发明内容

在这种背景下，提出以下问题：提供用于HMC方法的涂覆材料和涂覆有不具有先前讨论的现有技术的缺点的涂料的分散材料；以及提供HMC方法，所述HMC方法还适用于使用涂覆材料的组合物来涂覆具有一种或多种药物活性成分的分散材料，所述涂覆材料在涂覆所使用的组合物之前或之后合意地不具有混合物分离，不会显示出由于多态性而伴随涂料体积的改变出现的任何变体改变。此外如果需要，所述涂覆材料确保稳定的释放动力学，并且这样做时，如果需要，也可与具有热不稳定的药物活性成分的分散材料一起处理。药物活性成分在此被理解为意指能够用作药物的药理活性组分的物质。在此，物质是化学元素和化学化合物以及其天然存在的混合物和溶液，处于经处理状态或未经处理状态的植物、植物的部分、植物组分、藻类、真菌和地衣，处于经处理状态或未经处理状态的动物体、还有活体动物以及人类或动物的身体部位、身体组分和代谢产物，及包括病毒在内的微生物以及其组分或代谢产物。在此，药物是以下物质或由以下物质制成的制剂：所述物质旨在在人体或动物体内或其上使用并且旨在作为具有用于治愈或缓解或用于预防人类或动物疾病或病理性疾病的性质的药剂，或者可在人体或动物体内或其上使用或可给药于人类或动物，以通过药理、免疫或代谢作用恢复、纠正或影响生理功能或者以进行医学诊断。在此还被视为药物的有：包含上述意义上的药物的物品或者上述意义上的药物所应用于的物品和旨在与人体或动物体永久或暂时接触的物品，以及还与其他物质或物质的制剂相互作用、旨在无需在动物体上或其内使用的情况下用于指示动物体的组成、状态或功能或用于揭示动物中的病原体的物质和物质的制剂。

上述问题通过根据权利要求1所述的涂覆材料、根据权利要求14所述的分散材料和此类涂覆材料的组合以及根据权利要求17所述的热熔涂覆方法得以解决，其中由相应的从属权利要求给出有利的实施方案变型。

提出一种用于在热熔涂覆方法中使用的涂覆材料，所述涂覆材料包含一种或多种聚甘油脂肪酸酯作为主要成分，每种聚甘油脂肪酸酯通过包含二个至八个甘油基单元的直链或支链聚甘油与一种或多种脂肪酸的完全或部分的酯化来获得，每种脂肪酸包含6个至22个碳原子。主要成分在此意指聚甘油脂肪酸酯占所提出的涂覆材料的重量的最高百分比。所提出的涂覆材料除可占高至2重量％的与合成有关的伴随物质外，优选地由聚甘油脂肪酸酯或这些聚甘油脂肪酸酯的合成后的混合物组成。

可用作预期酯化的起始材料的最简单的聚甘油是具有经验式C₆O5H14的直链和支链二甘油，所述二甘油在工业上以已知的方式通过合成提供，例如通过在碱催化下使甘油与2,3-环氧-1-丙醇进行反应并形成醚键，或者通过在碱催化下进行热缩合，其中主要包含二甘油的分离物随后可被分离。

二甘油可以三种不同的结构异构形式存在，即，直链形式、支链形式和核树状(nukleodendrimer)形式，在所述直链形式中在所采用的两个甘油分子的相应第一碳原子之间形成醚桥，在所述支链形式中在所采用的第一甘油分子的第一碳原子和所采用的第二甘油分子的第二碳原子之间形成醚桥，在所述核树状形式中在相应的第二碳原子之间形成醚桥。在由碱催化的两个甘油分子缩合的情况下，多至大约80％以直链形式存在并且多至大约20％以支链形式存在，而仅产生非常少量的核树状形式。

同样地，为了与脂肪酸进行预期的酯化，可使用包含多于两个、多至八个甘油基单元的聚甘油。通常，聚甘油缩写为“PG”并且设置有整数n作为下标，所述整数n提供聚甘油基单元的数目，因此为“PG_n”。例如，甘油三酯可以被表示为PG₃，并且可以具有经验式C₉O₇H₂₀。现可以在PG_n分子的全部游离羟基处发生与脂肪酸(例如硬脂酸)的完全酯化，因此在直链PG3的情况下，是在第一甘油基单元的第一碳原子和第二碳原子处、在第二甘油基单元的第二碳原子处和在第三甘油基单元的第二碳原子和第三碳原子处发生。因此，用于此实例的经验式可以被表示为C9O7H15R5，其中每个R可以代表脂肪酸残基，该脂肪酸残基在选择的实例中的经验式为C₁₈OH₃₅。

