阅读说明：本技术 氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法 (Preparation method of aminothiazole acetohydroxamic acid with controllable particle size ) 是由 余成 刘承平 彭亮 王雅琦 于 2020-12-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法,属于化学制药技术领域。所述的制备方法包括以去甲氨噻肟酸乙酯为原料,经水解生成化合物1的水解步骤；向体系内滴加酰化剂进行酰化反应,得到化合物2的酰化步骤；向反应体系中加入活性炭脱色,然后通过在不同温度下向体系中滴加酸性溶液控制体系pH值,待固体析出后,离心烘干,得到粒度可控的化合物3的析晶步骤。本发明通过控制不同的酸液加入温度,使得制备的氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控；工艺流程操作简单,适合工业化生产。(The invention relates to a preparation method of aminothiazole acetohydroxamic acid with controllable particle size, belonging to the technical field of chemical pharmacy. The preparation method comprises a hydrolysis step of hydrolyzing ethyl noraminothiazolyloximate serving as a raw material to generate a compound 1; an acylation step of dropping an acylating agent into the system to carry out an acylation reaction to obtain a compound 2; adding activated carbon into the reaction system for decolorization, then dropwise adding an acidic solution into the system at different temperatures to control the pH value of the system, and after solid is separated out, centrifugally drying to obtain a compound 3 with controllable granularity. The particle size of the prepared aminothiazole acetoxime acid is controllable by controlling the adding temperature of different acid solutions; the process flow is simple to operate and is suitable for industrial production.)

氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

氨基噻唑乙酰肟酸，化学名称为：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰基氧基亚氨基乙酸CAS:110130-88-6分子量：229.21300分子式：C₇H₇N₃O₄S分子结构为：

氨基噻唑乙酰肟酸作为头孢地尼活性硫酯的中间产品，其生产工艺及相关质量标准的控制对头孢地尼活性硫酯的质量相当关键。头孢地尼是优良的第三代口服头孢类抗生素，临床上用于治疗敏感细菌引起的感染性疾病，具有广谱抗菌活性，安全性高，副作用少，临床应用效果好，属于国内外市场需求量较大的品种之一。活性酯法合成头孢地尼与环合法、酰氯法相比，反应条件比较温和，步骤少，收率高，减少了杂质E-异构体的生成。目前工业化的活性硫酯法是以7-AVCA与CAEM进行酰化，再脱除乙酰氧基保护基，得到头孢地尼，正逐步替代以S-2-苯并噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸酯(BAEM)为原料的方法。

中国专利CN 103301081A公开一种头孢地尼分散片及其制备方法，该方法中通过控制微粉化控制头孢地尼的粒径，d50≤30μm，d90≤30μm，d100≤30μm；得到的头孢地尼的分散片溶出效果好，生物利用度高，得到的产品的杂质含量低。

中国专利CN 105503853 A公开一种头孢地尼活性硫酯的合成方法，同样以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，一步实现水解酰化，再将加和物在合适溶剂中进行酯化反应合成头孢地尼活性硫酯。此方法省去了脱水过程，中间过程的质量以及后续的产品的指标不可控。在酯化过程中难以控制中间产品的相关指标。

发明内容

本发明的目的是提供一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，不仅能够进行粒径控制，而且工艺路线简单，条件温和，生产成本低，适合工业化生产。

本发明所述的氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，包括以下步骤：

(1)水解：以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，经水解生成化合物1；

(2)酰化：向体系内滴加酰化剂进行酰化反应，得到化合物2；

(3)析晶：酰化反应结束后，向反应体系中加入活性炭脱色，然后通过在不同温度下向体系中滴加酸性溶液控制体系pH值，待固体析出后，离心烘干，得到粒度可控的化合物3；

温度范围如下：

维持体系温度10-15℃，D50％粒径为55-70μm；

维持体系温度20-25℃，D50％粒径为75-90μm；

维持体系温度30-35℃，D50％粒径为100-120μm。

其中：

所述的水解步骤在溶剂中进行，所述溶剂为水或有机溶剂或有机溶剂与水组成的混合溶剂。优选有机溶剂与水组成的混合溶剂。

所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃或叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种。

所述的混合溶剂中有机溶剂的浓度为5-95wt.％，优选5-10wt.％。

所述的水解步骤采用无机碱或有机碱促进反应的进行，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种或多种；有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种；优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或氢氧化锂中的一种。

