一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法
阅读说明：本技术 一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法 (Electrochemical synthesis method of 3, 4-dibromomaleimide ) 是由 陈万里 赵婧 朱英红 褚有群 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成技术领域,尤其涉及一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法,以马来酰亚胺为起始原料,以廉价、安全易得的溴化物为溴源,在阳极室中一锅得到3,4-二溴马来酰亚胺,操作简单,绿色友好,反应条件温和,并且原料便宜易得,可以有效地降低生产成本。电化学反应是通过反应物在电极上得失电子实现的,不用加入额外的氧化剂,金属催化剂,减少了物质消耗,从而减少了环境污染；反应在常温常压下进行,这对节约能源、降低设备投资十分有利；工艺流程简单,操作简便,反应容易控制,一锅反应即可得到3,4-二溴马来酰亚胺；所使用的溴化物廉价易得,减少了原料成本,且使用时十分安全；反应过程绿色友好,符合绿色化学工艺的要求。(The invention relates to the technical field of organic synthesis, in particular to an electrochemical synthesis method of 3, 4-dibromomaleimide, which takes maleimide as an initial raw material and cheap, safe and easily-obtained bromide as a bromine source to obtain the 3, 4-dibromomaleimide in one pot in an anode chamber. The electrochemical reaction is realized by electron gain and loss of reactants on the electrode, no additional oxidant or metal catalyst is added, and the material consumption is reduced, so that the environmental pollution is reduced; the reaction is carried out at normal temperature and normal pressure, which is very beneficial to saving energy and reducing equipment investment; the process flow is simple, the operation is simple and convenient, the reaction is easy to control, and 3, 4-dibromomaleimide can be obtained through one-pot reaction; the bromide used is cheap and easy to obtain, the raw material cost is reduced, and the use is very safe; the reaction process is green and friendly, and meets the requirements of green chemical processes.)
技术领域
本发明涉及电化学合成技术领域，尤其涉及一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法。
背景技术
马来酰亚胺是一种重要的有机反应中间体。作为药物中间体，马来酰亚胺是一种优秀的亲电试剂和亲双烯体，是一类海洋天然生物碱和生物活性分子的重要结构母核。而溴代马来酰亚胺在马来酰亚胺的基础上引入了具有吸电子效应的溴原子，比马来酰亚胺具有更好的亲电性，在药物中间体合成中有很广泛的应用。例如：N-甲基-3,4-二溴马来酰亚胺是合成吲哚马来酰亚胺的重要中间体。药理研究表明，吲哚马来酰亚胺类化合物如Ruboxistau-fin，Enzastaurin和JTr-010具备抗肿瘤、抗菌和抑制糖尿病诱发的视网膜病变等的生物活性。
在有机光电子材料领域，3,4-二溴马来酰亚胺作为单体，可以合成环状酰亚胺衍生物及其聚合物，由于其拥有五元环状平面结构，嵌入高分子链中可增加链的内旋阻力，因而具有出色的热稳定性。除此之外，3,4-二溴马来酰亚胺作为单体制备的聚合物还具备特殊的光致发光性能。以3,4-二溴马来酰亚胺合成的环状酰亚胺衍生物及其聚合物还可用于有机半导体晶体管，在光电材料领域也受到极大的关注。
目前该类化合物的合成方法主要有以下路线：