然而，对于与饱和无支链脂肪酸酯化的聚甘油的缩写，已确立名称PG(n)-Cm全酯或适用时的PG(n)-CM偏酯，其中括号内的“n”以与聚甘油的名称类似的方式表示分子中包含的甘油基单元的数目，并且m代表用于酯化反应的饱和脂肪酸的碳原子的数目。因此，n代表经验式为C3O2H5R，或者对于边缘甘油基单元而言相应地经验式为C3O3H5R2的甘油基单元的数目，其中R可代表脂肪酸残基或游离羟基的氢原子。因此，PG(2)-C18全酯将指代经验式为C78O9H150的聚甘油脂肪酸全酯。在PG-偏酯的情况下，脂肪酸残基的数目取平均数，其中经验式同时表示出具有最多存在的酯化变型的分离物。聚甘油脂肪酸偏酯的更精确名称由额外的羟基值的表示提供，所述额外的表示是未酯化羟基含量的量度，并且由此提供关于偏酯的酯化程度的信息。在这种情况下，可能由于空间原因优选地从外侧向内侧进行酯化反应。因此，那些允许脂肪酸残基具有最高自由度的羟基首先被酯化。因此，在直链聚甘油上的第一酯化反应优选地发生在边缘聚甘油基单元的第一碳原子的羟基处，然后第二酯化反应发生在边缘聚甘油基单元的另一端处的第三碳原子的羟基处。接下来，与已被酯化的位置紧邻的碳位置处的羟基被酯化，依此类推。

脂肪酸在此应理解为意指包含6个至22个碳原子的脂族单羧酸，所述脂族单羧酸优选地为无支链和饱和的，并且具有偶数个碳原子，但是它们也可为奇数的、支链的和/或不饱和的。特别优选地，为了制备所提出的聚甘油脂肪酸酯，使用包含16个、18个、20个或22个C原子的无支链饱和脂肪酸，因此使用棕榈酸、硬脂酸、花生酸或山嵛酸。

令人惊讶地，与单甘油脂肪酸酯(例如像三酰基甘油)相反，所提出的聚甘油脂肪酸酯未显示出多态性。各自利用动态差示量热法(dynamische Differenzkalorimetrie)单独地进行检测的聚甘油脂肪酸酯在加热期间对热流(以mW/g表示)仅具有吸热最小值，并且在冷却期间仅具有放热最大值，所述加热是由于所检测样品的熔化而发生的，所述冷却是由于所检测样品的凝固而发生的。与此相反，在检测具有多态性的三酰基甘油时，发现不同的局部最小值，即，当样品被加热时，α-变体熔化时的第一局部吸热最小值，随后是在结晶成更稳定β-变体过程中的局部放热最大值，所述β-变体由热流的另一个局部吸热最小值表示出随着温度进一步升高也熔化。在加热过程中和在冷却过程中的温度随时间均匀地变化。在常温或40℃下储存6个月期间，未观察到额外的吸热或放热转变。

在低于所提出的聚甘油脂肪酸酯的相应凝固温度下利用广角X射线散射(WideAngle X-ray Scattering，缩写为“WAXS”)对它们进行单独的检测显示出全部所检测的聚甘油脂肪酸酯的强度最大峰值，所述强度最大峰值得出相应地为21.4°的偏转角，该偏转角对应于约2q，即对应于布拉格角的两倍，由此导致网络平面的间距为415pm，该间距在此与所检测分子的层状堆叠密度相关。此距离可在结构上分配给α-变体，在所述α-变体中，相应的层状结构彼此平行地排列在具有形成平面的、依次堆叠的分子的六方晶格中。可以不识别其他变体。还利用WAXS在常温和40℃两者下分别经过6个月，观察了所识别的α-变体的稳定性。在此，也相应独有地发现对于所检测的聚甘油脂肪酸酯的令人惊讶地稳定的α-变体。

