阅读说明：本技术 一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法 (Purification method for improving molecular weight distribution of polyethylene glycol derivatives ) 是由 薛文 佟圣宏 高明远 曾剑锋 张堃 于 2020-12-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法,取待纯化的聚乙二醇衍生物溶于水,转移至物料平衡缸中,物料平衡缸通过供料泵与膜组件连接,开启供料泵,将物料转移至膜组件内,随着渗透液的不断流出,膜截留分子量大的聚乙二醇衍生物,分子量小的杂质及聚乙二醇衍生物分子随着水不断排出。本发明通过水溶解聚乙二醇衍生物,使其在一定尺寸膜组件内截留,小于该分子量的杂质及聚乙二醇衍生物分子不断被洗脱除去,达到富集所需分子量大小的目的。本发明操作简单,避免了柱层析及重结晶有机溶剂的使用,且只需介质水即可。因为聚乙二醇衍生物结构的含有乙二醇单元组成的长链,所以乙二醇衍生物表现出优良的水溶性。(The invention discloses a purification method for improving the molecular weight distribution of polyethylene glycol derivatives, which comprises the steps of dissolving polyethylene glycol derivatives to be purified in water, transferring the polyethylene glycol derivatives to a material balance cylinder, connecting the material balance cylinder with a membrane component through a feeding pump, starting the feeding pump, transferring the materials to the membrane component, and continuously discharging polyethylene glycol derivatives with high membrane cut-off molecular weight, impurities with low molecular weight and polyethylene glycol derivative molecules with water along with continuous outflow of penetrating fluid. The invention uses water to dissolve the polyethylene glycol derivative, and the polyethylene glycol derivative is intercepted in a membrane component with a certain size, and impurities with molecular weight less than the molecular weight and the polyethylene glycol derivative molecules are continuously eluted and removed, thereby achieving the purpose of enriching the needed molecular weight. The method is simple to operate, avoids the use of column chromatography and recrystallization organic solvents, and only needs medium water. The ethylene glycol derivative exhibits excellent water solubility because the polyethylene glycol derivative structure contains a long chain composed of ethylene glycol units.)

一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

聚乙二醇衍生物在生产的过程中，因为聚合度的不同往往导致其分子量的分布呈现的较为宽泛，而这也给后来的衍生及纯化带来了一定的困难。随着未来对聚乙二醇类衍生物的要求越来越高，必将对其分子量的分布范围提出更高的要求。

聚乙二醇衍生物由于单体乙二醇较好的亲水性及极性通过柱层析纯化时易吸附且难以完全洗脱。此外，在洗脱过程中拖尾很严重，无法完全达到分离的目的。重结晶是目前比较普遍的纯化方法，但一些溶解性差异不显著的杂质分子较难除去且无法达到收窄分子量分布的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法，不仅可以达到除杂目的，更重要的是可以收窄产品的分子量分布。

为解决上述技术问题，本发明提供一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法，取待纯化的聚乙二醇衍生物溶于水，转移至物料平衡缸中，物料平衡缸通过供料泵与膜组件连接，开启供料泵，将物料转移至膜组件内，随着渗透液的不断流出，膜截留分子量大的聚乙二醇衍生物，分子量小的杂质及聚乙二醇衍生物分子随着水不断排出。

优选地，所述膜组件为600D或800D纳滤膜，所述膜组件的材质为聚醚砜或聚偏四氟乙烯。

优选地，所述渗透液为水。

优选地，所述膜截留的分子量大的聚乙二醇衍生物回流至物料平衡缸，重复循环5-7次。

优选地，所述膜截留的分子量大的聚乙二醇衍生物回流至物料平衡缸的管路上设有调压阀和压力表。

优选地，所述供料泵的功率为200～350W。

本发明所达到的有益效果：聚乙二醇衍生物是高聚物，其分子量的分布在一定范围内，采用不同粒径的水溶性膜不仅达到纯化除杂本身，其分子量的集中度也会更高。本发明通过水溶解聚乙二醇衍生物，使其在一定尺寸膜组件内截留，小于该分子量的杂质及聚乙二醇衍生物分子不断被洗脱除去，达到富集所需分子量大小的目的。本发明操作简单，避免了柱层析及重结晶有机溶剂的使用，且只需介质水即可。因为聚乙二醇衍生物结构的含有乙二醇单元组成的长链，所以乙二醇衍生物表现出优良的水溶性。

