具体实施方式

卡铂的不稳定性一直是主要的阻碍。为了获得在长期储存期间没有任何不稳定性问题诸如出现颗粒物质的卡铂的储存稳定水溶液，本发明人确定了使测试经受高压灭菌的极端应力条件。假定一旦溶液通过该测试，则在产品的整个保质期内，在环境储存条件诸如室温下储存时，肠胃外剂型将是物理和化学稳定的。

如本文所用，术语“极端应力条件”是指使肠胃外剂型在121℃下经受高压灭菌7分钟。为了进行测试，制备肠胃外剂型并将其包裹在铝制的第二小袋中，然后在121℃下高压灭菌7分钟。目视观察经高压灭菌的填充输注容器的任何变色、沉淀或晶体形成。它们中的任何一个或全部的存在指示不稳定性。发现在121℃下维持高压灭菌7分钟而没有任何沉淀的肠胃外剂型是稳定的，并且因此认为在室温下储存两年是稳定的。

如本文所用，术语“硫酸铵的稳定量”是指当经受极端应力条件时使储存在具有输注容器的肠胃外剂型中的卡铂的水溶液稳定所需的硫酸铵的量。

如本文所用，术语“物理稳定的”是指当在121℃下高压灭菌7分钟时包含卡铂的水溶液的肠胃外剂型，该水溶液没有显示出沉淀或晶体形成或变色的迹象。发现在121℃下维持高压灭菌7分钟而没有任何沉淀的肠胃外剂型是稳定的，并且因此被认为在室温下储存两年是稳定的。

如本文所用，术语“化学稳定的”是指在产品的保质期内特别是在室温下储存至少两年时卡铂的水溶液显示出可接受水平的已知和未知杂质。根据优选的实施方案，当在室温下储存两年时，已知杂质1,1-环丁烷二羧酸的含量按卡铂的重量计不超过1.0％。

根据一个实施方案，肠胃外剂型包含卡铂的储存稳定的水溶液，该水溶液包含浓度在约1mg/ml至2mg/ml范围内的卡铂。根据另一个实施方案，当经受121℃下高压灭菌7分钟的极端条件时，该卡铂的水溶液是物理稳定的，即该水溶液没有显示出沉淀或结晶或变色的迹象。根据另一个实施方案，该水溶液在整个保质期内是物理和化学稳定的。在121℃下维持高压灭菌7分钟而没有任何沉淀或结晶或变色的肠胃外剂型在室温下储存时至少两年是稳定的。

本发明提供了一种具有输注容器的肠胃外剂型，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml至2mg/ml的卡铂，其中该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存约两年的周期保持物理稳定。

在一个优选的方面，本发明提供了一种具有输注容器的肠胃外剂型，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和任选地在约5ppm至50ppm范围内的溶解氧含量。优选地，在一个实施方案中，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml-2.0mg/ml，并且溶解氧含量在约10ppm-50ppm范围内，并且水溶液的体积为50ml。优选地，在另一个实施方案中，硫酸铵的稳定量为0.5mg/ml-2.0mg/ml，并且溶解氧含量在约5ppm-10ppm范围内，并且水溶液的体积为50ml。

在另一个优选的方面，本发明提供了一种具有输注容器的肠胃外剂型，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含2mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在约5ppm-50ppm范围内的溶解氧含量。优选地，在一个实施方案中，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml-2.0mg/ml，并且溶解氧含量在约10ppm-50ppm范围内，并且水溶液的体积为50ml。优选地，在另一个实施方案中，硫酸铵的稳定量为0.2mg/ml-2.0mg/ml，并且溶解氧含量在约5ppm-10ppm范围内，并且水溶液的体积为50ml。

根据本发明的卡铂的肠胃外剂型是“准备输注”或“准备施用”，意味着卡铂的水溶液以1mg/ml至2mg/ml的浓度包含在输注容器中，并且该溶液意味着直接输注或直接施用于患者，而不需要在静脉内肠胃外施用药物溶液之前进行任何重构、稀释、操作、转移、处理或配制。

