阅读说明：本技术 一种盐酸安非他酮的制备工艺 (Preparation process of bupropion hydrochloride ) 是由 宋文波 肖永鹏 李国良 黄栋 马超 沈剑锋 于 2021-01-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸安非他酮的制备工艺。现有的盐酸安非他酮的制备方法多所采用的溴代反应,溴素毒害性强,同时具有腐蚀性。为克服上述缺点,本发明提供一种新的盐酸安非他酮的制备工艺,本工艺采用浓度为30%的盐酸代替溴素进行反应。本工艺大致的方法为：取用30%盐酸与双氧水进行氧化反应,得到中间体1；中间体1与间氯苯丙酮发生氯代反应得到中间体2；中间体2进一步与叔丁胺发生胺化反应得到中间体3；中间体3最后经过成盐和纯化操作,得到目标盐酸安非他酮纯品。(The invention discloses a preparation process of bupropion hydrochloride. Most of the existing methods for preparing bupropion hydrochloride adopt bromination reaction, and bromine has strong toxicity and corrosiveness. In order to overcome the defects, the invention provides a novel preparation process of bupropion hydrochloride, which adopts hydrochloric acid with the concentration of 30% to replace bromine for reaction. The method of the process comprises the following steps: carrying out oxidation reaction on 30% hydrochloric acid and hydrogen peroxide to obtain an intermediate 1; the intermediate 1 and m-chloropropiophenone are subjected to chlorination reaction to obtain an intermediate 2; the intermediate 2 further reacts with tert-butylamine to generate amination reaction to obtain an intermediate 3; and finally, salifying and purifying the intermediate 3 to obtain a pure target bupropion hydrochloride product.)

一种盐酸安非他酮的制备工艺

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸安非他酮的制备工艺。

背景技术

盐酸安非他酮是一种氨基酮类抗抑郁药，也是目前该类抑郁药唯一上市的品种，它作为一种多巴胺递质的选择性抑郁制剂，由美国宝威公司于70年代研制成功。盐酸安非他酮属中枢神经系统用药，对去甲肾上腺素、5－HT、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素和/或多巴胺能作用有关，但安非他酮比其他抗抑郁药作用更强。此外，盐酸安非他酮作为戒烟辅助药物于1997年在美国首次上市，它是美国市场上用于戒烟的第一种非尼古丁处方药。

盐酸安非他酮是一种消旋混合物，因此尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。盐酸安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型，终末相平均半衰期为21小时(±20％)，分布相平均半衰期为3～4小时。在口服用药后仅小部分能够被吸收，2小时内达血药峰浓度。

现有的盐酸安非他酮的制备方法多所采用的溴代反应，溴素毒害性强，同时具有腐蚀性。为克服上述缺点，本发明提供一种新的盐酸安非他酮的制备工艺，本工艺采用盐酸代替溴素进行反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸安非他酮的制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。

一种盐酸安非他酮的制备工艺，包括以下步骤：

(1)向盐酸中加入双氧水，所述盐酸与双氧水的反应摩尔比为1-1.2，将温度控制在20-30℃，进行反应，得到中间体1反应液；

(2)取间氯苯丙酮加入到中间体1反应液中，所述中间体1与间氯苯丙酮的反应摩尔比为1-1.3，将温度控制在60-65℃进行反应，得到中间体2反应液，从中间体2反应液中萃取出中间体2，留下中间体2萃取液待用；

(3)在室温搅拌条件下，向中间体2萃取液中加入叔丁胺，所述中间体2与叔丁胺的反应摩尔比为1-9，反应完毕后，加入纯化水进行搅拌，静置分层，弃去水层，得中间体3萃取液；将中间体3萃取液常压蒸干，蒸干后加入有机溶剂溶解，得中间体3溶解液；

(4)对中间体3进行成盐操作，得到盐酸安非他酮粗品；

(5)对盐酸安非他酮粗品进行精制操作，得到盐酸安非他酮纯品；

作为优选，所述步骤(4)具体为：将中间体3溶解液降温至0-5℃后，加入盐酸，所述中间体3与盐酸的成盐摩尔比为1-1.8；调整pH至2-3，搅拌，抽滤蒸干得到盐酸安非他酮粗品。