附图说明

图1是本发明的纯化装置流程图；

图2是本发明实施例2纯化前的单甲氧基聚乙二醇胺的核磁图；

图3是本发明实施例2纯化后的单甲氧基聚乙二醇胺的核磁图；

图4是本发明实施例2纯化前的单甲氧基聚乙二醇胺的高分辨率质谱图；

图5是本发明实施例2纯化后的单甲氧基聚乙二醇胺的高分辨率质谱图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

如图1所示，本发明提供一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法，取待纯化的聚乙二醇衍生物溶于水，转移至物料平衡缸1中，物料平衡缸1通过供料泵2与膜组件3 连接，开启供料泵2，将物料转移至膜组件3内，随着渗透液的不断流出，膜截留分子量大的聚乙二醇衍生物，分子量小的杂质及聚乙二醇衍生物分子随着水不断排出。

所述膜组件3为600D或800D纳滤膜，大于该尺寸产品损失较大，小于该尺寸杂质残留较多，所述膜组件3的材质为聚醚砜PES或聚偏四氟乙烯PVDF。所述渗透液是水。所述膜截留的分子量大的聚乙二醇衍生物回流至物料平衡缸1，重复循环5-7次。所述膜截留的分子量大的聚乙二醇衍生物回流至物料平衡缸1的管路上设有调压阀4和压力表5。所述供料泵2的功率为200～350W。

实施例1：

US5606038A1,1997公开了一种制备单甲氧基聚乙二醇甲磺酸酯(中间体A)的制备方法 (合成路线见下)。本发明按照该专利方法合成了中间体A。

称取50.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量2000)为原料，加至300mL二氯甲烷(DCM)中并搅拌使之溶解，随后加入9.0g甲磺酰氯(MsCl)，待上述混合溶液澄清后，缓慢滴加14mL三乙胺(EtN₃)，室温搅拌,反应体系颜色逐渐加深，由原接近无色至黄色甚至褐色。HPLC检测无单甲氧基聚乙二醇方可停止反应。反应4小时后反应完全，减压浓缩得黄色油状物，加1L纯化水溶解后加至“物料平衡缸”中，开启“供料泵”使之不断通过“膜组件(此时装载600D膜)”循环一次后加入200mL纯化水至1L体积，重复操作5次后放出“浓缩液”，浓缩“浓缩液”得中间体A。

¹H-NMR(中间体A，400M)：δ3.52-3.90(m,202H),3.38(s,3H),3.15(s,3H)。 MS(EI):m/e＝2026.1

经核磁氢谱检测已无小分子底物杂质甲磺酰氯(MsCl)，三乙胺(EtN₃)等，且未见其他杂质。

实施例2：

本发明还直接购买了其他衍生物，如单甲氧基聚乙二醇胺(分子量2000) (CAS:80506-64-5)，同样本发明也采用了膜分离纯化来验证本发明。

称取50.0g单甲氧基聚乙二醇胺(记为A1)溶于1L水中后加至“物料平衡缸”中，开启“供料泵”使之不断通过“膜组件(此时装载800D膜)”循环一次后加入200mL纯化水至 1L体积，重复操作7次后放出“浓缩液”，浓缩“浓缩液”得单甲氧基聚乙二醇胺(记为A2)。

本发明分别对A1及A2做了核磁(¹H-NMR,D₂O)及高分辨率质谱(MOLDI-TOF)，如图2至图5所示。

从核磁上看，购买的A1不仅含芳香杂质还含部分同系物杂质，但经膜纯化后出去了上述杂质，可见纯度有显著提升。

从A1及A2分子量分布来看，分子量整体平均数在增加，说明膜洗去了聚合度较低的聚合物，产物分子量变得更加集中，表现出收窄分子量的趋势和效果。

本发明克服现有纯化方法的不足，结合聚乙二醇类性质，不仅可以达到除杂目的，更重要的是可以收窄产品的分子量分布。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。