一种拉考沙胺杂质及其制备和用途
阅读说明：本技术 一种拉考沙胺杂质及其制备和用途 (Lacosamide impurity and preparation and application thereof ) 是由 刘节根 蔡伶俐 郝彬 常连举 于 2021-01-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种拉考沙胺杂质,其结构如式(I)所示。此外,还公开了该杂质的制备方法和应用。该杂质有助于拉考沙胺原料药的质量控制,所得样品纯度较高、对药品的质量控制起到至关重要的作用,可应用于对照品研究等,同时,该杂质的制备方法操作简便,绿色环保。该杂质作为拉考沙胺中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途,为拉考沙胺的质量研究进一步夯实了基础。(The invention discloses lacosamide impurities, which have a structure shown in a formula (I). In addition, a preparation method and application of the impurity are also disclosed. The impurity is helpful for quality control of lacosamide raw material medicine, the obtained sample has high purity, and the quality control of medicine is realizedThe method has a vital function, can be applied to the research of reference substances and the like, and is simple and convenient to operate and environment-friendly. The impurity is used as a reference substance for the quality research of lacosamide intermediates, bulk drugs and preparations thereof, and further lays a foundation for the quality research of lacosamide.)
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉考沙胺杂质及制备和用途。
背景技术
拉考沙胺，(Lacosamide,CAS:175481-36-4)，结构式如下：
化学名：(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。拉考沙胺是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药，已于2008年9月欧盟批准上市。
欧洲药典EP10.0收录的主要杂质有：
专利CN1989102B报道改进的拉考沙胺的合成方法，式III的化合物中，可以使保护基团Rx裂解获得(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。例如，Rx是苄氧羰基，可以用H2、Pd/C将其裂解。如果保护基团是Boc基团，可以用酸，例如盐酸方便地除去，然后，使用乙酸酐，氨基乙酰化转变成拉考沙胺，反应式如下：
在US6048899专利中，方法一先形成苄酰胺然后O-甲基化。然而，该反应方法产生各种杂质，它们必须通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。方法二将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、再N-去保护和N-乙酰化得到产物。但是使用氧化银成本昂贵，并且导致部分外消旋化约15％，该杂质极难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。
可见，控制杂质也是开发拉考沙胺合成路线需要考虑的主要问题，否则难以最终获得满足各项质量指标的药品。
发明内容
本发明惊奇地发现了一种拉考沙胺相关的新杂质，该杂质结构新颖，有助于拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制。本发明还公开了该杂质的合成方法，该方法操作简便，所得样品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
本发明的目的是提供一种新的拉考沙胺杂质。
本发明的第二个目的是提供上述杂质的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述杂质作为对照品的应用。
在本发明的实施方案中，第一方面，本发明提供了一种盐酸拉考沙胺杂质，所述杂质的结构式如下式(1)所示：
另一方面，本发明提供了上述式I杂质的合成方法，所述方法包括如下步骤：
式II在碱和有机溶剂中与化合物式III反应得到化合物式I,
其中X为离去基团，取自卤素和磺酰氧基(R1S(O2)O，其中R1取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基)。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中有机溶剂选自甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚或卤代烷烃或腈类或酮类，其中脂肪醚选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚及甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃或乙醚；卤代烷烃选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈类选自乙腈；酮类选自丙酮。
在本发明的优选实施方案中，有机溶剂使用脂肪醚溶剂时可选择性地添加相转移催化剂，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的碱选自有机碱或碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物或碱金属的碳酸盐，其中有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺；碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH；碱金属的烷基化物优选丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸钠；使用碱最优选NaH、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中式II与式III反应摩尔比为1:1～10，优选1:1.5～4，进一步优选1:2～3。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中有机溶剂(mL)与式I(g)的体积与重量比为20～3:1，优选10～5:1，进一步优选10～8:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中反应温度为-20～50℃，优选-10～30℃，进一步优选-10～20℃。
