具体实施方式

本公开提供了一种多模式神经刺激调控与同步检测系统，所述多模式神经刺激调控与同步检测系统，能够实现多模式刺激调控与双模信息(神经电生理信号和神经电化学信号)检测，不仅实现了刺激调控与神经检测的协同工作，利于全面、准确地呈现刺激调控下的神经环路响应信息，而且所建立的多模式神经刺激调控与同步检测系统，能够为神经性疾病的致病机制和治疗控制提供一个更为精准、有效的研究工具。

为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本公开进一步详细说明。

在本公开实施例中，提供一种多模式神经刺激调控与同步检测系统，如图1和图2所示，所述多模式神经刺激调控与同步检测系统，包括：

刺激调控子系统，用于对靶点神经元进行刺激调控，所述刺激包括电刺激，光刺激，化学刺激中至少一种；同步检测子系统，用于对所述神经元经刺激后产生的神经电生理信号和神经电化学信号进行同步检测；以及供电模块，用于为所述调控子系统及所述同步检测子系统供电。

其中，所述刺激调控子系统，包括：电调控模块，用于将电压/电流刺激安全、准确地输出至脑内靶点；光调控模块，用于输出能够激活/抑制神经元活性的蓝光/黄光；化学调控模块，用于将化学药物定点、定量地输出至脑靶区；所述同步检测子系统，包括：神经电生理信号检测模块，用于检测动作电位、局部场电位的描述神经元电特性的神经电生理信号；神经电化学信号检测模块，用于检测痕量神经递质。

在本公开实施例中，所述电调控模块是采用刺激微电极向细胞施加电压或电流，直接刺激神经元的方法。本公开电调控模块支持双向刺激波形，具有神经元诱发效率高、微电极使用寿命长、刺激伪迹小等优点。

进一步地，如图3所示，电调控模块的硬件电路包括：数模转换器、电压信号增益调整器、电压-电流转换电路以及保护电路。基本设计思想为：当调控选择电压刺激时，所述数模转换器将在上位机设置的电压刺激参数进行数字信号至模拟信号的转换，并以电压信号的形式进行输出，之后电压信号增益调整器将其幅值调至与预设电压刺激幅值相同，最终经保护电路输出至靶点神经元。其中，保护电路用于防止输出电压幅值过大，对刺激靶区造成损害。

进一步地，与电压刺激不同的是，电流刺激处理电路在前述电路的基础上增加电压-电流转换器，目的是将增益调节器输出的电压值转换成预设的电流值。具体地，当选择电流刺激时，上位机软件后台根据电压-电流转换器的转换电阻自动计算出与刺激电流值相对应的电压值，并将电压输出指令下达至数模转换器和增益调节器，之后，利用电压-电流转换器和保护电路输出预设的电流刺激。其中，保护电路用于防止输出电流值过大，对脑靶区造成损伤。

进一步地，本公开电调控模块将数模转换器和电压信号增益调整器进行组合，使输出电压值不限于数模转换器的输出电压范围，进而拓宽电刺激调节参数。

在本公开实施例中，所述光调控模块依据从单细胞绿藻上分离出的ChR2感光蛋白质，其光活化谱为350-550nm(中心波长470nm)，在蓝光刺激下使Na⁺、Ca²⁺等进入细胞，产生内向电流，引起细胞去极化，从而兴奋神经元活动；从团藻提取的光感基因NpHR，其光活化谱为525nm-650nm(中心波长为578nm)，在黄光刺激下使Cl^-进入细胞，导致超级化，从而抑制神经元活动，由此，分别选择发射波长为470nm(蓝光)和578nm(黄光)的LED作为光刺激光源，用于调控修饰细胞的兴奋性活动和抑制性活动。

进一步地，如图4所示，所述光调控模块包括双通道LED光源控制器和植入式光纤，系统采用脉宽调制来驱动LED的光强，即在固定LED额定驱动电流下，通过改变占空比，改变LED的平均驱动电流，从而改变LED的输出光强度或辐射照度，之后通过直径为100-400μm的植入式光纤，将光线传输至实验靶区。

在本公开实施例中，如图5所示，所述化学调控模块用于将化学药物定点、定量输出至脑靶区，利于避开血脑屏障和减少全身性毒素作用。本公开化学调控模块，包括第一通道和第二通道，其中第一通道输出刺激性药物，用于增强神经电信号和递质化学信号；第二通道无刺激性药物输出，用于与所述第一通道检测信号进行对比。

