一种槟榔碱的合成方法
阅读说明：本技术 一种槟榔碱的合成方法 (Method for synthesizing arecoline ) 是由 董万荣 孙慧娟 杨波勇 郇利刚 张雷雷 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3-溴丙酸甲酯为起始原料,依次经甲醇钠克莱森酯缩合,甲胺关环,硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水,得到槟榔碱。本发明使用3-溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料,避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯,从源头上控制安全问题。(The invention discloses a method for synthesizing arecoline. The synthesis method comprises the steps of using 3-bromomethyl propionate as a starting material, and sequentially carrying out sodium methoxide claisen ester condensation, methylamine cyclization, sodium borohydride reduction and dehydration under an alkaline condition to obtain the arecoline. The invention uses methyl 3-bromopropionate and methylamine alcohol solution as raw materials, avoids using methyl iodide or highly toxic dimethyl sulfate with high cost in the N methylation step, and controls the safety problem from the source.)
技术领域
本发明涉及一种槟榔碱的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
槟榔碱，化学名为1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-吡啶甲酸甲酯，是一种药用价值极大的化合物。槟榔碱为拟胆碱药，能使得瞳孔缩小，眼内压下降，可以用于治疗青光眼。槟榔碱对绦虫肌肉有较强的麻痹作用，使虫体失去攀附于肠壁的能力，加之药物对宿主的毒蕈碱样作用，使肠蠕动加强，消化腺体分泌Chemicalbook增加，有利于麻痹虫体的迅速排除。
美国专利US2506458A介绍了槟榔碱的合成方法，该方法是以3,3-亚氨基二丙腈为原料，经过甲基化、水解，酯缩合、还原(采用催化剂PtO2)和精制获得槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法的原料市场供应不足，还原的催化剂较昂贵，氢化风险大，可控能力差。
此外，国内外大部分路线是以烟酸为起始原料，酯化后，以碘甲烷或硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过硼氢化钠或醋酸硼氢化钠还原、精制制备槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法使用的碘甲烷毒性较大且价格较高，硫酸二甲酯剧毒，且还原步骤收率仅有30％左右，单步骤收率太低。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3-溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3-溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
本发明的技术方案是：一种槟榔碱的合成方法，其特征是，
1)以3-溴丙酸甲酯(SM1)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；
2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；
3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；
4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱(M4)。
所述步骤2)的反应温度为35-45℃。所述步骤3)的反应温度为0-10℃。
所述的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。
反应方程式如下所示:
具体包括以下步骤：
1)以甲醇为溶剂，3-溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5-6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；
2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35-45℃下反应7-8小时，经后处理得到化合物M2；
3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0-10℃反应1-3小时，经后处理得到化合物M3；
4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6-8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。
优选的，所述步骤1)3-溴丙酸甲酯、甲醇钠和甲酸的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5。
优选的，所述步骤2)3-溴丙酸甲酯甲胺与甲胺的摩尔比为1:0.9-1.1，所述KI的用量为催化量，即能实现催化效果即可。
优选的，所述步骤3)化合物M2与硼氢化钠的摩尔比为1:1.2-2.0。
优选的，所述步骤4)化合物M3与氢氧化钠或者甲醇钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10-20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。
所述步骤3)的后处理为：8-15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。
所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。反应后处理为：反应完毕后降温至10-20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。
本发明的有益效果是：
1)本发明使用3-溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
2)制备方法简单，产品纯度高(≥99％)、收率高(≥55％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)M1的合成
反应瓶中加入50g(0.299mol)3-溴丙酸甲酯，54g甲醇钠的甲醇溶液(30wt％)和150ml甲醇，加热回流5小时，应完毕后降温至20-30℃，滴加15g甲酸，1.5小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤(析出的杂质，如甲酸钠)，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。
2)M2的合成
反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)和0.4g的KI，在35-45℃下反应7.5h。反应完毕降温至10-20℃，加入15ml的水，用二氯甲烷萃取，用15ml 10％稀盐酸溶洗涤，15ml饱和食盐水洗涤，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到38.4g化合物M2，收率：75.01％纯度：98.22％。
3)M3的合成
反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0-10℃反应2.5小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏得到29.4g化合物M3，收率：83.03％，纯度97.82％。
4)槟榔碱(M4)的合成
反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的氢氧化钠，回流反应7小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10-20℃，搅拌1小时，抽滤(析出杂质，如氢氧化钠)，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.6g，收率：92.52％纯度：99.47％。
实施例2：
1)M1的合成
反应瓶中加入50g(0.299mol)3-溴丙酸甲酯，74g甲醇钠甲醇溶液(30wt％)，150ml甲醇，加热回流6小时，应完毕后降温至20-30℃，滴加15g甲酸，1小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。
2)M2的合成
反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)，加入0.4g KI，在35-45℃下反应7h。反应完毕降温至10-20℃，加入定量的水15ml，用二氯甲烷萃取，15ml 10％稀盐酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸馏二氯甲烷至干，得到38.7g化合物M2，收率：75.59％；纯度：98.16％。
3)M3的合成
反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0-10℃反应2小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏至干得到29.1g化合物M3，收率：82.35％，纯度98.42％。
4)槟榔碱(M4)的合成
反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的甲醇钠，回流反应6.5小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10-20℃，搅拌1小时，抽滤，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.0g。收率：88.88％纯度：99.56％。
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