阅读说明：本技术 一种4-甲基噻唑-5-甲醛的新型合成方法 (Novel synthesis method of 4-methylthiazole-5-formaldehyde ) 是由 韩津 蓝艳 于 2021-01-29 设计创作，主要内容包括：本发明提出了一种4-甲基噻唑-5-甲醛的新型合成方法,包括如下步骤：以4-甲基噻唑-5-甲醇为原料,进行催化氧化反应得到4-甲基噻唑-5-甲醛；所述催化氧化反应中,氧化剂为分子氧(氧气或空气),催化体系由催化剂A、催化剂B、催化剂C组成；催化剂A为哌啶类氮氧自由基及其衍生物,催化剂B为氮氧化物及其等价物,催化剂C为质子酸、溴化物或三价铁盐。本发明所述反应原料绿色、廉价,催化体系高效、环保,整个反应过程清洁、安全,从经济或环保角度考虑都极具优势。(The invention provides a novel synthesis method of 4-methylthiazole-5-formaldehyde, which comprises the following steps: 4-methylthiazole-5-methanol is taken as a raw material to carry out catalytic oxidation reaction to obtain 4-methylthiazole-5-formaldehyde; in the catalytic oxidation reaction, an oxidant is molecular oxygen (oxygen or air), and a catalytic system consists of a catalyst A, a catalyst B and a catalyst C; catalyst A is piperidine nitroxide free radical and its derivative, catalyst B is nitrogen oxide and its equivalent, and catalyst C is protonic acid, bromide or ferric salt. The reaction raw materials are green and cheap, the catalytic system is efficient and environment-friendly, and the whole reaction process is clean and safe, so that the method has great advantages from the economic or environment-friendly perspective.)

一种4-甲基噻唑-5-甲醛的新型合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4-甲基噻唑-5甲醛的新型合成方法。

背景技术

4-甲基噻唑-5-甲醛是制备第三代头孢类抗菌药物头孢妥仑匹酯片的一个重要中间体，其化学结构为实际生产中，以4-甲基噻唑-5-甲醇为起始原料合成4-甲基噻唑-5-甲醛时，多使用价格昂贵且有毒的氧化剂，如铬试剂、锰试剂及其他过渡金属氧化物、高价碘试剂等，且氧化剂的用量大多过量，从而产生大量废弃污染物，对环保造成了巨大的压力。

目前，2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧自由基(TEMPO)及其衍生物在醇氧化反应中表现出了突出的选择性和催化活性。TEMPO作为有机小分子可避免有毒金属离子对环境造成的污染，并且反应条件温和、好回收，在实际生产中有着广泛应用。

专利CN1628108A中公开了由4-甲基噻唑-5-甲醇制备4-甲基噻唑-5-甲醛的两种方法。一种使用的是TEMPO/KBr/NaClO氧化体系，另一种使用氯铬酸吡啶嗡盐(PCC)做氧化剂。前一种方法收率较高，但是次氯酸钠要在低温下使用,条件较苛刻；后一种方法产品纯度较高，但收率不高，重金属氧化剂的使用也导致固废量增加、环境污染及产品质量不稳定等缺点。

专利CN103030604A中使用TEMPO做催化剂，次氯酸钙或次溴酸钠为氧化剂的方法将4-甲基噻唑-5-甲醇氧化得到4-甲基噻唑-5-甲醛，虽然不需要使用溴化钾一类的助催化剂，但是反应收率不高。

发明内容

基于背景技术存在的问题，本发明提供了一种以4-甲基噻唑-5-甲醇为原料，绿色、高效、经济的4-甲基噻唑-5-甲醛的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

以4-甲基噻唑-5-甲醇为原料，一步催化氧化制备得到4-甲基噻唑-5-甲醛；所述催化氧化反应中，氧化剂为分子氧(氧气或空气)，催化体系由催化剂A、催化剂B、催化剂C组成；催化剂A为哌啶类氮氧自由基及其衍生物，催化剂B为氮氧化物及其等价物，催化剂C为质子酸、溴化物或三价铁盐。

其中，所述哌啶类氮氧自由基及其衍生物为以下结构化合物中一种或多种的组合：

所述氮氧化物及其等价物为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯中一种或多种的组合。

所述质子酸为盐酸。溴化物为溴化氢、溴化钠、溴化钾中一种或多种的组合。三价铁盐为氯化铁、溴化铁、硫酸铁、硝酸铁、铁氰化钾中一种或多种的组合。

其中，所述催化氧化反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、氟苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸中一种或多种的组合。

其中，所述催化氧化反应的温度为0-120℃，优选为20-80℃。

其中，所述哌啶类氮氧自由基的用量为4-甲基噻唑-5-甲醇摩尔量的0.1-20％；所述氮氧化物及其等价物的用量为4-甲基噻唑-5-甲醇摩尔量的0.1-20％；所述质子酸的用量为4-甲基噻唑-5-甲醇摩尔量的0.1-20％；所述溴化物的用量为4-甲基噻唑-5-甲醇摩尔量的0.1-20％；所述三价铁盐的用量为4-甲基噻唑-5-甲醇摩尔量的0.1-20％。

本发明的原料和试剂均市售可得。

本发明的有益效果为：

本发明所述反应原料绿色、廉价，所述催化体系高效、环保，整个反应过程清洁、安全，无论从经济还是环保角度考虑都极具优势。

附图说明

图1本发明提出的4-甲基噻唑-5-甲醛的合成路线

图2本发明制备得到的4-甲基噻唑-5-甲醛核磁氢谱图

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明技术方案，下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。

实施例1

1L三口瓶内依次加入4-甲基噻唑-5-甲醇129.2g(1.0mol)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物3.44g(0.02mol)、三氯化铁8.1g(0.05mol)、亚硝酸钠3.5g(0.05mol)和1,2-二氯乙烷400mL，室温常压条件下，空气中搅拌反应8小时。

取样，检测至反应终点；将反应液转移至分液漏斗中，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤二次，分液后有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏回收溶剂，得到淡黄色固体，再用正庚烷重结晶，得到淡黄色晶体粉末状4-甲基噻唑-5-甲醛，含量99％，收率83％。

实施例2

将4-甲基噻唑-5-甲醇129.2g(1mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物5.4g(0.03mol)、30％盐酸12g(0.1mol)、亚硝酸钠3.5g(0.05mol)投入1L三口瓶中，加入二氯甲烷400mL，搅拌均匀后通入空气，常温下反应10小时。

反应结束，将反应液转移至分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,分液后有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏回收溶剂，得到淡黄色固体，再用正庚烷重结晶，得到淡黄色晶体粉末状4-甲基噻唑-5-甲醛含量99％，收率96％。

实施例3

将4-甲基噻唑-5-甲醇129.2g(1mol)、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物18.6g(0.1mol)、溴化钾11.9g(0.1mol)、亚硝酸叔丁酯10.3g(0.1mol)投入1L压力釜中，加入二氯甲烷400mL，搅拌均匀后通入氧气，升温至80℃，回流反应6小时。

反应结束，冷却至室温，小心卸去压力,将反应液转移至分液漏斗中，分液后有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏回收溶剂，得到淡黄色固体，再用正庚烷重结晶，得到淡黄色晶体粉末状4-甲基噻唑-5-甲醛含量99％，收率91％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。