通过利用小角X射线散射(Small Angle X-ray Scattering，缩写为SAXS)对最广泛种类的聚甘油脂肪酸酯进行单独分析得到了如下进一步的证实：所提出的聚甘油脂肪酸酯不具有多态性。SAXS允许得出关于微晶的大小、形状和内表面的结论。在此，可利用谢乐公式来计算相应微晶的厚度，根据谢乐公式，D＝Kλ/FWHM cos(θ)适用。D在此表示微晶的厚度，并且K表示无量纲的所谓的谢乐常数，所述谢乐常数允许表述微晶的形状，并且通常非常近似地取为0.9。FWHM代表“半峰全宽(Full Width at Half Maximum)”，即代表对于以弧度(rad)测量并且θ为布拉格角的条件，强度最大峰值的峰在半高度处的宽度，θ为布拉格角，即θ为辐射进入网络平面的入射角。用10％的聚山梨酯65稳定的三棕榈酸甘油酯的从现有技术已知的样品在常温下储存六个月之后具有31nm的微晶厚度(对应于7个片层)，并且上述样品在40℃下储存六个月之后的其微晶厚度为52nm(对应于12个片层)，几乎翻了一倍，而所提出的聚甘油脂肪酸偏酯主要显示出20nm至30nm(对应于2个至4个片层)的微晶厚度，并且在40℃下储存六个月之后稳定在未改变的变体中。相比之下，聚甘油全酯主要显示出表明更高的组织度的、略微增加的30nm至40nm(对应于5个至8个片层)的微晶厚度，并且同样地在40℃下储存六个月之后稳定在未改变的变体中。

以下聚甘油脂肪酸全酯优选地在HMC涂覆材料中使用或作为HMC涂覆材料使用：PG(2)-C18、PG(2)-C22、PG(3)-C22、PG(4)-C16和PG(4)-C16/C18及PG(6)-C16/C18，其中相应地具有C16与C18的彼此互补到100的比率，该比率为35至45比55至65，优选40比60。来自此组的全酯具有低于80℃的熔点，除PG(2)-C22和PG(3)-C22之外甚至低于60℃的熔点，因此非常适合于HMC方法，尤其也是因为在该方法中它们的起决定作用的凝固点低于相应熔点大约3℃至7℃。以上描述也适用于以下聚甘油脂肪酸偏酯，其中在下面，在名称中加入第一方括号中典型的平均羟值的相应优选范围和第二方括号中相应特别优选的典型平均羟值：PG(2)-C22-[15—100]-[17]、PG(3)-C22-[100-200]-[137]、PG(4)-C16-[150-250]-[186]、PG(4)-C18-[100-200]-[168]、PG(4)-C22-[100-200]-[145]、PG(6)-C18-[100-200]-[133]及PG(3)-C16/C18-[100-200]-[148]、PG(4)-C16/C18-[150-250]-[187]、PG(6)-C16/C18-[200-300]-[237]，其中相应地C16与C18之比为40比60。所提及的偏酯也具有低于80℃的熔点，除PG(2)-C22偏酯、PG(3)-C22偏酯和PG(4)-C22偏酯之外甚至具有低于60℃的熔点，其中如同全酯一样，凝固点比相应的熔点低约3℃至7℃。

为了使所提出的聚甘油脂肪酸酯适合于HMC方法，它们的粘度在80℃下应小于300mPa·s，优选小于200mPa·s并且特别优选小于100mPa·s，因为对于熔化的涂覆材料通 常使用的雾化喷嘴在较高粘度下太容易堵塞。仅在特殊情况下才可能会超过涂覆材料的80℃的熔化温度限值，因为总体上对于敏感性药物物质而言，过程控制温度一定会设定得过高。

优选地，采用所提出的聚甘油脂肪酸酯中的那些用于HMC方法的、凝固温度低于75℃(特别优选介于43℃与56℃之间)的聚甘油脂肪酸酯，因为已经出于能量消耗、工艺可靠性以及关于能够使用的分散材料的更大选择性的原因，将由此可能的、较低的过程控制温度作为目标。凝固温度在此定义为在利用动态差示量热法进行样品分析期间在冷却时出现热流的最高放热峰的最大值所处的温度值。

