一种盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法 (Lurasidone hydrochloride tablet and preparation method thereof ) 是由 兰颐 安明榜 李铁军 陈晓佳 王燕 于 2021-07-26 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法。该片剂以盐酸鲁拉西酮为活性成分,由盐酸鲁拉西酮、填充剂、共聚维酮、交联聚维酮、润滑剂组成。本发明基于盐酸鲁拉西酮理化性质特征,利用共聚维酮及交联聚维酮与盐酸鲁拉西酮之间的氢键缔合作用,抑制药物重结晶速率,提高药物溶出度,保证了药物生物利用度,同时本发明还公开了一种盐酸鲁拉西酮片剂的制备工艺,制备工艺简单、重现性好,适宜于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to a lurasidone hydrochloride tablet and a preparation method thereof. The tablet takes lurasidone hydrochloride as an active ingredient and consists of lurasidone hydrochloride, a filling agent, copovidone, crospovidone and a lubricant. Based on the physical and chemical properties of lurasidone hydrochloride, the invention utilizes the hydrogen bond association effect between copovidone and crospovidone and lurasidone hydrochloride to inhibit the recrystallization rate of the medicine, improve the dissolution rate of the medicine and ensure the bioavailability of the medicine.)
技术领域
本发明属于药物制剂
技术领域
，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法。背景技术
公开该
背景技术
部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCI)属于非典型抗精神病药物类，是由日本住友制药公司开发的一种具有双重作用的非典型抗精神病药，对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。FDA于2010年10月28日批准了盐酸鲁拉西酮片在美国的上市申请，用于精神分裂症患者的一线治疗，商品名为(中文商品名:)，患者每日口服1次。盐酸鲁拉西酮化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，结构式如下：
根据BCS分类，盐酸鲁拉西酮属于Ⅱ类，为低溶高渗药物，在0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的盐酸鲁拉西酮溶解度分别为5.24×10-2、<3.00×10-2mg/mL和0.224mg/mL，同时，临床研究显示服用该药物后约1～3小时达到最大血药浓度，表明该药物吸收的主要部位在胃部，且吸收迅速，而人体胃部的pH值主要在1.0～3.5范围内。因此，考虑到盐酸鲁拉西酮在酸性条件下溶解度较低，如何保证盐酸鲁拉西酮在吸收部位的溶解度才是保证其生物利用度的关键所在。
专利CN 102048734 B中公布了市售品盐酸鲁拉西酮片的处方及制备工艺，采用将原料药微粉化至平均粒径控制在4μm以下，同时与特定预糊化率范围的预胶化淀粉进行一步制粒，但药物体外溶出度受预胶化淀粉糊化率影响波动较大，对辅料质量要求较高，不利于生产控制，且由于原料药粒径要求非常低，对粉碎工艺要求较高、产率低、能耗大，进一步增加了制造成本。专利CN 105395493 B公开了一种盐酸鲁拉西酮片及其制备方法，采用固体分散技术将盐酸鲁拉西酮以无定形方式分散在基质材料中，以提高盐酸鲁拉西酮的溶解速率，保证体内生物利用度，但是片剂中药物以无定形分散，存在结晶析出而出现的稳定性差的问题，同时采用热熔挤出机难以实现较大批量的生产，能耗高，且对设备要求较高。专利CN 104248769 A公开了一种盐酸鲁拉西酮药物组合物，采用环糊精包合技术增加药物溶解度，但是环糊精包合收率不高，制备过程较复杂，生产成本较高，且也存在长期储存过程中盐酸鲁拉西酮的溶出度下降的趋势。专利CN104971046A公开了一种含有难溶性药物的盐酸鲁拉西酮的速释颗粒，其包含盐酸鲁拉西酮和泊洛沙姆的重量配比为1:0.25～1:1，通过大量表面活性剂的增溶作用来提高盐酸鲁拉西酮的溶解度，但是，表面活性剂的加入一方面不能阻止长期储存过程中溶出度下降的趋势，同时由于大量表面活性剂泊洛沙姆的加入，容易引起胃肠道粘膜水油环境的反转，从而引起恶心呕吐等不良反应。
