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硝西泮(Nitrazepam)为常用的苯二氮卓类(benzodiazepines，BZDs)镇静催眠药物，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松等作用，临床上主要用于治疗失眠症，与抗癫痫药合用治疗癫痫。《中国药典》、《印度药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》及《韩国药典》中均收载了硝西泮原料药，欧洲药典硝西泮项下4种已知杂质A、B、C、D的结构式具体如下：

文献《硝西泮中一种未知杂质的结构确证》(天津药学，2017,29,1-5)中报道了一种未知杂质，并进行了结构分析，该未知杂质和7-氨基硝西泮均为硝西泮降解杂质，该未知杂质具体结构式如下：

硝西泮含不稳定的七元环结构，在酸、碱、加热、氧化等条件下容易产生降解杂质；在制备过程中存在残留的原料、中间体、试剂以及反应副产物等多种工艺杂质，这些有机杂质以及无机杂质、溶剂残留都直接影响硝西泮的产品质量。中国药典、日本药典、韩国药典、印度药典均采用TLC法判定有关物质，欧洲药典采用灵敏度更高的HPLC方法进行判定，欧洲药典EP8.0收载了4种已知杂质A、B、C、D，并规定了单一杂质限度为0.1％，总杂限度为0.2％。随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于有关物质项下的杂质限度制订了更高的企业标准，国内医药研发机构、制药企业纷纷建立了HPLC方法研究硝西泮质量，以更好地满足国内外客户更高的质量要求。文献《HPLC法测定硝西泮及其片剂中有关物质》(药物分析杂志，2010,30(8),1477-1481)报道了HPLC法测定硝西泮原料及片剂中三种杂质的方法，同时指出了硝西泮在甲醇溶剂中性质活泼，容易发生降解。

现有技术以2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯在甲苯溶剂中进行酰化反应得到2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮；与六次甲基四胺在乙醇溶剂中进行环合反应得到硝西泮粗品；在精制纯化步骤采用乙醇重结晶制备得到硝西泮，其中环合、精制总收率为28.5％～40％。其制备工艺过程为：

该工艺过程中环合步骤未使用催化剂，环合反应长达20小时；在精制工序采用20倍量的乙醇回流溶清后直接降温析出结晶，并且生产过程中经常出现因产品外观呈黄色再次返工精制的现象，如此大倍量的溶剂中不仅带走了杂质，也必然牺牲了精制纯化收率；硝西泮性质活泼，在醇类溶剂中受热容易发生降解。在环合步骤中后处理浓缩以及精制步骤中需要在乙醇溶剂中长期受热均会使硝西泮结晶物料颜色变深、特定杂质增大，从而影响到硝西泮液相纯度的提高。

文献《硝基安定的合成》(中国医药工业杂志，1994,25,531-533)中采用在氯化铵催化下，将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮与六次甲基四胺在乙醇溶剂中进行环合反应得到硝西泮粗品；粗品于氯仿溶剂中与硝酸成盐，再于饱和碳酸氢钠水溶液中游离得到硝西泮，其中环合、精制总收率为28％～32％。其工艺过程中环合工序采用氯化铵催化，大幅缩短了环合反应时间。但是在环合步骤中后处理浓缩操作需要在不够稳定的硝西泮乙醇体系长期受热进行，在浓缩过程中特别是浓缩后期随着溶剂大部分蒸除，体系温度较高，结晶物料处于更加不稳定状态，容易生产黄色色素杂质，导致析出的结晶物料颜色逐渐加深；在精制工序采用在氯仿溶剂中硝酸成盐，然后在将成盐物悬浮于水中以饱和碳酸氢钠溶液游离的方式纯化，在精制过程去除在乙醇等醇类溶剂中加热回流和蒸馏过程，有利于硝西泮产品的物料安全。但是其溶剂倍量同样多达20倍左右，在游离中和析料过程中伴随产生盐类物质需要彻底水洗去除，并且精制流程复杂：需要两次次出料分离、溶剂回收等步骤，同样会出现因产品外观呈黄色需要进行再次成盐、游离返工纯化的情况。其精制工艺路线为：

上述两种硝西泮制备方法都有局限性：环合后处理浓缩过程是在不够稳定的硝西泮乙醇体系中长期受热进行，在浓缩过程中硝西泮结晶物料颜色逐渐变深，浓缩蒸除溶剂量过多容易出现产品中胶状物料过多、不易分离去除的情况；在精制过程溶剂用量大，一次精制得到的硝西泮产品外观呈黄色难以符合中国药典的淡黄色结晶性粉末的质量标准，再次返工精制致使环合、精制总收率低下。