可以注意到，要求具有稳定量的硫酸铵的卡铂的水溶液不含右旋糖和氯化物盐诸如氯化钠、氯化钾或任何其他氯化物。重要的是，溶液不含右旋糖或氯化钠，否则发现溶液产生黑色沉淀物和非常高水平的杂质1,1-环丁烷二羧酸和总杂质。此外，本发明人发现，硫酸铵的稳定量不仅取决于卡铂的浓度，而且取决于溶液中溶解氧的含量和填充容器的顶部空间中氧气的百分比。例如，当卡铂的浓度为1mg/ml时，发现0.02mg/ml或更高的硫酸铵使溶液稳定，但在较低范围内，要求水溶液中的溶解氧含量为约10ppm至50ppm，而当使用较高浓度诸如0.2mg/ml至2mg/ml的硫酸铵时，则不要求溶解氧含量在约10ppm至50ppm的范围内，并且溶解氧含量可低至5ppm至约10ppm。溶液中存在的氧气水平在约5ppm至10ppm的范围内。另一方面，当卡铂的浓度为2mg/ml时，发现0.02mg/ml或更高的硫酸铵使溶液稳定，然而，要求水溶液中存在10ppm至50ppm的溶解氧含量。而当不用氧气吹扫溶液时，即溶液中的氧气量为约5ppm至约10ppm，则发现需要0.5mg/ml至2mg/ml的硫酸铵用于稳定。

发现具有约10ppm至50ppm溶解氧含量、优选地11ppm至50ppm溶解氧含量的水溶液用浓度为0.02mg/ml或更高、优选地0.02mg/ml至2.0mg/ml诸如例如0.02mg/ml、0.04mg/ml、0.06mg/ml、0.08mg/ml、0.10mg/ml、0.15mg/ml、0.20mg/ml、0.25mg/ml、0.30mg/ml、0.35mg/ml、0.40mg/ml、0.45mg/ml、0.50mg/ml、0.55mg/ml、0.60mg/ml、0.65mg/ml、0.70mg/ml、0.75mg/ml、0.80mg/ml、0.85mg/ml、0.90mg/ml、0.95mg/ml、1.0mg/ml、1.05mg/ml、1.10mg/ml、1.15mg/ml、1.20mg/ml、1.25mg/ml、1.30mg/ml、1.35mg/ml、1.40mg/ml、1.45mg/ml、1.50mg/ml、1.55mg/ml、1.60mg/ml、1.65mg/ml、1.70mg/ml、1.75mg/ml、1.80mg/ml、1.85mg/ml、1.90mg/ml、1.95mg/ml或2.0mg/ml的硫酸铵稳定。对于具有约5ppm至约10ppm的溶解氧含量和1mg/ml的卡铂的溶液，硫酸铵的稳定量为0.2mg/ml至2.0mg/ml，诸如例如0.20mg/ml、0.25mg/ml、0.30mg/ml、0.35mg/ml、0.40mg/ml、0.45mg/ml、0.50mg/ml、0.55mg/ml、0.60mg/ml、0.65mg/ml、0.70mg/ml、0.75mg/ml、0.80mg/ml、0.85mg/ml、0.90mg/ml、0.95mg/ml、1.0mg/ml、1.05mg/ml、1.10mg/ml、1.15mg/ml、1.20mg/ml、1.25mg/ml、1.30mg/ml、1.35mg/ml、1.40mg/ml、1.45mg/ml、1.50mg/ml、1.55mg/ml、1.60mg/ml、1.65mg/ml、1.70mg/ml、1.75mg/ml、1.80mg/ml、1.85mg/ml、1.90mg/ml、1.95mg/ml或2.0mg/ml。对于具有约5ppm至约10ppm的溶解氧含量和2mg/ml的卡铂的溶液，硫酸铵的稳定量为0.5mg/ml至2.0mg/ml，诸如例如0.50mg/ml、0.55mg/ml、0.60mg/ml、0.65mg/ml、0.70mg/ml、0.75mg/ml、0.80mg/ml、0.85mg/ml、0.90mg/ml、0.95mg/ml、1.0mg/ml、1.05mg/ml、1.10mg/ml、1.15mg/ml、1.20mg/ml、1.25mg/ml、1.30mg/ml、1.35mg/ml、1.40mg/ml、1.45mg/ml、1.50mg/ml、1.55mg/ml、1.60mg/ml、1.65mg/ml、1.70mg/ml、1.75mg/ml、1.80mg/ml、1.85mg/ml、1.90mg/ml、1.95mg/ml或2.0mg/ml。