发明内容
为克服以上现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种盐酸鲁拉西酮在吸收部位的溶解度高、生物利用度高、稳定性好的盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法。
本发明的第一个方面，在于提供一种盐酸鲁拉西酮片剂。
所述盐酸鲁拉西酮片剂包含盐酸鲁拉西酮、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂；其中，所述黏合剂为共聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮。
所述盐酸鲁拉西酮片各组分按重量份数组成如下：
盐酸鲁拉西酮：20～30份
填充剂：45～75份
共聚维酮：5～15份
交联聚维酮：1～15份
润滑剂：0.5～2份。
药物的溶解与结晶互为一对可逆反应。对于难溶性药物而言，药物结晶速度快，在较少量药物溶解时两个反应就达到了平衡，从而使得难溶性药物表现出溶出度低的问题。因此，提高难溶性药物溶解度主要从两个方面入手，一方面是提高药物溶解速率，如技术背景中所述技术方案采取的将原料药微粉化、制备固体分散体、环糊精包合、加入表面活性剂等措施；另一方面则是降低药物结晶速率。
本发明选取共聚维酮作为黏合剂，交联聚维酮作为崩解剂，利用氢键缔合技术抑制难溶性药物重结晶，维持药物过饱和状态，从而降低药物的结晶速率，提高药物溶出度。
共聚维酮为乙烯吡咯烷酮与乙烯醋酸酯按一定比例形成的聚合物，交联聚维酮含有吡咯烷酮环，二者的结构式如下：
本发明利用这两种物质的吡咯酮环以及乙烯醋酸酯基团作为氢键受体，一方面，通过氢键的相互作用，提高难溶性药物盐酸鲁拉西酮的溶解度；另一方面，氢键作用的存在能抑制难溶性药物重结晶，以维持其过饱和状态，即降低难溶性药物的结晶速率而提高其溶出度。
本发明的第二个方面，在于提供上述盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法。
所述制备方法包括如下步骤：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药粉碎，得到盐酸鲁拉西酮微粉物；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮置流化床中，加入用共聚维酮配制的黏合剂溶液进行一步制粒，干燥得到颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果在于：
(1)本发明的盐酸鲁拉西酮片，将共聚维酮与交联聚维酮分别作为黏合剂和崩解剂，两者发挥协同作用，在体内外以氢键缔合的方式抑制盐酸鲁拉西酮的结晶速率，增加了药物在酸性环境中的溶出度，避免原料药粒度和辅料等严格控制，显著提高了盐酸鲁拉西酮片的生物利用度。
(2)本发明所述的盐酸鲁拉西酮片采用常规的流化床制粒工艺，制备工艺简单，更加适宜于工业化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明试验例1中以pH1.2盐酸溶液为溶出介质的实施例和对比例所制备的盐酸鲁拉西酮片的溶出曲线图；
图2为本发明试验例1中以pH3.8 McIlvain缓冲液为溶出介质的实施例和对比例所制备的盐酸鲁拉西酮片的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
正如背景技术中论述的，现有技术中盐酸鲁拉西酮在胃部酸性环境中溶解度低，现有技术中增加药物溶出度的方式存在多种问题，鉴于此，本发明提供一种盐酸鲁拉西酮在吸收部位的溶解度高、生物利用度高、稳定性好的盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法。
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种盐酸鲁拉西酮片剂，包含盐酸鲁拉西酮、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂；所述黏合剂为共聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮；各组分按重量份数组成如下：
盐酸鲁拉西酮：20～30份
填充剂：45～75份
共聚维酮：5～15份
交联聚维酮：1～15份
润滑剂：0.5～2份。
进一步的，盐酸鲁拉西酮片各组分按重量份数组成如下：
盐酸鲁拉西酮：23～27份
填充剂：50～60份
共聚维酮：7～12份
交联聚维酮：5～10份
润滑剂：0.5～1.5份。
本发明的一个典型具体实施方式中，上述处方中还包括薄膜包衣剂，其重量份数为1～2份。
本发明的又一个典型具体实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇中的一种或多种，优选为甘露醇。
本发明的又一个典型具体实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
本发明的又一个典型具体实施方式中，共聚维酮可选自Ashland的Plasdone S-630；交联聚维酮选自Ashland的Polyplasdone或山河药辅的交联聚维酮SH-SL10。
