头孢克肟侧链酸结晶工艺
阅读说明：本技术 头孢克肟侧链酸结晶工艺 (Crystallization process of cefixime side chain acid ) 是由 侯卫 韩扬 王君伟 李剑 于 2020-12-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种头孢克肟侧链酸结晶工艺,属于化学制药技术领域。本发明所述的工艺是向反应釜中加入水、碱液和硫脲,再加入头孢克肟开环侧链酸,加入过程中控制pH值在2.0～7.0范围内；头孢克肟开环侧链酸加毕,将搅拌速度降至70～150r/min,加入晶种,继续反应；反应完毕,再调pH值至0.5～1.8,过滤、洗涤后得到头孢克肟侧链酸晶体。本发明通过限定反应物的最佳浓度配比、加料方式、转速以及控制析晶条件,使得析出的产品为立方体形状的晶体。相比于现有技术得到的无定形的头孢克肟侧链酸晶体,本发明的立方体形状的晶体纯度高,稳定性好,有利于产品质量的提升。(The invention relates to a cefixime side chain acid crystallization process, and belongs to the technical field of chemical pharmacy. Adding water, alkali liquor and thiourea into a reaction kettle, adding cefixime ring-opening side chain acid, and controlling the pH value within the range of 2.0-7.0 in the adding process; after the addition of the cefixime ring-opening side chain acid is finished, reducing the stirring speed to 70-150 r/min, adding seed crystals, and continuing the reaction; after the reaction is finished, adjusting the pH value to 0.5-1.8, filtering and washing to obtain the cefixime side chain acid crystal. The invention ensures that the precipitated product is cubic crystal by limiting the optimal concentration ratio, feeding mode and rotating speed of reactants and controlling the crystallization condition. Compared with the amorphous cefixime side chain acid crystal obtained in the prior art, the cubic crystal has high purity and good stability, and is beneficial to the improvement of the product quality.)
技术领域
本发明涉及一种头孢克肟侧链酸结晶工艺，属于化学制药技术领域。
背景技术
头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素药物，该药物抗菌广，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌具有优异的抗菌活性，在临床医学中具有广泛的应用。
中国专利CN106632136A公开一种头孢克肟侧链酸的制备方法，包括由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得头孢克肟侧链酸的步骤。本发明采用在水相溶液进行反应，无需使用有机溶剂，且产物的后处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，能够提高产物的生产收率，降低生产成本，带来显著的经济效益。然而上述方法步骤较多，增加了成本。
另外，头孢克肟侧链酸是合成头孢克肟类抗菌素的重要中间体，而现有工艺中头孢克肟侧链酸的合成通常存在纯度较低、稳定性差的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链酸结晶工艺，得到的头孢克肟侧链酸晶体的纯度高，稳定性强。
本发明所述的头孢克肟侧链酸结晶工艺，是向反应釜中加入水、碱液和硫脲，在0～40℃，搅拌速度230～280r/min条件下，加入头孢克肟开环侧链酸，加入过程中控制pH值在2.0～7.0范围内；头孢克肟开环侧链酸加毕，将搅拌速度降至70～150r/min，加入晶种，温度维持在0～40℃，继续反应2～3小时；反应完毕，再调pH值至0.5～1.8，过滤、洗涤后得到头孢克肟侧链酸晶体。
其中优选的技术方案如下：
在20～30℃，搅拌速度240～260r/min条件下，加入头孢克肟开环侧链酸，加入过程中控制pH值在4.0～6.0范围内。
加入过程中通过补加碱液控制pH值在4.0～6.0范围内。
所述的头孢克肟开环侧链酸分6批加入，分批加入头孢克肟开环侧链酸的时间控制在1～4小时，优选2～3小时。
所述的硫脲质量占水、碱液、硫脲和头孢克肟开环侧链酸总质量的10～20％。
所述的碱液质量占水、碱液、硫脲和头孢克肟开环侧链酸总质量的10～48％。
所述的碱液为氢氧化钠。
所述的头孢克肟开环侧链酸占水、碱液、硫脲和头孢克肟开环侧链酸总质量的5～10％。
