阅读说明：本技术 一种氨噻肟酸乙酯的合成方法 (Synthetic method of ethyl aminothiazoly loximate ) 是由 胡青阳 张正颂 祁飞 于 2019-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氨噻肟酸乙酯的合成方法,其特征在于：a、双乙烯酮经氯化、醇解合成4-氯乙酰乙酸乙酯；b、4-氯乙酰乙酸乙酯经肟化合成4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯；c、4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应合成去甲氨噻肟酸乙酯；d、去甲氨噻肟酸乙酯经烃化合成氨噻肟酸乙酯。本发明的优点：1.步骤a的氯化反应为连续反应,反应速度快,不会有大量危险物料累积,危险性小；2.设备成本较低,都是常规有机合成设备,无需贵重、特殊设备,便于复制,提高了生产效率；3.直接以双乙烯酮为原料,原料成本低廉,合成步骤操作简单,有利于降低氨噻肟酸乙酯的生产成本。(The invention discloses a synthetic method of ethyl aminothiazoly loximate, which is characterized by comprising the following steps: a. the diketene is chloridized and alcoholyzed to synthesize 4-chloroacetoacetic acid ethyl ester; b. oximation of 4-chloroacetoacetic acid ethyl ester to synthesize 4-chloro-2-hydroxyiminoacetoacetate ethyl ester; c. 4-chloro-2-hydroxyiminoacetoacetate and thiourea react to synthesize ethyl noraminothiazolime; d. and (3) carrying out alkylation on the ethyl noraminothiazolioximate to synthesize the ethyl aminothiazolioximate. The invention has the advantages that: 1. the chlorination reaction in the step a is a continuous reaction, the reaction speed is high, no large amount of dangerous materials are accumulated, and the danger is low; 2. the equipment cost is low, the equipment is conventional organic synthesis equipment, expensive and special equipment is not needed, the duplication is convenient, and the production efficiency is improved; 3. the diketene is directly used as the raw material, the cost of the raw material is low, the synthesis step is simple to operate, and the production cost of the ethyl aminothiazolyloximate is favorably reduced.)

一种氨噻肟酸乙酯的合成方法

技术领域

本发明属化工生产技术领域，涉及一种氨噻肟酸乙酯的合成方法。

背景技术

氨噻肟酸乙酯，化学名：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑)-4-乙酸乙酯，是合成头孢曲松、头孢噻肟和头孢他美等头孢药物产品的重要侧链中间体。氨噻肟酸乙酯的生产主要有两条路线：乙酰乙酸乙酯法和4-氯乙酰乙酸乙酯法。乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯为原料经过亚硝酸钠肟化、硫酸二甲酯烃化、溴素溴化（或氯气氯化）、硫脲环化得到产品；4-氯乙酰乙酸乙酯法：以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料经过亚硝酸钠肟化、硫酸二甲酯烃化、硫脲环化得到产品。

4-氯乙酰乙酸乙酯法虽然污染少、操作流程短，但因其使用的原料使用的原料（4-氯乙酰乙酸乙酯）的成本高而未能得到广泛的应用。4-氯乙酰乙酸乙酯的生产存在以下两个问题，一是反应物活性太高（氯气、双乙烯酮）导致反应需要在低温、低浓度条件下进行，不利于扩大产量；二是4-氯乙酰乙酸乙酯的热稳定性差且沸点较高导致在产物后处理（减压精馏）过程中容易分解。

目前工业生产中多以乙酰乙酸乙酯法生产，但是步骤3要用到卤化试剂Br₂、Cl₂或者SO₂Cl₂，因此难以避免地存在原料成本高、选择性差或废酸多的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述存在的问题，提供一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，减少污染，简化操作流程，降低生产成本。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

a、双乙烯酮经氯化、醇解合成4-氯乙酰乙酸乙酯

a1.将双乙烯酮和二氯甲烷按体积比为1:1~2组成混合液，混合液从玻璃抽气管上方入口加入，控制速度为5~15 mL/min，按双乙烯酮与氯气的摩尔比为1:0.95~1从玻璃抽气管侧面入口加入氯气，氯气的速度为2~6 g/min；

a2. 从直型真空接受管的侧面入口以2~7 mL/min的速度加入无水乙醇，控制双乙烯酮与无水乙醇的摩尔比为1: 1.2~1.3，从蛇形冷凝管的下部进水口通入冷凝水（20-30℃），控制反应温度50~70℃，反应过程进行2~5 h得到粗产品（棕色至酒红色液体）；

