具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

在本发明中，“C_1-6的烷基”表示碳原子总数为1-6的烷基，包括直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。针对“C_1-4的烷基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。

“C_1-6的烷氧基”表示碳原子总数为1-6的烷氧基，包括直链烷氧基、支链烷氧基或者环氧烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6直链烷氧基、支链烷氧基或者环烷基，例如可以为甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等。针对“C_1-6的烷氧基”具有与此相似的解释，所不同的是，碳原子数不同。

本发明中，在没有特别说明的情况下，所述N-取代酰胺类化合物为外消旋体。

如前所述，本发明的第一方面提供了一种N-取代酰胺类化合物，该化合物具有式(I)所示的结构，

在式(I)中，R₁选自C_1-6烷基、苯基、由取代基X取代的苯基中的至少一种，所述X选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素中的至少一种，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、H中的至少一种。

优选地，在式(I)中，R₁选自C_1-4烷基、苯基、由取代基X取代的苯基中的至少一种，所述X选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I中的至少一种，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、H中的至少一种。

更优选地，在式(I)中，R₁选自甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基中的至少一种，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地选自F、Cl、Br、I、H、甲基、乙基中的至少一种。

特别优选的情况下，所述N-取代酰胺类化合物选自以下化合物：

化合物a1；

化合物a2：

化合物a3：

化合物a4；

化合物a5：

化合物a6：

化合物a7：

化合物a8：

化合物a9：

化合物a10：

化合物a11：

化合物a12：

本发明对制备式(I)所示通式结构的化合物的制备方法没有特别的限制，本领域技术人员能够根据本发明提供的化合物的结构式结合制备例的制备方法确定合适的合成方法。

进一步地，本发明的制备例中示例性地给出了一些化合物的制备方法，本领域技术人员可以根据这些示例性的制备例的制备方法得到本发明提供的化合物。本发明在此不再详述制备本发明的各种化合物的具体制备方法，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。

但是，为了获得更高收率和更高纯度的式(I)所示的N-取代酰胺类化合物，本发明提供一种优选的具体实施方式以制备式(I)所示的N-取代酰胺类化合物。如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备式(I)所示的N-取代酰胺类化合物的方法，该方法包括：将式(II-1)所示的化合物与式(II-2)所示的化合物进行接触反应；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆的定义与前文所述的定义相同；

R₇选自C_1-6烷基、苯基、由取代基X₁取代的苯基中的至少一种，所述X₁选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素中的至少一种。

优选地，所述R₇选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基中的至少一种。

优选地，所述接触反应在溶剂I和缚酸剂I的存在下进行。

优选地，所述缚酸剂I选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、异丙醇钠中的至少一种。

优选地，所述溶剂I选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。

优选地，所述接触反应的条件至少满足：温度为20-150℃。

优选地，所述式(II-1)所示的化合物、所述式(II-2)所示的化合物和所述缚酸剂I的用量摩尔比为1：(1-10)：(1-10)。

需要说明的是，本发明对溶剂的用量没有特别的限制，后文中示例性地提供了溶剂的用量，本领域的技术人员不应当理解为对本发明的限制。

本发明的第二方面及以后所涉及的式(I)所示结构的N-取代酰胺类化合物中的取代基均与本发明第一方面中所述N-取代酰胺类化合物的取代基相同，为了避免重复，本发明不再在此对N-取代酰胺类化合物的具体种类进行赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。

本发明的制备方法还可以包括必要的后处理步骤除去例如杂质或者未反应的原料，本发明对后处理步骤的具体操作没有特别的要求，本领域技术人员可以采用本领域常规的各种操作(例如萃取、洗涤、干燥等)来进行后处理，本发明在此不再详述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。

本发明的方法对所述式(II-1)所示的化合物和所述式(II-2)所示的化合物的来源没有特别的限定，例如可以通过商购获得，也可以根据取代基的不同，选择本领域已知的合成方法设计合成。

如前所述，本发明的第三方面提供了前述式(I)所示的N-取代酰胺类化合物在制备式(III)所示的化合物中的应用，

以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中的试剂在没有特别说明的情况下均为市售分析纯产品。

在没有特别说明的情况下，以下实例中所述室温或常温均为25±1℃。

以下实例中，利用液相色谱对产物的含量进行测定。

2-(4-氯-苯氧基)-丙醇，制备方法如下：

将对氯苯酚(0.515mol)、碳酸钾(0.5mol)和石油醚(500ml)加入反应瓶中进行回流分水，反应30min后，滴加氯丙酸甲酯(0.5mol)，滴加完毕后，在65℃条件下继续回流分水12h，HPLC检测氯丙酸甲酯基本无变化后加入水(100ml)，搅拌后静置分层，有机相用水洗两次，减压脱除石油醚，得到2-(4-氯-苯氧基)-丙酸甲酯。