（1）、Richard D. Adams等人报道了，以N-取代吡咯为原料，经NBS溴化生成N-取代-2,5-二溴吡咯，再与HNO3反应，在0℃进行氧化重排。反应需分为两步进行，NBS价格较贵，且反应后会生成一份胺类副产物，原子经济性不高。反应中需要用HNO3做氧化剂，HNO3是一种具有强氧化性、腐蚀性的强酸，且不稳定，遇光或热会分解而放出二氧化氮，实验操作中具有一定危险性。具体反应过程如下：
。
（2）、Mathieu Dubernet等以马来酸酐为原料，用氯化铝为催化剂，在密封管中用溴对其进行溴化，得到二溴马来酸酐。然后在乙酸中用不同取代苯胺处理，得到相应的二溴代马来酰亚胺。反应分为两步进行，需在密封管中溴化，且需要在高温下反应，反应条件苛刻，具体反应过程如下：
目前制备3,4-二溴马来酰亚胺的有机合成方法大多有以下不足：需要额外的氧化剂，金属催化剂，反应需分步进行，使用成本较高或操作不便的溴源，反应条件苛刻。而3,4-二溴马来酰亚胺具有广泛的应用前景，发展绿色、简便的合成方法对于3,4-二溴马来酰亚胺的发展具有重要意义。
发明的内容
本发明提供一种一锅完成、工艺流程简单、绿色友好、条件温和，简单高效的3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法；本发明采用电化学方法合成3,4-二溴马来酰亚胺，反应一锅完成，反应所需要的溴源为价格低廉且操作上更为安全的溴化钠，电源提供电子使溴化钠现场生成Br2，符合绿色化学工艺的要求，反应条件温和，室温常压下即可进行，工艺流程简单，操作方便。
具体技术方案如下：一种3,4-二溴马来酰亚胺的电化学合成方法，包括以下步骤：
电解池反应中,阳极室内加入溶解有如式（Ⅰ）所示的马来酰亚胺和溴化物的有机溶剂，在电解的条件下合成如式（Ⅱ）所示的3,4-二溴马来酰亚胺;
R为氢原子、取代或未取代的脂肪族、取代或未取代的脂环族、取代或未取代的芳基、磺酰基或烷氧羰基;
(Ⅰ) ; (Ⅱ) 。
在反应过程中采用薄层色谱（TLC）追踪反应至反应结束；薄层色谱（TLC）追踪反应是一种观察反应体系中反应原料生成反应产物的实验方法，随着反应的进行，用TLC法观察反应物是否反应完毕，监控反应的进程。
在电解池反应中，溴化物在阳极失去电子被氧化为溴单质，溴单质进一步与阳极室中的马来酰亚胺反应得到产物，两步连续的反应为本实验设计的目标反应。通过低价的溴化物在阳极室内生成溴单质，溴单质直接与马来酰亚胺反应，避免多步反应中投料溴单质所带来的危险性，同时降低反应成本，仅在生成溴单质的反应体系中生成目标产物，将多步反应组合为一体，简化反应设备，降低反应条件，整体上缩短了反应流程，降低了制备成本。
本发明可能的反应机理为：阳极氧化溴负离子生成Br2分子，马来酰亚胺的碳碳双键进攻Br2，生成带正电荷的中间体，该中间体在电流的作用下去质子化生成3-溴马来酰亚胺； 3-溴马来酰亚胺的碳碳双键继续与Br2分子反应，进一步在电解条件下发生去质子化生成3,4-二溴马来酰亚胺。
可能的机理示意图如附图23所示。
本发明较优的技术方案：所述阳极室的阳极电极为铂电极、石墨电极、铁电极中的一种或多种，电解池阴极室的阴极电极为铂电极、石墨电极中的一种或两种。
为避免电极参与氧化还原反应，干扰目标反应，电极材质选用惰性电极；阳极电极为铂电极，石墨电极，铁电极中的一种，阴极电极为铂电极，石墨电极中的一种，优选的阳极电极为铂电极，阴极电极为铂电极。
本发明较优的技术方案：所述电解的条件为恒电流电解；
优选地，电流密度为5~30mA∕cm2；电流的大小对反应有一定的影响，如果电流过大，会导致底物或产物被过分氧化，而电流过小，则会导致反应无法开始；
优选地，电解反应温度为20～50℃；提高温度对降低过电位，提高电流密度有益；但是过高的温度会使副反应增多，使副反应速率同时增大，同时可能会使产物分解。
优选地，电解反应时间为15~40h。
由于在室温下也能达到良好的产率，为了节能，优选的反应在室温下进行，长时间的反应虽然能最大程度提高反应的转化率，但后期的产率变化提升缓慢，且能耗较高，综合产率与成本的考虑，优选的反应时间为17~25h。
本发明较优的技术方案：所述有机溶剂为DMF、乙醇和甲醇中的一种或者几种。
本发明较优的技术方案：所述阳极室内可加入pH值为3.00~10.00的pH缓冲液；
优选地，所述pH缓冲液为磷酸缓冲液，醋酸-醋酸钠缓冲液，磷酸氢二钠–柠檬酸缓冲液中的一种或几种。
本发明较优的技术方案：所述有机溶剂和pH缓冲液的比例为0.1~10:1。
本发明较优的技术方案：阴极室中包括支持电解质，所述支持电解质为高氯酸盐、氯化物、四氟硼酸盐、四正丁基高氯酸盐和四丁基氟硼酸盐中的一种或混合，所述支持电解质的浓度为0.05~0.15M；
优选地，支持电解质为LiClO4、LiCl、NaBF4、Et4NClO4或C16H36BF4N中的一种或混合。
本发明较优的技术方案：所述的溴化物与马来酰亚胺的摩尔比为2.1~12:1。
本发明较优的技术方案：阴极室与阳极室设置有隔膜，所述隔膜为离子交换膜；
优选地，所述离子交换膜为阳离子交换膜。避免阴极室发生还原反应产生的阴离子移动到阳极室，破坏阳极室的目标反应。
本发明还提供一种电化学合成的3,4-二溴马来酰亚胺的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1；