a3. 对粗产物进行减压精馏（玻璃弹簧填充柱），控制压力1~3 mmHg、塔顶温度45~60℃，即可得到4-氯乙酰乙酸乙酯纯品（含量≥99.5%）；

b、4-氯乙酰乙酸乙酯经肟化合成4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯

将4-氯乙酰乙酸乙酯、乙酸与二氯甲烷混合，边搅拌边抽真空至60-70 KPa，利用二氯甲烷的气化使瓶内温度逐渐降低直至-5℃，随后滴加亚硝酸钠饱和水溶液进行肟化反应，同时保持真空度并持续补充二氯甲烷，滴加过程中温度保持在-5~0℃，滴加完毕后继续维持在该温度继续搅拌3 h，得到4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯粗产物（红色粘稠液体）；控制4-氯乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和乙酸的摩尔比为1:1.25:2.5~3，4-氯乙酰乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为1:2~3；

c、4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应合成去甲氨噻肟酸乙酯

将硫脲和水按质量比1:1.5在烧瓶中混合，向烧瓶中滴加（滴液漏斗）步骤b所得粗产物4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯，滴加过程中用维持温度≤20℃（冷浴），4-氯乙酰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1:1~1.2，滴加完毕后20~25℃继续反应4 h，随后滴加饱和碳酸钠溶液将pH调节至5.0~6.0，继续搅拌15 min，抽滤得黄色固体去甲氨噻肟酸乙酯；

d、去甲氨噻肟酸乙酯经烃化合成氨噻肟酸乙酯

将去甲氨噻肟酸乙酯、丙酮（溶剂）和四丁基溴化铵（表面活性剂）在烧瓶中混合，冷浴维持0℃，滴加浓度40%的氢氧化钠水溶液，继续搅拌1小时，滴加硫酸二甲酯和丙酮（溶剂）的混合物，控制去甲氨噻肟酸乙酯、氢氧化钠、硫酸二甲酯、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1~1.1:1.25:0.05~0.1，溶剂丙酮的总使用量为1250~1500 mL/mol的甲氨噻肟酸乙酯；滴加时温度不超过0℃，滴加完成后继续搅拌1 h，升温至35~40℃反应3~5 h，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相蒸干得黄色固体氨噻肟酸乙酯。

进一步，所述步骤b中亚硝酸钠还可为一氧化氮与二氧化氮的混合物、亚硝酰氯、有机亚硝酸酯、亚硝酰溴、亚硝基硫酸等含有亚硝基的物质。

进一步，所述步骤a中a1-a3步骤采用以下装置：三口烧瓶、蛇形冷凝管、直型真空接受管、玻璃抽气管，其中在三口***中间入口上方依次垂直连接蛇形冷凝管、直型真空接受管、玻璃抽气管，三口***两个侧口一个与抽气装置相连，另一个接温度计，玻璃抽气管的出料管的长度为100-300 mm。

本发明中双乙烯酮是不稳定易聚合的化合物，在剧烈的反应条件下往往具有较低的收率，而降低反应温度和缩短反应时间是有利于减少副反应的。本发明中采用玻璃抽气管（一种利用文丘里效应来产生真空的常用玻璃仪器，其中液体和气体发生剧烈的碰撞和混合）实现双乙烯酮和氯气的反应，用二氯甲烷作溶剂同时可以利用二氯甲烷的气化来带走部分热量，避免局部过热。用水喷射泵（优选循环水真空泵）抽气使得烧瓶内负压，负压可以使二氯甲烷沸点降低，让反应过程维持在更低的温度；使用水喷射泵是因为抽出的气体中含有发挥性的氯化氢气体和二氯甲烷蒸汽，而水喷射泵可以用水带走氯化氢和二氯甲烷，分液将二氯甲烷回收，氯化氢被溶解进水中之后可以副产盐酸，而其他类型的真空泵，比如活塞泵、油环泵等，都不太适合在这种强酸且含有机物的条件下工作。

本发明中肟化反应的产物（4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯粗产物）不经后处理直接与硫脲进行环化反应，生成噻唑环。

使用高效的甲基化试剂硫酸二甲酯进行烃化，当需要的烃基不是甲基而是其他基团的时候，比如头孢他啶侧链酸乙酯，则需要其他的烃基化试剂。本发明中，去甲氨噻肟酸乙酯和硫酸二甲酯进行烃化反应，得到氨噻肟酸乙酯；溶剂为丙酮，去甲氨噻肟酸乙酯先加氢氧化钠碱化，再滴加硫酸二甲酯，反应使用四丁基溴化铵作为表面活性剂。

4-氯乙酰乙酸乙酯的生产过程中，难以避免会产生多种杂质：包括乙酰乙酸乙酯、2,4-二氯乙酰乙酸乙酯和4-氯-3-乙氧基巴豆酸乙酯等，后处理过程中必须使其降低到足够低的含量，才能成为合格的商品进入市场销售。而在本发明的反应过程中，乙酰乙酸乙酯和4-氯-3-乙氧基巴豆酸乙酯都无法在环化步骤中与硫脲发生反应，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯则无法在肟化过程中生成含羟亚胺基的物质；这3个杂质所导致的副产物容易在各步反应的后处理过程中被去除，对于后续反应的危害较小，所以本发明所用的原料4-氯乙酰乙酸乙酯，对上述杂质的容忍度较高，这就降低了对步骤a中后处理过程的要求，因而能节约成本。