将硼氢化钠(1mol)、无水氯化钙(0.05mol)、甲苯(500ml)和乙醇(500ml)加入到反应瓶中，混合均匀后，继续滴加前述制备得到的2-(4-氯-苯氧基)-丙酸甲酯(0.5mol)，滴加完毕后，在30℃的条件下反应4h，HPLC检测2-对氯苯氧基丙酸甲酯含量小于1wt％后，加入20wt％氯化铵水溶液(以纯物质计，1mol)进行水解反应，水解温度为30℃，水解时间为1h，反应完成后静置分层，用甲苯萃取两次，合并有机相，脱除溶剂后得到2-(4-氯苯氧基)-1-丙醇，收率95％，化学纯度94％。

甲烷磺酰氯：化学纯度＞98％，购自国药集团化学试剂有限公司。

制备例1：制备式(II-1-1)所示的化合物

式(II-1-1)：

将式(II-3)所示的2-(4-氯-苯氧基)-丙醇(0.5mol)、三乙胺(0.85mol)和甲苯(500ml)加入反应瓶中，再滴加式(II-4)所示的甲烷磺酰氯(0.6mol)，滴加完毕后，在30℃条件下反应3h，HPLC检测式(II-3)所示的2-(4-氯-苯氧基)-丙醇含量小于1wt％后，加水搅拌分层，有机相脱除甲苯后得到式(II-1-1)所示的化合物。

制备例2：制备化合物a1

化合物a1：式(II-2-1)：

将式(II-1-1)所示的化合物(0.5mol)、式(II-2-1)所示的化合物(0.85mol)、DMSO(600ml)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入氢氧化钠(2mol)，在60℃条件下反应12h，HPLC检测式(II-1-1)所示的化合物基本无变化后，蒸馏除去DMSO，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷，得到化合物a1。

具体收率以及取代基情况的表征数据部分如下：

化合物a1收率＝化合物a1的摩尔数/2-(4-氯-苯氧基)-丙醇的摩尔数，其他化合物的收率计算与化合物a1相似。

采用制备例1和制备例2相似的方法(替换原料)得到以下化合物，并且表征如下：

化合物a1；收率80.07％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.23(m,2H),6.99–6.79(m,2H),4.66–4.45(m,1H),4.61(s,1H),3.80(d,J＝5.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物a2：收率78.13％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.29(m,2H),6.90–6.83(m,2H),4.62–4.55(m,1H),4.35(s,1H),3.80(d,J＝5.6Hz,2H),2.34(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。

化合物a7：收率75.01％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃δ7.94–7.90(m,2H),7.61–7.54(m,1H),7.51–7.44(m,2H),7.32–7.27(m,2H),6.90–6.84(m,2H),4.74(s,1H),4.66–4.52(m,1H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。

化合物a10：收率73.12％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80–7.76(m,2H),7.32–7.28(m,2H),7.28–7.24(m,2H),6.89–6.85(m,2H),4.97(s,1H),4.66–4.54(m,1H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例1：制备式(III)所示的化合物。

将表1所述的式(I)所示的化合物(0.5mol)作为原料，与乙醇(1mol)一起加入反应瓶中，滴加30wt％的盐酸(以氢离子计，1mol)，在30℃的条件下反应2h，HPLC检测式(I)所示的化合物的含量小于1wt％后，脱出体系内的乙醇，加入30wt％氢氧化钠溶液调节pH值至14后，用二氯甲烷萃取两次，脱去二氯甲烷得到式(III)所示的化合物，计算式(III)所示的化合物的收率，具体结果见表1。

对比例1

合成式(IV)所示的化合物：(化合物B1)

将前述制备例1制备得到的式(II-1-1)所示的化合物(0.5mol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.65mol)、DMF(600ml)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入碳酸钾(1mol)，在80℃条件下反应12h，HPLC检测式(II-1-1)所示的化合物基本无变化后，蒸馏除去DMF，瓶内残留有机相加水溶解，用二氯甲烷萃取三次，脱去二氯甲烷得到式(IV)所示的化合物。

合成式(III)所示的化合物

将前述制备得到的式(IV)所示的化合物作为原料(0.5mol)与水合肼(1mol)、二氯甲烷(600ml)加入反应瓶中，在60℃的条件下反应8h，HPLC检测式(IV)所示的化合物的含量小于1wt％后，过滤悬浮物，脱去二氯甲烷得到式(III)所示的化合物，计算式(III)所示的化合物的收率，具体结果见表1。

表1中式(III)所示的化合物的收率＝式(III)所示的化合物的摩尔数/表1中原料的摩尔数；

表1中式(III)所示的化合物的化学纯度为得到的产物中以纯物质计的(III)所示的化合物的含量。

表1

从表1的结果中可以看出，由本发明的化合物制备得到的式(III)所示的化合物的收率高。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。