对于选择适合于待涂覆的分散材料的所提出的聚甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯的疏水性是重要的，因为这与润湿性相关联，所述润湿性如涂覆材料的吸水能力和侵蚀行为一样，对经涂覆的分散材料的释放动力学具有影响。通过确定固态的聚集状态下的涂覆材料与一滴纯净水之间的接触角来确定疏水性。根据杨氏方程，cosθ＝(γ_Sv-γ_SL)/γ_LV，其中γ_SL是涂覆材料与水之间的界面张力，γ_LV是水滴的表面张力，并且γ_Sv是涂覆材料与环境空气之间的界面张力。θ是接触角。因此，接触角θ越大，涂覆材料与水之间的界面张力也越大，并且所检测的涂覆材料的疏水性越高。所提出的聚甘油脂肪酸酯的接触角也与制药技术中惯用的HLB值相关，所述HLB值在0到20的标度上提供关于亲脂性分子部分与亲水性分子部分之比的信息，其中亲水性部分随HLB值的增加而增加。对于利用HMC方法对包含一种或多种药物活性成分的分散材料进行处理来说，涂覆材料在储存条件下的接触角应仅会经受适度的改变，从而确保所述一种或多种活性药物成分的释放动力学的稳定性。因此，优选地，将聚甘油脂肪酸酯中那些在40℃下(在20℃下同样地)16周之后其接触角具有与初始值小于10°的偏差的聚甘油脂肪酸酯用作涂覆材料的主要成分。在40°下,甘油三硬脂酸酯的接触角在所提及条件下的偏差相对较高，并且因此不利于释放动力学的期望的恒定性，例如，该偏差是由于在储存过程中从α-变体到β-变体的重排所致。

如果所提出的涂覆材料除了与合成相关的杂质(其不会多于2重量％)之外由可从酯化反应获得的聚甘油脂肪酸酯组成，且所有酯化反应都用相同反应物进行，则基本上足以提供所提出的涂覆材料。然而，为了对涂覆材料的性质进行微调，只要没有分离发生，则也可以将聚甘油脂肪酸酯在合成后彼此进行混合，所述聚甘油脂肪酸酯可通过由于不同反应物而彼此不同的酯化反应获得。也可以向用于涂覆材料的聚甘油脂肪酸酯中进行中性的掺杂混合，只要聚甘油脂肪酸酯仍是涂覆材料的主要成分，既没有多态性也不发生分离，释放动力学的稳定性存在并且混合物的熔化和凝固点低于80℃即可。

为了在HMC方法之前或之后不发生不期望的分离过程，优选地，用于HMC方法的涂覆材料的至少98重量％由聚甘油脂肪酸酯组成。

与已经已知的涂料或涂覆剂相反，所提出的涂覆材料优选地不含溶剂，所述溶剂在对分散材料的涂覆之后必须在耗能且耗时的干燥步骤中通过蒸发除去。涂覆材料没有任何表面活性剂添加剂时也是有利的，因为在此类添加剂的情况下，经常存在不期望的分离的风险，这些分离通常仅在与储存稳定性有关的长期检测中显现出来。

以聚甘油脂肪酸酯作为主要组分的所提出的涂覆材料的使用不限于HMC方法，无论任何方法，只要通过喷涂涂覆材料的熔体而将涂覆材料变成中空球形异质同晶的形状即可，所述中空球形异质同晶的形状的内腔具有上述分散材料，其中分散材料优选地具有至少一种活性药物成分。令人惊讶地，还可以利用所提出的涂覆材料来以稳定方式涂覆一种或多种活性药物成分的晶体，而没有必要必须事先提供具有一种或多种佐剂的微粒或附聚物。

热熔涂覆方法，在所述热熔涂覆方法中对分散材料涂覆具有根据权利要求1至13中的一项所述的组合物的涂覆材料，与现有技术相比产生更优的最终产品，所述最终产品可在其释放动力学方面进行很好的调节并且也可储存更长时间段而不会降低质量，。由此，这种热熔涂覆方法预期还向具有至少一种药物活性成分的分散材料提供熔化涂层，特别地还提供具有至少一种热不稳定的药物活性成分的此类分散材料，其中热不稳定在此意指已经在高于100℃下暴露一小时之后，有效活性降低2％。当药物活性成分的所有分子均以其活性形式存在或可在体内转化为活性形式时，存在药物活性成分的100％有效活性。

令人惊讶地，在HMC方法的对结果至关重要的参数(特别是空气进口温度)的变化中，能够确定对于所提出的涂覆材料，所述空气进口温度不必须比涂覆材料的凝固温度低5℃至15℃，反而，可能由于所提出的涂覆材料的与现有技术相比更低的、特定的比热容，可使所述空气进口温度升高高达1℃至2℃，并且因此有效地防止在喷涂方法期间形成不期望的附聚物。