新型磺酰胺脲化合物
阅读说明：本技术 新型磺酰胺脲化合物 (Novel sulfonamide urea compounds ) 是由 M·库珀 D·米勒 A·麦克劳德 J·香农 J·卡里略阿雷古伊 J·范威尔滕堡 J·T· 于 2019-08-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(I)的化合物：其中Q选自O或S；R～1和R～3各自独立地为氢或任选被取代的烃基,或R～1和R～3连同它们所连接的氮原子一起可形成3至12元任选地被取代的环状基团；并且R～2为在o位置被取代的环状基团,其中R～2可任选地另外被取代。本发明还涉及这类化合物的盐、溶剂合物和前药、包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物尤其通过抑制NLRP3治疗和预防医学病症和疾病的用途。(The present invention relates to compounds of formula (I): wherein Q is selected from O or S; r 1 And R 3 Each independently hydrogen or an optionally substituted hydrocarbyl group, or R 1 And R 3 Together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 3-to 12-membered optionally substituted cyclic group; and R is 2 Is a cyclic group substituted in the o position, wherein R 2 May optionally be additionally substituted. The invention also relates to salts, solvates and prodrugs of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and to the use of such compoundsThe use of such compounds for the treatment and prevention of medical conditions and diseases, in particular by inhibiting NLRP 3.)
发明领域
本发明涉及磺酰脲和磺酰硫脲，所述磺酰脲和磺酰硫脲包含连接至磺酰脲或磺酰硫脲基团的硫原子的经N键联的取代基和连接至脲或硫脲基团的氮原子的α-取代的环状基团；并且涉及相关盐、溶剂合物、前药和药物组合物。本发明还涉及这类化合物尤其通过抑制NLRP3治疗和预防医学病症和疾病的用途。
背景技术
NOD样受体(NLR)家族含热蛋白结构域的蛋白3(NLRP3)炎症小体是炎性过程的一种组分，并且它的活性异常是遗传病症例如冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome,CAPS)和复杂疾病例如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)和动脉粥样硬化的发病原因。
NLRP3是一种细胞内信号传导分子，它能够感知许多病原体源性、环境和宿主源性的因子。在活化后，NLRP3结合于含有半胱天冬酶活化和募集结构域(ASC)的细胞凋亡相关斑点样蛋白。接着ASC聚合形成大的聚集体，被称为ASC斑点。聚合的ASC又与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用，形成被称为炎症小体的复合体。这引起半胱天冬酶-1的活化，使促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为前IL-1β和前IL-18)裂解，从而活化这些细胞因子。半胱天冬酶-1还介导一种炎性细胞死亡，被称为细胞焦亡。ASC斑点还可以募集和活化半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-8能够加工前IL-1β和前IL-18并触发细胞凋亡式细胞死亡。
半胱天冬酶-1使前IL-1β和前IL-18裂解成其活性形式，从细胞中分泌出。活性半胱天冬酶-1还使消皮素-D(gasdermin-D)裂解，触发细胞焦亡。通过对细胞焦亡式细胞死亡途径的控制，半胱天冬酶-1还介导警报素分子例如IL-33和高迁移率族蛋白1(highmobility group box 1protein，HMGB1)的释放。半胱天冬酶-1还使细胞内IL-1R2裂解，引起其降解并使IL-1α释放。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可能控制IL-37的加工和分泌。大量的其它半胱天冬酶-1底物，例如细胞骨架和糖酵解途径的组分，会促进半胱天冬酶-1依赖性炎症。
NLRP3依赖性ASC斑点被释放至细胞外环境中，在这里，它们可以活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并传播炎症。
源自于NLRP3炎症小体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因素，并与其它的细胞因子途径相互作用，从而定型免疫反应进行感染和损伤。举例来说，IL-1β信号传导诱导促炎性细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用，诱导记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在缺乏T细胞受体参与下产生IL-17。IL-18和IL-12还协同作用，诱导从记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ，驱动Th1反应。
遗传CAPS疾病穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)是由NLRP3的功能获得型突变引起的，因此界定NLRP3为炎性过程的关键组分。NLRP3与大量复杂疾病，特别是包括代谢病症例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风的发病机理相关联。
NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正显露出来，并且还显示肺疾病受NLRP3的影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展过程中起作用。使用Nlrp3-/-小鼠界定这些关联中的多个，但还洞察到在这些疾病中NLRP3的特异性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛淀粉样多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，引起细胞死亡和炎症。
已显示几种小分子抑制NLRP3炎症小体。在微摩尔级的浓度下格列本脲(Glyburide)响应于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化而抑制IL-1β。其它先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些剂具有有限的效力并且是非特异性的。
当前针对NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些是重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)，中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已经证实成功治疗CAPS，并且这些生物剂已经用于其它IL-1β相关疾病的临床试验中。
一些含有二芳基磺酰脲的化合物已经被确定为细胞因子释放抑制药物(CRID)(Perregaux等人,J Pharmacol Exp Ther,299:187-197,2001)。CRID是一类含有二芳基磺酰脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随有半胱天冬酶-1的活化和细胞死亡。CRID抑制活化的单核细胞，使得半胱天冬酶-1保持非活性并且保持质膜潜伏期。
某些含有磺酰脲的化合物也被公开为NLRP3的抑制剂(参见例如Baldwin等人,J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO 2016/131098 A1、WO 2017/129897 A1、WO2017/140778 A1、WO 2017/184623 A1、WO 2017/184624 A1、WO 2018/015445 A1、WO 2018/136890 A1、WO 2018/215818 A1、WO 2019/008025 A1、WO 2019/008029 A1、WO 2019/034686 A1、WO 2019/034688 A1、WO 2019/034690 A1、WO 2019/034692 A1、WO 2019/034693 A1、WO 2019/034696 A1、WO 2019/034697 A1、WO 2019/043610 A1、WO 2019/092170 A1、WO 2019/092171 A1和WO 2019/092172 A1)。另外，WO 2017/184604 A1和WO2019/079119 A1公开大量含有磺酰胺的化合物作为NLRP3的抑制剂。某些含有亚磺酰亚胺的化合物也被公开为NLRP3的抑制剂(WO 2018/225018 A1、WO 2019/023145 A1、WO 2019/023147 A1和WO 2019/068772 A1)。
需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或物理化学特性的化合物和/或适合作为已知化合物的替代品的化合物。
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