第三方面，本发明提供了上述式(1)所示杂质作为对照品在拉考沙胺有关物质及质量控制中的应用，可用于拉考沙胺原料药质量标准中有关物质检测。
第四方面，一种拉考沙胺组合物，其含有式(I)化合物量≤0.03％，结构如式(I)所示：
拉考沙胺注射剂200MG/20ML(10MG/ML)含有拉考沙胺10mg、氯化钠7.62g、10％稀盐酸调节pH至4，注射用水。
拉考沙胺片剂：50mg、100mg、150mg、200mg湿法造粒
本发明能很容易将以上拉考沙胺组合物，其含有式(I)化合物量控制在小于等于0.03％的范围。
本发明有益的技术效果：
1、发明人在按照下式制备拉考沙胺过程中，根本无法推测出式I的形成，现有技术也没有该新杂质的任何说明。
2、本发明式I杂质有助于拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制。本发明还公开了该杂质的合成方法，该方法操作简便，所得样品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
3、该杂质I由于在合成拉考沙胺过程中，常规检查方法(MS、HPLC)不利于区分拉考沙胺和杂质I，从而造成了对杂质I的忽视。常规HPLC检测的保留时间杂质I与拉考沙胺很接近，即使最终拉考沙胺产品中的未知杂质都降到0.1％以下，也不代表合成拉考沙胺过程中完全未产生杂质I，更不代表拉考沙胺和杂质I完全分离，因此制备该杂质，作为对照品，开发合理的质量分析方法显得特别重要。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步阐述，但是以下实例不对本发明构成任何限制。
以下实施例中所使用仪器：
NMR：Bruker 600MHz核磁共振仪
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪
MS：MS6120
实施例1
向反应瓶中投入10g(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(0.04mol)，50ml二氯甲烷，10g溴甲基甲醚(0.08mol)降温到0～10℃，滴加三乙胺8.1g(0.08mol)，滴加完毕，升温到10～20℃反应2～4小时，反应完毕，加入50ml水，搅拌洗涤分层，二氯甲烷层再用50ml水洗涤一次，二氯甲烷层减压浓缩干，加入50ml甲基叔丁基醚室温打浆2小时，过滤得到白色固体，白色固体加入90ml乙酸乙酯和45ml正己烷，搅拌升温到65～75℃使固体溶解，缓慢降温到0～10℃，保温搅拌1～2小时，过滤，烘干得到目标产物10.08g，收率85.0％，纯度99.5％。
该杂质质谱峰m/z 281.2和m/z 303.1离子峰分别对应于[M+H]+峰和[M+Na]+，根据1H-NMR、13C-NMR及二维谱进一步获得该杂质的氢谱和碳谱数据如表1所示。
表1杂质I的1H-NMR、13C-NMR数据
实施例2
向反应瓶中投入10g(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(0.04mol)，80ml二氯甲烷，10g溴甲基甲醚(0.08mol)降温到0～10℃，缓慢加入4-二甲氨基吡啶1.29g(0.01mol)/N,N-二异丙基乙胺12.2g(0.1mol)，然后升温到0～20℃反应2～4小时，反应完毕，加入60ml水，搅拌洗涤分层，二氯甲烷层再用50ml水洗涤一次，二氯甲烷层减压浓缩干，加入50ml甲基叔丁基醚室温打浆2小时，过滤得到白色固体，白色固体加入乙酸乙酯/正己烷，搅拌升温到65～75℃使固体溶解，缓慢降温到0～10℃，保温搅拌2小时，过滤，烘干得到目标产物10.80g，收率91％，纯度99.4％。
实施例3
向反应瓶中投入10g(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(0.04mol)，50ml四氢呋喃，8.51g氯甲基甲醚(0.10mol)降温到0～10℃，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺12.2g(0.1mol)，四丁基溴化铵1.3g(0.004mol)，然后升温到0～20℃反应6～8小时，反应完毕，加入50ml水，搅拌洗涤分层，二氯甲烷层再用50ml水洗涤一次，二氯甲烷层减压浓缩干，加入50ml甲基叔丁基醚室温打浆2小时，过滤得到白色固体，白色固体加入乙酸乙酯/正己烷，搅拌升温到65～75℃使固体溶解，缓慢降温到0～10℃，保温搅拌2-3小时，过滤，烘干得到目标产物10.44g，收率88.0％，纯度99.5％。
实施例4
向反应瓶中投入NaH(2.64g，66mmol，60％)和THF(120mL)，置于冰盐浴中搅拌。冷至-5℃后加入15g(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺，60mmol)，-5℃下搅拌1小时。滴加溴甲基甲醚(8.26g，66mmol)，控制内温低于0℃，20分钟滴完。滴加完毕后在该温度下反应1小时，加入甲醇淬灭反应，浓缩后加入乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相依次用水(80mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得目标产物16.39g，收率92.1％，纯度99.5％。
实施例5
有关物质及纯度(HPLC)
色谱条件与系统适用性试验：
梯度表：
试剂信息：三氟乙酸：色谱纯或分析纯 甲醇：色谱纯 乙腈：色谱纯
拉考沙胺对照品：外购或自制 水：纯化水
溶液配制：
稀释液：水:甲醇＝90:10(％V/V)
空白溶液：稀释液
对照品溶液：配制成浓度为5.0mg/ml的对照品溶液。(例如：称取拉考沙胺粗品对照品50mg，精密称定于10ml容量瓶中，用加入1.0ml甲醇溶解，再用纯化水稀释至刻度，混匀。)
供试品溶液：配制成浓度为5.0mg/ml的供试品溶液。(例如：称取供试品50mg，精密称定于10ml容量瓶中，先加入1.0ml甲醇溶解，再用纯化水稀释至刻度，混匀。)
进样程序：按照色谱条件分别进样空白溶液1针，对照品溶液各1针，供试品溶液各1针，记录色谱过程。
计算：面积归一法。
要求：
在对照品溶液所得的色谱图中，主峰理论塔板数不得低于2000。
名称
相对保留时间
拉考沙胺粗品
1.0
拉考沙胺酰胺物A
0.69
脱乙酰基杂质B
0.85
脱甲醇杂质C
1.07
拉考沙胺杂质I
1.15
在上述色谱条件下，杂质I所示杂质的相对保留时间为1.15，能与拉考沙胺主成分峰以及主要杂质杂质A、杂质B、杂质C等有效分离，与其它各杂质间分离度大于1.5，并具有良好的准确度和耐用性。该杂质合成工艺和分析方法的建立，为监控拉考沙胺药物中杂质的含量提供了一种行之有效的手段，进一步保证了拉考沙胺的产品质量和患者的用药安全。
通过以上发明内容，本发明能将一种拉考沙胺组合物，其含有式(I)化合物量控制在小于等于0.03％的范围，结构如式(I)所示：
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
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