本发明的优点：1.步骤a的氯化反应为连续反应，反应速度快，不会有大量危险物料（氯气、双乙烯酮）累积，危险性小；2.设备成本较低，都是常规有机合成设备，无需贵重、特殊设备，便于复制，提高了生产效率；3. 直接以双乙烯酮为原料，原料成本低廉，合成步骤操作简单，有利于降低氨噻肟酸乙酯的生产成本。

附图说明

图1是一种氨噻肟酸乙酯的合成步骤图；

图2是一种合成4-氯乙酰乙酸乙酯的装置示意图。

具体实施方式

结合图2，一种4-氯乙酰乙酸乙酯的合成装置：包括5000 mL的三口烧瓶（内部有磁子）、蛇形冷凝管（蛇管部分为250 mm）、直型真空接受管、玻璃抽气管（出料管长度为200mm），在三口***中间入口上方依次垂直连接蛇形冷凝管、直型真空接受管、玻璃抽气管，直型真空接受管与玻璃抽气管间靠橡胶塞密封连接，双乙烯酮、氯气、无水乙醇均使用外径八分之一英寸的四氟管输送，四氟管和玻璃抽气管连接处使用多层生料带缠绕密封。

实施例1

结合图1，一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，具体实施步骤如下：

1、双乙烯酮经氯化、醇解合成4-氯乙酰乙酸乙酯

（1）1100 g双乙烯酮用二氯甲烷稀释至2500 mL，混合液用恒流泵通入玻璃抽气管上方接口，氯气从液氯钢瓶中通入玻璃抽气管侧接口；双乙烯酮和氯气均使用外径八分之一英寸的四氟管输送，四氟管和玻璃抽气管连接处使用多层生料带缠绕密封；

（2）用循环水真空泵抽气使得烧瓶内压比大气压低0.03 MPa，调节恒流泵使双乙烯酮和二氯甲烷的混合物以15 mL/min的速度进料，用四氟针阀调节氯气速度为5.56 g/min（双乙烯酮和氯气的摩尔比为1:1），用恒流泵将无水乙醇以5.7 mL/min的速度从直型真空接受管侧面入口通入；

（3）油浴控制烧瓶中温度为40~55℃并保持沸腾；加料结束后关闭所有进料，维持真空度不变并提高温度，1小时后温度逐渐升至70℃，开始逐渐提高真空度，3h后瓶内压比大气压低0.095 MPa，得到粗产物为棕色至酒红色液体；

（4）使用高度50 cm的玻璃弹簧填充柱对粗产物进行精馏，釜底温度为90℃，内压为2mmHg，当塔顶温度为50~55℃时收集，即得到4-氯乙酰乙酸乙酯（含量为97.5%、收率为93%）。

2、4-氯乙酰乙酸乙酯经肟化合成4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯

在1000 mL三口瓶中加入164.6 g步骤1制得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯、180 g冰乙酸、300 mL二氯甲烷，边搅拌边抽真空至50 mmHg，利用二氯甲烷的气化使瓶内温度逐渐降低直至-5℃，开始滴加亚硝酸钠饱和水溶液（含86.5g亚硝酸钠）同时不断补充二氯甲烷，滴加过程中保持温度在-5~0℃；滴加完毕后维持在该温度下继续进行搅拌3小时，得到红色粘稠液体，即为4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯粗产物，体积约300mL；

3、4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应合成去甲氨噻肟酸乙酯

在2000 mL三口瓶中加入100 g硫脲、600 mL水，将上述粗产物全部加入滴液漏斗中，从滴液漏斗向烧瓶中滴加，滴加过程中用冷浴维持温度在15-20℃，滴加完毕后20℃保温4小时，随后滴加饱和碳酸钠溶液将pH调节至5.0，继续搅拌15 min，抽滤得去甲氨噻肟酸乙酯固体170 g，产率79%（以4-氯乙酰乙酸乙酯计）；

4、去甲氨噻肟酸乙酯经烃化合成氨噻肟酸乙酯

在500 mL三口瓶中加入43 g去甲氨噻肟酸乙酯，250 mL丙酮，3 g四丁基溴化铵，维持0℃，滴加40%氢氧化钠水溶液13 mL（滴加时温度不超过0℃），继续搅拌1小时，滴加硫酸二甲酯溶液（31.6 g硫酸二甲酯和30 mL丙酮的混合物），滴加时温度不超过0℃，滴加完成后继续搅拌1小时，升温至40℃反应3小时，反应液倒入800 mL水中，用300 mL二氯甲烷分三次（3×100 mL）萃取，合并有机相，减压（≤-0.09 MPa）去除溶剂，得黄色固体氨噻肟酸乙酯40.8g，产率89%。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。