卡铂的水溶液的pH在约4.0至6.0、优选地4.5至5.5的范围内，诸如例如4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在最优选的实施方案中，卡铂的水溶液不含pH调节剂或缓冲剂。

本发明的肠胃外剂量的水溶液为澄清溶液，而不是本质上基本上为颗粒的制剂诸如新型药物递送系统如脂质体、类脂质体、脂质囊泡、其他基于脂质的药物递送系统、微粒、微胶囊、纳米颗粒等。

根据本发明的肠胃外剂型的水溶液不含表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如吐温20、吐温80。在优选的实施方案中，根据本发明的肠胃外剂型的水溶液不含有机助溶剂，诸如乙醇、丙二醇。在优选的实施方案中，根据本发明的肠胃外剂型的水溶液不含抗氧化剂，诸如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲硫氨酸等。在优选的实施方案中，根据本发明的肠胃外剂型的水溶液不含螯合剂，如依地酸二钠、柠檬酸等。

已经发现，代替硫酸铵，当尝试使用以下赋形剂时，诸如例如抗氧化剂，如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲硫氨酸；螯合剂，诸如依地酸二钠、柠檬酸；防腐剂，诸如硼酸、间甲酚、苯酚、氯丁醇；缓冲剂或pH调节剂，如脱水柠檬酸三钠、氨丁三醇、氨溶液、氢氧化钠、乙酸钠、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠、磷酸、酒石酸、葡甲胺、精氨酸；溶剂或增溶剂，如丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙烯吡咯烷酮、N,N二甲基乙胺、环糊精；渗透剂，诸如右旋糖、山梨糖醇和甘油；表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯；氯化物，诸如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵等；则水溶液显示出黑色沉淀形成或变色或产生高含量的1,1-环丁烷二羧酸杂质，这是一个问题。特别地，当使用具有氯离子的盐诸如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵等时，水溶液显示出黑色沉淀物的形成。

根据优选的实施方案，该水溶液基本上包括或包括1mg/ml至2mg/ml的卡铂和稳定量的硫酸铵，其中该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。该术语基本上包括以下含义：“该水溶液不含赋形剂，诸如抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲硫氨酸；螯合剂，如依地酸二钠、柠檬酸；防腐剂，如硼酸、间甲酚、苯酚、氯丁醇；缓冲剂或pH调节剂，如脱水柠檬酸三钠、氨丁三醇、氨溶液、氢氧化钠、乙酸钠、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠、磷酸、酒石酸、葡甲胺、精氨酸；溶剂或增溶剂，如丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙烯吡咯烷酮、N,N二甲基乙酰胺、环糊精；渗透剂，如右旋糖、山梨糖醇、甘油；表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯；氯化物，诸如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵”。

根据本发明，将卡铂溶液填充在由非玻璃、塑料或聚合物材料制成的容器中。在优选的实施方案中，容器是由塑料或聚合物材料制成的柔性输注容器。在优选的实施方案中，容器选自灌注袋、输注袋、柔性袋等。柔性输注容器可以是单层或多层的。容器填充有药物溶液并且诸如借助于塞子而被气密地密封。在一些实施方案中，输注容器可由玻璃制成，诸如玻璃小瓶、玻璃安瓿等。在一个优选的实施方案中，容器具有单一出口，用于在静脉内施用时抽出水溶液。每个输注容器的体积在约40ml至500ml的范围内，例如40ml、50ml、75ml、100ml、150ml、165ml、180ml、195ml、200ml、215ml、235ml、260ml、285ml、300ml、310ml、340ml、380ml、400ml、420ml、460ml或500ml。在一个实施方案中，提供了具有两个或更多个输注容器的套件。根据另一个实施方案，在每个输注容器中提供的剂量列于下表中。

根据又一个实施方案，在每个输注柔性容器中提供的剂量列于下表中。

本发明的肠胃外剂型通过包括以下步骤的方法制备：

a.在注射用水中添加所需量的渗透剂并将其溶解直至完全溶解；

b.在连续搅拌下添加所需量的稳定剂硫酸铵；

c.在连续搅拌下向步骤(b)的溶液中添加所需量的卡铂，并用注射用水定容；

d.将步骤(c)的溶液通过0.2μ过滤器过滤；以及

e.将步骤(d)的过滤溶液以约40ml至约500ml范围内的体积填充到合适的输注容器中并气密密封该输注容器；其中，任选地，在步骤(a)、(b)期间以及在填充到输注容器之前，在注射用水中吹扫氧气，以使溶液中的溶解氧含量在约10ppm至50ppm范围内，并且任选地在密封容器之前用氧气填充顶部空间；