作为优选，所述步骤(5)的具体为：向盐酸安非他酮粗品中加入纯化水，所述盐酸安非他酮粗品与水的重量比为1-6；搅拌加热至80-85℃，保温溶清，降温至10-15℃进行析晶，抽滤烘干得到盐酸安非他酮纯品。

作为优选，步骤(1)中盐酸与双氧水的反应摩尔比为1-1.1。

作为优选，步骤(2)中所述中间体1与间氯苯丙酮的反应摩尔比为1-1.1。

作为优选，步骤(3)中所述中间体2与叔丁胺的反应摩尔比为1-7。

作为优选，步骤(4)中所述中间体3与盐酸的成盐摩尔比为1-1.2。

作为优选，步骤(5)中所述盐酸安非他酮粗品与水的重量比为1-4。

作为优选，步骤(2)中所用的萃取溶剂为二氯甲烷和甲苯中的一种或两种。

作为优选，步骤(3)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或两种以上。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明提供的一种盐酸安非他酮的制备工艺，所采用的原料毒害性和腐蚀性小，减少传统的溴代反应对环境的污染；

(2)本发明提供的一种盐酸安非他酮的制备工艺，所采用的氯化反应反应速率快、杂质少、收率高。

附图说明

图1为本发明中盐酸安非他酮的合成路线图；

标号说明：1、中间体1；2、中间体2；3、中间体3。

具体实施方式

下面结合说明书附图1，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

步骤(1)：向反应瓶中加入41g浓度为30％的盐酸(0.38mol)，在20-30℃下滴加46g双氧水(0.456mol)，在4h滴加完毕，滴加完毕后反应8h，得到中间体1反应液，计算摩尔收率为95％。

步骤(2)：将中间体1反应液加热至65℃，取38g间氯苯丙酮(0.226mol)通过振荡加料器添加，使间氯苯丙酮于中间体1发生氯代反应；将温度控制在60-65℃，反应4h后，降温至10-15℃，加入50ml二氯甲烷进行萃取分层，萃取得到中间体2萃取液；向中间体2萃取液中加入20ml纯化水进行洗涤，洗涤完毕后，留下中间体2萃取液待用。

步骤(3)：在室温条件下，在搅拌的同时，向中间体2萃取液中加入138g叔丁胺(1.9mol)，反应24h后，加入100ml纯化水搅拌10min；静置分层，弃去水层，得到中间体3萃取液；将中间体3萃取液常压蒸干后，加入200ml异丙醇溶液，搅拌1h至溶清状态，得到中间体3溶解液。

步骤(4)：将中间体3溶解液降温至0-5℃后，加入浓度为30％的盐酸，调节pH至2-3，搅拌4h后进行抽滤，对抽滤得到的产品进行12h的烘干，得到盐酸安非他酮粗品40g。

步骤(5)：取40g盐酸安非他酮粗品，加入240ml纯化水，在搅拌的同时将溶液加热至80-85℃，保温1h后，降温至10-15℃进行4h的析晶，对得到的晶体进行抽滤烘干，得到38g盐酸安非他酮纯品，计算摩尔收率95％。

实施例2-4

除步骤(1)中30％盐酸与双氧水的反应摩尔比与实施例1不同，其余均与实施例1相同。

30％盐酸与双氧水的反应摩尔比	收率
		0.38mol：0.494mol	92.4％
0.38mol：0.418mol	94.6％
		0.38mol：0.38mol	90.2％

实施例5-7

除步骤(2)中间体1与间氯苯丙酮的反应摩尔比与实施例1不同，其余均与实施例1相同。

实施例8-10

除步骤(3)中间体2与叔丁胺的反应摩尔比与实施例1不同，其余均与实施例1相同。

中间体2与叔丁胺的反应摩尔比	收率
		0.38mol：1.9mol	95％
0.27mol：1.9mol	99.2％
		0.21mol：1.9mol	97.2％

实施例11-13

除步骤(4)中间体3与30％盐酸的反应摩尔比与实施例1不同，其余均与实施例1相同。

中间体3与30％盐酸的反应摩尔比	收率
		0.208mol：0.229mol	85.4％
0.208mol：0.25mol	90.5％
		0.208mol：0.27mol	87.2％

实施例14-16

除步骤(5)盐酸安非他酮粗品与水的重量比与实施例1不同，其余均与实施例1相同。

盐酸安非他酮粗品与水的重量比	收率
		40g：160g	91.6％
40g：240g	95％
		40g：320g	90％

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。