氮气置换；
(3)搅拌条件下加入复合引发剂，低温聚合聚合温度为45-70℃，聚合时间为2h；
(4)高温聚合，聚合温度为70-90℃，聚合时间为2h；
(5)消除残留单体：加0.5g偶氮异丁脒，搅拌1h；将反应体系降温，加入冰醋酸，调节pH至4，搅拌2h。上述降温，降温至40℃。
结束后使用氢氧化钠溶液调节pH至8-12后保存。
上述复合引发剂包括0.5g偶氮二异丁腈、1.5g偶氮二异丁脒、1.5gNVP、1.5g水。
步骤(3)后测残单0.4％wt、K值90.7；步骤(4)后测残单0.2％wt、K值90.3，步骤(5)加0.5g偶氮二异丁脒,搅拌1h后测残单0.1％wt、K值90.0。最终产品测残单在10ppm以下。
实施例4反应釜生产聚维酮K90生产工艺(本实施例未列出的详细步骤及条件参数参考实施例1-3，氨水作用与实施例1-3中氢氧化钠溶液相同)：
处方：每釜的投料配比见下表
表中，引发剂A、引发剂B为不同种引发剂，均选自前文所述水溶性偶氮引发剂，例如，选取引发剂A为偶氮脒类引发剂V60，引发剂B为偶氮脒类引发剂V50。
生产前准备工作：检查岗位的清场状况和状态标志，检查各种称量衡器、仪器仪表是否符合要求。根据生产部批生产指令，对已领取的所需原辅料的品名、批号、规格、数量以及待生产产品的品名、批号、数量、规格进行确认。检查生产设备、仪器仪表状态：聚合釜底阀、蒸汽阀门是否关闭，各计量罐阀门是否呈关闭状态，机封冷却水阀门是否打开。检查反应釜上的温度计、压力表是否正常；检查温度，重量传感器的显示器是否能正常显示数据。检查反应釜上的冷却水原水管压力表压力是否正常(至少0.2MPa)，若无压力则需立即排查原因。
按投料的配比量依次投料。
工艺用水的计量是通过计量罐进行计量的,计量罐上安装有液位刻度计。开工艺用水阀向计量罐加工艺用水，液位达标定刻度时关闭进水阀，开真空泵将反应釜抽真空，开纯净水计量罐至反应釜阀门，将计量好的工艺用水2400±50Kg抽入反应釜中。开启反应釜搅拌器(开搅拌器时应注意缓慢调速)，打开聚合釜疏水阀、蒸汽阀，将反应釜中的水升温至60℃±2℃时，抽真空至釜内纯净水沸腾，脱氧5分钟。
加入NVP及氮气置换
反应釜内脱氧结束，即刻将准备好的NVP抽入反应釜中，继续抽真空5分钟后停止抽真空，开启釜上的氮气阀，冲入氮气解除真空至压力为0.05MPa。再一次操作即为即为氮气置换结束。
加入引发剂
加入氨水500±10ml，测pH值。将温度控制到60℃±2℃时，将用水溶解好的复合引发剂在反应釜最后一次真空状态时通过漏斗快速加入反应釜中，快速关阀，打开氮气阀门，至釜内压力为0.05MPa，关闭氮气阀门。
恒温、恒压聚合反应
反应釜内温度在60±2℃，压力在氮封压力为0.05MPa条件下，随时监控温度，调节冷却水或打开蒸汽阀，保温60±2℃反应2个小时。
消除残单
反应2小时后，将反应釜升温至80℃±2℃，压力在氮封压力为0.05MPa条件下，随时监控温度，调节冷却水或打开蒸汽阀，保温80℃±2℃反应2个小时。
开始加入引发剂进行消残：
第一次消残单：将引发剂B1000g溶于2KG水后抽入反应釜中，在温度80℃±2℃，压力0.05MPa，PH：8-9的条件下反应2个小时
消除残单结束取样检测PH值、K值和残单含量，控制指标为：K值81.0-110，残单按照不同级别产品指标控制。
消残结束后，关闭蒸汽阀，打开循环水进出口冷却水阀，降温至45℃以下出料。
实施例5反应釜生产聚维酮K90生产工艺(本实施例未列出的详细步骤及条件参数参考实施例1-3，氨水作用与实施例1-3中氢氧化钠溶液相同)：
处方：每釜的投料配比见下表
表中，引发剂A、引发剂B为不同种引发剂，均选自前文所述水溶性偶氮引发剂，例如，选取引发剂A为引发剂AIBN，引发剂B为引发剂AIBA。
生产前准备工作：检查岗位的清场状况和状态标志，检查各种称量衡器、仪器仪表是否符合要求。根据生产部批生产指令，对已领取的所需原辅料的品名、批号、规格、数量以及待生产产品的品名、批号、数量、规格进行确认。检查生产设备、仪器仪表状态：聚合釜底阀、蒸汽阀门是否关闭，各计量罐阀门是否呈关闭状态，机封冷却水阀门是否打开。检查反应釜上的温度计、压力表是否正常；检查温度，重量传感器的显示器是否能正常显示数据。检查反应釜上的冷却水原水管压力表压力是否正常(至少0.2MPa)，若无压力则需立即排查原因。
按投料的配比量依次投料。
工艺用水的计量是通过计量罐进行计量的,计量罐上安装有液位刻度计。开工艺用水阀向计量罐加工艺用水，液位达标定刻度时关闭进水阀，开真空泵将反应釜抽真空，开纯净水计量罐至反应釜阀门，将计量好的工艺用水2400±50Kg抽入反应釜中。开启反应釜搅拌器(开搅拌器时应注意缓慢调速)，打开聚合釜疏水阀、蒸汽阀，将反应釜中的水升温至60℃±2℃时，抽真空至釜内纯净水沸腾，脱氧5分钟。
加入NVP及氮气置换
反应釜内脱氧结束，即刻将准备好的NVP抽入反应釜中，继续抽真空5分钟后停止抽真空，开启釜上的氮气阀，冲入氮气解除真空至压力为0.05MPa。再一次操作即为即为氮气置换结束。
加入引发剂
加入氨水500±10ml，测pH值。将温度控制到60℃±2℃时，将用水溶解好的复合引发剂在反应釜最后一次真空状态时通过漏斗快速加入反应釜中，快速关阀，打开氮气阀门，至釜内压力为0.05MPa，关闭氮气阀门。
恒温、恒压聚合反应
反应釜内温度在60±2℃，压力在氮封压力为0.05MPa条件下，随时监控温度，调节冷却水或打开蒸汽阀，保温60±2℃反应2个小时。
消除残单
反应2小时后，将反应釜升温至80℃±2℃，压力在氮封压力为0.05MPa条件下，随时监控温度，调节冷却水或打开蒸汽阀，保温80℃±2℃反应2个小时。
开始加入引发剂进行消残：
第一次消残单：将引发剂V50,1000g溶于2公斤水后抽入反应釜中，在温度80℃±2℃，压力0.05MPa，PH：8-9的条件下反应2个小时
消除残单结束取样检测PH值、K值和残单含量，控制指标为：K值81.0-110，残单按照不同级别产品指标控制。
降温：消残结束后，关闭蒸汽阀，打开循环水进出口冷却水阀，降温至45℃以下出料。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。
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