所述的无机碱与去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1.5-4.0：1，优选2.0-3.0：1。

所述的酰化剂为乙酸、乙酰氯或乙酸酐的一种或多种，优选乙酰氯或乙酸酐。

所述的酰化剂与化合物1的摩尔比例1.2-1.8:1。

所述的酸性溶液为硫酸、盐酸、磷酸或乙酸的一种或多种，优选盐酸或乙酸。

所述的酸性溶液浓度为5-30wt.％，优选20-30wt.％。

所述的析晶步骤中控制体系pH值为3-4。

本发明中的中间体无需分离，直接得到化合物3。

本发明的有益效果如下：

本发明公开了一种氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控的制备方法，通过水解、酰化和析晶等步骤，总收率在73％以上。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过控制不同的酸液加入温度以及控制体系的pH值，使得制备的氨基噻唑乙酰肟酸粒径可控；工艺流程操作简单，适合工业化生产。本发明通过粒径可控实现了对产品质量的有效控制，可以根据实际情况选择得到的产品的粒径。

附图说明

图1是实施例1-4产品的电子显微镜图片。

其中，a是实施例1的电子显微镜图片；b是实施例2的电子显微镜图片；c是实施例3的电子显微镜图片；d是实施例4的电子显微镜图片；

图2是实施例1-4产品的粒径曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

水解过程：去甲氨噻肟酸乙酯50.00g、150ml自来水和50ml甲醇置于500ml三口瓶中，室温条件下向体系中加入27.00g氢氧化钠，滴毕搅拌过夜，得到化合物1。

酰化过程：向体系中滴加乙酸酐97.0g，滴毕搅拌4h，得到化合物2。

析晶过程：加入1100ml自来水和活性炭2g脱色，维持体系温度10～15℃，滴加20wt.％盐酸水溶液至pH＝3～4，控制滴加45min。抽滤，分别用50ml水淋洗3次，得化合物3湿品，经真空烘干得化合物3干品135.28g，收率78.5％。粒度检测显示其D50％粒径为57.559μm。

实施例2

水解过程：去甲氨噻肟酸乙酯50.00g、150ml自来水和50ml甲醇置于500ml三口瓶中，室温条件下向体系中加入27.01g氢氧化钠，滴毕搅拌过夜，得到化合物1。

酰化过程：向体系中滴加乙酸酐97.0g，滴毕搅拌4h，得到化合物2。

析晶过程：加入1100ml自来水和活性炭2g脱色，维持体系温度10～15℃，滴加20wt.％盐酸水溶液至pH＝3～4，控制滴加45min。抽滤，分别用50ml水淋洗3次，得化合物3湿品，经真空烘干得化合物3干品132.69g，收率77.0％。粒度检测显示其D50％粒径为67.902μm。

实施例3

水解过程：去甲氨噻肟酸乙酯50.00g、水150ml、四氢呋喃30ml，室温条件下向体系中加入碳酸钾192.40g，加毕搅拌过夜，得到化合物1。

酰化过程：向体系中滴加乙酸酐97.0g，滴毕搅拌4h，得到化合物2。

析晶过程：加入1100ml自来水和活性炭2g脱色，维持体系温度为20～25℃，滴加30wt.％乙酸水溶液至pH＝3～4，控时滴加45min。抽滤，分别用50ml水淋洗3次，得化合物3湿品，经真空烘干得化合物3干品119.42g，收率73.5％。粒度检测显示其D50％粒径为76.004μm。

实施例4

水解过程：去甲氨噻肟酸乙酯50.00g、水150ml、四氢呋喃30ml置于500ml三口瓶中，室温条件下向体系中加入碳酸钾192.40g，加毕搅拌过夜，得到化合物1。

酰化过程：向体系中滴加乙酰酐97.0g，滴毕搅拌4h，得到化合物2。

析晶过程：加入1100ml自来水和活性炭2g脱色，维持体系温度30～35℃，滴加30wt.％乙酸水溶液至pH＝3～4，控时滴加45min。抽滤，分别用50ml水淋洗3次，得化合物3湿品，经真空烘干得化合物3干品125.97g，收率73.1％。粒度检测显示其D50％粒径为118.825μm。

本发明同时做了对比实验，实验结果证明，不按照本发明的方法制备出的氨基噻唑乙酰肟酸的粒径大小不稳定，粒径分布没有任何规律。也充分说明了本发明粒径可控方法实现了对产品质量的有效监控。