将搅拌速度降至80～120r/min，加入晶种，温度维持在20～30℃，继续反应2～3小时。
所述的晶种为头孢克肟侧链酸成品，晶种质量占头孢克肟开环侧链酸总质量的0.5～2％。
反应完毕，用5～10wt.％的稀盐酸溶液再调pH值至1.0～1.5，过滤、洗涤后得到纯度为99.8％以上的头孢克肟侧链酸晶体。
本发明的有益效果如下：
本发明在加入头孢克肟开环侧链酸过程中控制pH值在2.0～7.0范围内，头孢克肟开环侧链酸加毕，再将搅拌速度由230～280r/min降至70～150r/min，之后加入晶种，进行边反应边结晶的过程。反应完毕，再调pH值至0.5～1.8，从而得到立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体。经过实验，立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体纯度为99.8％以上，90天内的纯度变化只有0.03％。
本发明通过限定反应物的最佳浓度配比、加料方式、转速以及控制析晶条件，使得析出的产品为立方体形状的晶体，而现有技术得到的头孢克肟侧链酸的晶体是无形状的晶体。相比现有技术，本发明的立方体形状的晶体纯度高，稳定性好，有利于产品质量的提升。
附图说明
图1是实施例1产品的电子显微镜图片。
图2是实施例1产品的色谱图。
图3是对比例1产品的电子显微镜图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向反应瓶中加入1000ml水、5wt.％NaOH溶液200.00g和硫脲180.01g，在26℃，搅拌速度250r/min条件下，分6批加入头孢克肟开环侧链酸共计100.00g，2h加料完毕，加料过程中通过补加5wt.％NaOH溶液调节pH＝4.2～4.6范围内，加毕，搅拌转速降至100r/min，加入晶种0.5g，在22℃下继续反应2.5小时，反应完毕，再用5.5wt.％的稀盐酸溶液调pH值至1.21，经离心甩料后得到立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体产品88.31g，收率80.98％，纯度为99.86％。图1和图2分别是产品的电子显微镜图片和色谱图。由图1可知，其产品是立方体形状的晶体。
实施例2
向反应瓶中加入1000ml水、5wt.％NaOH溶液466g和硫脲365.02g，在20℃，搅拌速度240r/min条件下，分6批加入头孢克肟开环侧链酸共计150.00g，3h加料完毕，加料过程中通过补加5wt.％NaOH溶液调节pH＝4.8～5.1范围内，加毕，搅拌转速降至80r/min，加入晶种1.5g，在28℃下继续反应2小时，反应完毕，再用10wt.％的稀盐酸溶液调pH值至1.33，经离心甩料后得到立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体产品134.12g，收率81.99％，纯度为99.84％。
实施例3
向反应瓶中加入1000ml水、5wt.％NaOH溶液582g和硫脲263g，在22℃，搅拌速度260r/min条件下，分6批加入头孢克肟开环侧链酸共计200.00g，2h加料完毕，加料过程中通过补加5wt.％NaOH溶液调节pH＝5.5～5.8范围内，加毕，搅拌转速降至120r/min，加入晶种3g，在20℃下继续反应3小时，反应完毕，再用10wt.％的稀盐酸溶液调pH值至1.38，经离心甩料后得到立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体产品175.62g，收率80.52％，纯度为99.85％。
实施例4
向反应瓶中加入1500ml水、5wt.％NaOH溶液276.00g和硫脲451g，在22℃，搅拌速度250r/min条件下，分6批加入头孢克肟开环侧链酸共计170.00g，2.5h加料完毕，加料过程中通过补加5wt.％NaOH溶液调节pH＝5.2～5.5范围内，加毕，搅拌转速降至90r/min，加入晶种3.4g，在26℃下继续反应2小时，反应完毕，再用6wt.％的稀盐酸溶液调pH值至1.44，经离心甩料后得到立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体产品152.34g，收率82.17％，纯度为99.82％。
对比例1
向反应瓶中加入向反应瓶中加入200ml水、700ml甲醇，5wt.％NaOH溶液519.00g，在50℃条件下，加入头孢克肟开环侧链酸200.1g，在50℃条件下，分6批加入硫脲共计375.00g，6h加毕，转速控制在250r/min，在55℃下继续反应8小时，反应完毕，再用25wt.％的盐酸溶液调pH值至3.22，经离心甩料后得头孢克肟侧链酸产品162.49g，收率74.50％，纯度为99.68％。图3是产品的电子显微镜图片。由图3可知，其产品是无形状的晶体。
检测头孢克肟侧链酸晶体的稳定性实验过程如下：将实施例1-5和对比例1制备出的头孢克肟侧链酸样品，密封于稳定性试验箱中。在温度40℃，湿度55％的条件下，分别于0天、30天、45天、60天、75天、90天，取样检测晶体HPLC纯度，数据见表1。
表1 实施例1-4和对比例1晶体HPLC纯度数据表
由表1可以看出，实施例1-4纯度变化较小，变化最大的是实施例4的头孢克肟侧链酸晶体，90天内相差0.06％，变化最小的是实施例1的头孢克肟侧链酸晶体，90天内相差只有0.03％，而对比例1纯度变化为0.30％。所以本发明实施例1-4制备的头孢克肟侧链酸晶体相比对比例1的头孢克肟侧链酸晶体更稳定。
综上，本发明制备的立方体形状的头孢克肟侧链酸晶体具有更好的稳定性。
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