在本公开实施例中，使用玻璃拉制仪将双通道玻璃管拉至微米级别，固定在微注射器前端，通过立体定位仪对脑内特定区域(如纹状体区等)进行化学刺激，利于研究药物诱导的电生理信号和电化学信号(多巴胺、谷氨酸等神经递质)的同步变化。

进一步地，在上位机软件输入所用微注射器的内径尺寸和药物推送量，化学调控参数控制器根据此参数输出驱动机械臂的液压传动参数，使机械臂在一定时间内以固定速度推动微注射器，进而化学药物进入玻璃管，实现靶区的定量药物输出。

在本公开实施例中，如图6所示，所述神经电生理信号检测模块，其神经电生理信号是指用于描述动作电位、局部场电位等神经元电特性的信号，由于其幅值十分微弱，多处于微伏量级，极易受到环境噪声干扰。为获取高质量神经电生理信号，本实施例旨在提供低输入噪声、高增益、高共模抑制比的神经电生理信号检测模块，包括前置放大器、二次放大电路、50Hz陷波电路以及带通滤波器。

具体地，经生物传感器采回的神经电生理信号率先与置于仪器外部的前置放大器相连，进行信号的第一次放大，避免在传输过程中因传输线过长导致的信号衰减；随后，二次放大电路将传入仪器内部的有效电信号进行第二次放大，使其电压幅值提升至不易受外界噪声影响的毫伏量级；经两次放大后的电生理信号进入50Hz陷波电路，目的是去除来自外界环境的工频干扰，减少后续信号处理的工作量；最后，有效信号进入1-3000Hz带通滤波器，用于去除极化电压、动物呼吸等低频噪声以及手机通信、广播发射等高频噪声，保留高质量神经电生理信号。

进一步地，本发明电生理信号检测模块最多支持128通道神经电生理信号同时采集，制其PCB板方面，采用合理布局、布线，所有通道走线高度一致，最大程度上保留信号的原本特征。

在本公开实施例中，如图7所示，所述神经电化学信号检测模块基于电化学分析法和三电极体系进行设计。

具体地，根据氧化或还原反应电位下神经递质反应电流与其浓度成正比，在参比电极1和工作电极3之间施加氧化或还原反应电位，使多巴胺、谷氨酸、抗坏血酸等神经递质发生氧化或还原反应，并在工作电极3和对电极2之间产生反应电流，进而获取与神经递质浓度相关的电流信息。

在本公开实施例中，如图7所示，所述电化学信号检测模块采用恒电位器输出神经递质反应所需的氧化或还原电位，并且提供与工作电极3构成电流回路的对电极2；采用跨阻放大电路和大阻值采样电阻构成电流-电压转换电路，将微弱电流转换为电压信号；采用电压增益调节器，将有效信号幅值进行二次放大，最后输出不易受环境干扰的毫伏级电压信号。

进一步地，电化学信号检测模块工作电极3在仪器内部采用聚四氟乙烯材料包裹，形成“隔离岛”，目的是避免PCB板漏电流对其检测造成影响。

在本公开实施例中，所述供电模块包括：电调控模块供电单元、光调控模块供电单元、化学调控模块供电单元、神经电生理信号检测模块供电单元和神经电化学信号检测模块供电单元。每一个供电单元为各自功能模块提供电源供给，供电独立、地线统一。

进一步地，如图8所示，所述供电模块中每个供电单元皆包括直流-直流转换器和低压差线性稳压器；功能上，直流-直流转换器将+12V直流电压转换为±5V双向直流电压，之后低压差线性稳压器减弱电源纹波噪声对系统的干扰，最终输出稳定的±5V双向直流电压。

在本公开实施例中，本公开不仅涉及多模式神经刺激调控，而且包含神经双模信息(神经电生理信号和神经电化学信号)同步检测。因此在系统外壳体设计方面，采用“隔断式”设计方案，即每一个功能模块具有各自独立的固定空间，并且相互之间采用坡莫合金材料进行隔离。

在本公开实施例中，所述多模式神经刺激调控与同步检测系统的壳体采用“内外双层屏蔽”设计，即除了外壳体的一次屏蔽以外，还有内壳体的第二次屏蔽，一方面，避免外界噪声对其正常工作产生影响，另一方面，避免系统长时间工作对外界环境造成干扰。