电解池反应中,阳极室内加入溶解有如式（Ⅰ）所示的马来酰亚胺和溴化物的有机溶剂，在电解的条件下合成如式（Ⅱ）所示的3,4-二溴马来酰亚胺;
R为氢原子、取代或未取代的脂肪族、取代或未取代的脂环族、取代或未取代的芳基、磺酰基或烷氧羰基;
；
(Ⅰ) ; (Ⅱ)
步骤2：反应结束后，将生成有3,4-二溴马来酰亚胺的阳极室中的溶液取出，加入乙酸乙酯，萃取其中的3,4-二溴马来酰亚胺；
步骤3：干燥乙酸乙酯层，浓缩，分离得到3,4-二溴马来酰亚胺产物。
本发明的合成方法使用马来酰亚胺为起始原料，以廉价、安全易得的溴化物为溴源，在阳极室中一锅得到3,4-二溴马来酰亚胺，操作简单，绿色友好，反应条件温和，并且原料便宜易得，可以有效地降低生产成本。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
传统的3,4-二溴马来酰亚胺的制备方法需要直接采用Br2作为反应的原料，Br2易挥发且具有腐蚀性与毒性，在合成反应的过程中直接将Br2投入使用，挥发的Br2对人体产生危害，同时污染环境。相对于传统的有机合成，用电化学法合成3,4-二溴马来酰亚胺具有显著的优势，电化学反应是通过反应物在电极上得失电子实现的，不用加入额外的氧化剂，金属催化剂，减少了物质消耗，从而减少了环境污染；反应在常温常压下进行，这对节约能源、降低设备投资十分有利；工艺流程简单，操作简便，反应容易控制，一锅反应即可得到3,4-二溴马来酰亚胺；所使用的溴化物廉价易得，减少了原料成本，且使用时十分安全；反应过程绿色友好，符合绿色化学工艺的要求。
附图说明
图1 为实施例1产物的氢谱；
图2为实施例1产物的碳谱；
图3为实施例2产物的氢谱；
图4为实施例2产物的碳谱；
图5为实施例3产物的氢谱；
图6为实施例3产物的碳谱；
图7为实施例4产物的氢谱；
图8为实施例4产物的碳谱；
图9为实施例5产物的氢谱；
图10为实施例5产物的碳谱；
图11为实施例6产物的氢谱；
图12为实施例6产物的碳谱；
图13为实施例7产物的氢谱；
图14为实施例7产物的碳谱；
图15为实施例8产物的氢谱；
图16为实施例8产物的碳谱；
图17为实施例9产物的氢谱；
图18为实施例9产物的碳谱；
图19为实施例9产物的氢谱；
图20为实施例9产物的碳谱；
图21为实施例10产物的氢谱；
图22为实施例10产物的碳谱；
图23为本发明可能的机理示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方案的限定。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可借鉴本
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方案的限定。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可借鉴本发明内容，适当改变结构、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例进一步阐明本发明的主要内容，但本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的合成方法如下：
在装配铂板（1cm×2cm）为阴极电极和阳极电极的H型电解池（型号：CH2001-S；厂家：天津艾达恒晟科技发展有限公司）中，以nafion117为阳离子交换膜。阳极室内加入1mmol N-苄基-马来酰亚胺，6mmol NaBr，4 mmol LiClO4，20 mL DMF，20 mL 磷酸缓冲液（pH7~8）。阴极室内加入4 mmol LiClO4，40 mL 超纯水。反应在室温下，以20 mA∕cm2的电流密度进行恒电流反应，反应温度为25℃，反应时间为21h，以TLC跟踪反应，反应结束后，将阳极室中的反应混合物取出，加入乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯溶层，干燥，浓缩，分离得到产物N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺，收率69%。N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺结构式为，其核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ7.40-7.32(m, 5H), 4.77(s, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) : δ163.62, 135.22, 129.52, 128.87, 128.78, 128.34, 43.26。
N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的氢谱，碳谱分别如图1、图2所示。
实施例2-实施例10
以不同马来酰亚胺衍生物合成对应3,4-二溴马来酰亚胺，实验参数与实验步骤与实施例1相同。实施例实验结果见表1。
表1马来酰亚胺衍生物合成3,4-二溴马来酰亚胺.