本发明的又一个典型具体实施方式中，提供上述盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法。
本发明的盐酸鲁拉西酮片制备方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药粉碎，得到盐酸鲁拉西酮微粉物；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮置流化床中，加入用共聚维酮配制的黏合剂溶液进行一步制粒，干燥得到颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片。
本发明的又一个典型具体实施方式中，上述步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮微粉物粒径D90为15～35μm。
本发明的又一个典型具体实施方式中，上述步骤(2)中，物料温度控制在25～35℃；或，所述黏合剂溶液中共聚维酮质量浓度为1.0～5.0％；或，干燥至干燥失重低于2.0％以下得到颗粒物。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。因理解这些实施例仅用于说明本发明而不同于限制本发明的范围。
实施例1
处方：
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片；
实施例2
处方：
组成
用量(g/1000片)
重量百分比(％)
盐酸鲁拉西酮
40
25.0
甘露醇
86.4
54.0
共聚维酮
24
15.0
交联聚维酮
8
5.0
硬脂酸镁
1.6
1.0
共计
160
100
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片；
实施例3
处方：
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片；
对比例1
处方：
组成
用量(g/1000片)
重量百分比(％)
盐酸鲁拉西酮
40
25.0
甘露醇
89
55.6
共聚维酮
0.6
0.4
交联聚维酮
28.8
18.0
硬脂酸镁
1.6
1.0
共计
160
100
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片；
对比例2
处方：
组成
用量(g/1000片)
重量百分比(％)
盐酸鲁拉西酮
40
25.0
甘露醇
87.2
54.5
共聚维酮
30.4
19.0
交联聚维酮
0.8
0.5
硬脂酸镁
1.6
1.0
共计
160
100
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、填充剂、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入润滑剂混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片。
试验例1
分别取实施例1～3和对比例1～2中所制得的盐酸鲁拉西酮片，照溶出度技术指导原则，筛选出本品在不同pH条件下具有区分力的溶出曲线，参考盐酸鲁拉西酮的体内主要吸收部分，在体内外相关性较大的pH1.2和pH3.8两种介质中对本发明与市售样品比较。其中，pH1.2介质体外溶出实验条件为：桨法，以pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37.0℃，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测；pH3.8介质体外溶出实验条件为：桨法，以pH3.8的McIlvain缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37.0℃，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测。在两种不同介质条件下的溶出结果见图1、图2及下表：
该结果显示，实施例1～3所制备的盐酸鲁拉西酮片在pH1.2和pH3.8溶出介质中与市售原研制剂的溶出曲线的相似因子f2均大于50，溶出曲线相似，且表现出了在酸性介质条件下的快速溶出特征，获得出优异的溶出效果；而在本发明保护范围外的对比例所制备的盐酸鲁拉西酮片在pH1.2和pH3.8介质中均小于50，溶出缓慢。
试验例2
将实施例1～3中制备的盐酸鲁拉西酮片用铝塑泡罩包装，置于温度40±2℃，湿度75±5％加速试验条件下，按质量标准项下方法进行检测，考察盐酸鲁拉西酮片的加速稳定性，实验结果如下：
从以上结果可以看出，本发明实施例1～3所制备的盐酸鲁拉西酮片与市售原研制剂舒罗达经过加速6个月的稳定性试验考察，各项质量指标均无明显变化，其中在质量标准规定的pH3.8McIlvain缓冲液介质20min的溶出度均大于规定值，符合质量标准。
以上所述仅为本发明的优选的实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则制备，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种治疗血管舒张的药物组合物