至此，已经结合附图对本公开实施例进行了详细描述。需要说明的是，在附图或说明书正文中，未绘示或描述的实现方式，均为所属技术领域中普通技术人员所知的形式，并未进行详细说明。此外，上述对各元件和方法的定义并不仅限于实施例中提到的各种具体结构、形状或方式，本领域普通技术人员可对其进行简单地更改或替换。

依据以上描述，本领域技术人员应当对本公开多模式神经刺激调控与同步检测系统有了清楚的认识。

综上所述，本公开提供了一种多模式神经刺激调控与同步检测系统，本公开实现了同一仪器系统下的多模式神经刺激调控与同步检测，采用统一时钟同步控制，有效地解决了调控信号与检测信号的信息错位、数据丢失问题，利于研究例如深脑核团电刺激术等神经性疾病治疗方法的潜在工作机制；本公开重点突破微弱电生理信号和痕量递质电化学信号检测关键技术，对神经电生理信号和神经电化学信号开展同步检测，一方面弥补单一模式记录所造成的信息缺失，另一方面，利于揭示大脑中电信号和神经递质之间的相互关系和作用；本公开集成了电、光、化学三种刺激调控模块，以及神经电生理信号和神经电化学信号的检测模块，利于全面、准确地呈现神经系统从单个细胞到特定功能脑区在刺激调控下的响应信息，为脑神经网络工作机制研究提供精准、有效的研究工具。

还需要说明的是，实施例中提到的方向用语，例如“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”等，仅是参考附图的方向，并非用来限制本公开的保护范围。贯穿附图，相同的元素由相同或相近的附图标记来表示。在可能导致对本公开的理解造成混淆时，将省略常规结构或构造。

并且图中各部件的形状和尺寸不反映真实大小和比例，而仅示意本公开实施例的内容。另外，在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。

除非有所知名为相反之意，本说明书及所附权利要求中的数值参数是近似值，能够根据通过本公开的内容所得的所需特性改变。具体而言，所有使用于说明书及权利要求中表示组成的含量、反应条件等等的数字，应理解为在所有情况中是受到「约」的用语所修饰。一般情况下，其表达的含义是指包含由特定数量在一些实施例中±10％的变化、在一些实施例中±5％的变化、在一些实施例中±1％的变化、在一些实施例中±0.5％的变化。

再者，单词“包含”不排除存在未列在权利要求中的元件或步骤。位于元件之前的单词“一”或“一个”不排除存在多个这样的元件。

说明书与权利要求中所使用的序数例如“第一”、“第二”、“第三”等的用词，以修饰相应的元件，其本身并不意味着该元件有任何的序数，也不代表某一元件与另一元件的顺序、或是制造方法上的顺序，该些序数的使用仅用来使具有某命名的一元件得以和另一具有相同命名的元件能做出清楚区分。

此外，除非特别描述或必须依序发生的步骤，上述步骤的顺序并无限制于以上所列，且可根据所需设计而变化或重新安排。并且上述实施例可基于设计及可靠度的考虑，彼此混合搭配使用或与其他实施例混合搭配使用，即不同实施例中的技术特征可以自由组合形成更多的实施例。

本领域那些技术人员可以理解，可以对实施例中的设备中的模块进行自适应性地改变并且把它们设置在与该实施例不同的一个或多个设备中。可以把实施例中的模块或单元或组件组合成一个模块或单元或组件，以及此外可以把它们分成多个子模块或子单元或子组件。除了这样的特征和/或过程或者单元中的至少一些是相互排斥之外，可以采用任何组合对本说明书(包括伴随的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征以及如此公开的任何方法或者设备的所有过程或单元进行组合。除非另外明确陈述，本说明书(包括伴随的权利要求、摘要和附图)中公开的每个特征可以由提供相同、等同或相似目的的替代特征来代替。并且，在列举了若干装置的单元权利要求中，这些装置中的若干个可以是通过同一个硬件项来具体体现。

类似地，应当理解，为了精简本公开并帮助理解各个公开方面中的一个或多个，在上面对本公开的示例性实施例的描述中，本公开的各个特征有时被一起分组到单个实施例、图、或者对其的描述中。然而，并不应将该公开的方法解释成反映如下意图：即所要求保护的本公开要求比在每个权利要求中所明确记载的特征更多的特征。更确切地说，如下面的权利要求书所反映的那样，公开方面在于少于前面公开的单个实施例的所有特征。因此，遵循具体实施方式的权利要求书由此明确地并入该具体实施方式，其中每个权利要求本身都作为本公开的单独实施例。

以上所述的具体实施例，对本公开的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本公开的具体实施例而已，并不用于限制本公开，凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。