实施例2中产物的氢谱，碳谱分别如图3、图4所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.01 (tt, J 1=12.47Hz, J 2=3.91Hz, 1H), 2.09-2.01(m,2H), 1.88-1.84(m,2H),1.73-1.67(m,3H), 1.38-1.18(m,3H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) :δ163.73, 129.28, 52.82, 29.98, 25.84, 24.90。
实施例3中产物的氢谱，碳谱分别如图5、图6所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.57(t, J=7.25Hz, 2H), 1.64(sext, J=7.40Hz,2H), 0.91(t, J=7.40Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) : δ163.95, 129.28, 41.35,21.76, 11.11。
实施例4中产物的氢谱，碳谱分别如图7、图8所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.62 (t, J=7.25 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H),1.37-1.29(m, 2H), 0.94 (t, J=7.33Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.96,129.32, 39.57, 30.46, 19.86, 13.49。
实施例5中产物的氢谱，碳谱分别如图9、图10所示。核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 5.44(q, J=7.30 Hz, 1H), 1.87(d, J=7.40 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ163.59, 139.27, 129.44, 128.70, 128.19, 127.42, 51.77, 17.58。
实施例6中产物的氢谱，碳谱分别如图11、图12所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 3.61 (t, J=7.25 Hz, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H),1.34-1.26 (m, 6H), 0.89(t, J=6.45 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.96,129.32, 39.86, 31.23, 28.40, 26.30, 22.45, 13.96。
实施例7中产物的氢谱，碳谱分别如图13、图14所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 4.41 (hept, J=6.95Hz, 1H), 1.41(d, J=6.95Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.65, 129.31, 45.14, 20.12。
实施例8中产物的氢谱，碳谱分别如图15、图16所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 4.65 (t, J=5.60Hz, 1H)， 3.74(d, J=5.65 Hz,2H), 3.37 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz，CDCl3): δ 163.67, 129.52, 99.69, 53.32,40.11。
实施例9中产物的氢谱，碳谱分别如图17、图18所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 4.23 (t, J=5.10 Hz, 2H), 3.87(t, J=5.20 Hz,2H), 2.02 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.71, 163.69, 129.50, 61.16,38.72, 20.65。
实施例9中产物的氢谱，碳谱分别如图19、图20所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ 3.80 (s, 4H), 2.22 (br, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCl3): δ 164.23, 129.40, 59.93, 42.03。
实施例10中产物的氢谱，碳谱分别如图21、图22所示，核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.32（s, 4H）, 4.73（s, 2H）; 13C NMR (125 MHz,CDCl3): δ 163.54, 134.38, 133.59, 130.26, 129.56, 129.06, 42.52。
实施例11-实施例25
采取控制变量法，以实施例1的实验条件为基本实验条件（即若无特殊说明，除变量外的实验条件同实施例1），通过调整磷酸缓冲液pH，电流密度，NaBr的量和电极的材质，制备得到如表2-6所示N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺产率。
表2磷酸缓冲液Ph对制备N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的影响
比较实施例1、11、12、13、14和15，可以看出在实验中不加入磷酸缓冲液，产率有所降低，但加入磷酸缓冲液后磷酸缓冲液的pH对产率影响并没有非常大，可能是由于溴化钠在阳极被氧化生成Br2后会影响反应液的pH。
表3电流密度对制备N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的影响
电流的大小对反应有一定的影响，如果电流过大，会导致底物或产物被过分氧化，而电流过小，则会导致反应无法开始，在实施例16、17、18和19的条件下均能达到较好的产率。
表4电极材质对制备N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的影响
通过实施例20和21可以得出铂电极（阳极）-铂电极（阴极）的组合更有利于反应。铂电极具有化学性质稳定，氧过电位大，且容易加工的特点，经常作为有机物或无机物电解氧化的研究电极，且铂板电极与反应液的接触面积更大，反应速率更快，石墨电极具有多孔性，使用时会因浸入电解液或者氧气而影响反应。
表5阳极有机溶剂的选择对制备N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的影响
在DMF与无水乙醇的条件下均能实现N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的制备。其中DMF为非质子性极性溶剂，极性大，有利于阳极液的有机相与水相互溶为均相。
表6 NaBr的用量对制备N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的影响
溴化钠既作为溴源提供Br2氧化底物，又有支持电解质的作用。在反应过程中，3-溴马来酰亚胺的生成较为容易，而3-溴马来酰亚胺转化为3,4-二溴马来酰亚胺需要足够的量的Br2，过少的溴化钠使底物不能充分被溴化，过量的溴化钠也会造成原料的浪费。实施例1、23、24和25,显示N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的产率随着溴化钠的量的增加而增加，但当溴化钠的量多于6 mmol时，N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺的产率并没有明显增加。
实施例26
在装配铂板（2cm×2cm）为阴极电极和阳极电极的单室电解槽内加入0.5 mmol 的N-苄基-马来酰亚胺，2.2 mmol的NaBr，pH6-7的磷酸缓冲液10 ml，5 ml乙腈，1ml DMF，以1.25 mA∕cm2的电流密度进行恒电流反应，反应温度为25℃，反应时间为21h，以TLC跟踪反应，反应结束后，将电解槽室中的反应混合物取出，加入乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，分离得到产物N-苄基-3-溴马来酰亚胺，收率12%，未得到N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺。
实施例27
在装配铂板（1cm×2cm）为阴极电极和阳极电极的单室电解槽内加入0.7 mmol 的N-苄基-马来酰亚胺， 1mmol的NaBr，0.35mmol LiClO4，pH6-7的磷酸缓冲液7 ml，7 ml乙腈，7ml 超纯水，以7.5 mA∕cm2的电流密度进行恒电流反应，反应温度为25℃，反应时间为21h，以TLC跟踪反应，反应结束后，将电解槽室中的反应混合物取出，加入乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，分离得到产物N-苄基-3-溴马来酰亚胺，收率15%，得到N-苄基-3,4-二溴马来酰亚胺，收率为10%。
传统化学合成方法合成3,4-二溴马来酰亚胺所需反应条件十分苛刻，如MathieuDubernet提及的合成二溴马来酰亚胺的方法，需在密封管中用溴对其进行溴化，在高温下反应，且反应时间较长。为解决反应条件苛刻的问题，我们尝试用电化学合成方法来促进电子的转移，溴化反应可以在更加温和的条件下进行。我们一开始尝试在一室型无分隔电解槽中进行恒电流电解，以N-苄基-马来酰亚胺为底物，NaBr为电解质及溴源，Pt为阴极与阳极，在恒电流条件下，生成了3-溴马来酰亚胺及3,4-二溴马来酰亚胺，实施例26与实施例27可以看出，在一室电解槽中恒电流电解的条件下，3,4-二溴马来酰亚胺产率不高。其后我们尝试在H型电解池中进行恒电流电解，将阳极反应与阴极反应分开尝试，从实施例1可以看出，在H型电解池中反应即可以在温和的条件下合成3,4-二溴马来酰亚胺，也可以得到较为理想的产率。
对本发明的实施例进行了示例性说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依据本发明申请范围的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围之内。
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