其中，将肠胃外剂型用第二铝袋外包裹，并且该输注容器与第二铝袋之间的空间填充有氧气并被气密密封。

根据一个具体的实施方案，本发明的肠胃外剂型包括输注容器，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml至2mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在约5ppm至50ppm范围内的溶解氧含量，其中该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。

根据一个具体的实施方案，本发明的肠胃外剂型包括输注容器，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在10ppm-50ppm范围内的溶解氧含量。该水溶液不含右旋糖。优选地，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml至2.0mg/ml。该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。

根据另一个具体的实施方案，本发明的肠胃外剂型包括输注容器，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含2mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在10ppm-50ppm范围内的溶解氧含量。该水溶液不含右旋糖。优选地，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml至2.0mg/ml。该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。

根据另一个具体的实施方案，本发明的肠胃外剂型包括输注容器，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在5ppm-10ppm范围内的溶解氧含量。该水溶液不含右旋糖。优选地，硫酸铵的稳定量为0.2mg/ml至2.0mg/ml。该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。

根据另一个具体的实施方案，本发明的肠胃外剂型包括输注容器，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含2mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和在5ppm-10ppm范围内的溶解氧含量。该水溶液不含右旋糖。优选地，硫酸铵的稳定量为0.5mg/ml至2.0mg/ml。该溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量的已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且该溶液在室温下储存时保持物理稳定。

现在将通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例是示例性的而不是限制性的。

实施例

比较例1A至1D和实施例1E至1H。

表1.在经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件后各种参数对卡铂溶液的物理稳定性的影响。

实施例1A、1C、1D、1E、1G、1H的肠胃外剂型如下制备：将注射用水取入不锈钢容器中。将所需量的甘露醇添加到水中并搅拌直至其完全溶解。在连续搅拌下添加硫酸铵储备(0.5mg/ml至50mg/ml)溶液。样品1A中未添加硫酸铵。在连续搅拌下添加所需量的卡铂直至其溶解。用注射用水补足体积。搅拌该溶液并通过0.2μ过滤器过滤。将所得溶液填充到填充体积为50ml的柔性输注容器中。然后将柔性输注容器用第二铝袋包裹。柔性输注容器与第二铝袋之间的空间填充有大气。然后使包裹的柔性输注容器经受121℃下高压灭菌7分钟的应力条件。柔性输注容器中的溶液在高压灭菌后显示出黑色沉淀或溶液变色，表明水溶液的物理不稳定性。

实施例1B和1F的肠胃外剂型如下制备：将注射用水取入不锈钢容器中，并用其中的氧气吹扫约15-30分钟。将所需量的甘露醇添加到水中并搅拌直至其完全溶解。在连续搅拌下添加硫酸铵储备溶液(0.5mg/ml至50mg/ml)。样品1B中未添加硫酸铵。停止氧气吹扫，并在连续搅拌下添加所需量的卡铂直至其溶解。该体积由用氧气吹扫的注射用水补足。搅拌该溶液并通过0.2μ过滤器过滤。最后，将所得溶液用氧气吹扫并填充到填充体积为50ml的柔性输注容器中。通过使氧气在柔性输注容器的顶部空间上连续流动约30秒至120秒，用氧气代替顶部空间，并在氧气气氛下密封。然后将柔性输注容器用第二铝袋包裹。柔性输注容器与第二铝袋之间的空间填充有氧气。

使实施例1A至1H的肠胃外剂型经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件，并观察溶液的任何物理不稳定性。表1给出了观察结果。

从表1可以得出结论，对于1mg/ml卡铂溶液，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml或更高，但需要氧气吹扫，以使溶解氧含量在10ppm-50ppm的范围内，并且顶部空间中的氧气水平得到控制。然而，当使用至少0.2mg/ml或更高量的硫酸铵时，发现不需要氧气吹扫和控制顶部空间中的氧气水平(参见实施例1E)。硫酸铵以0.2mg/ml或更高诸如0.2mg/ml至2.0mg/ml的量充当稳定剂。

比较例2A至2G。

表2：在经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件后各种参数对物理稳定性的影响。

实施例2H至2L

表3：在经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件后各种参数对物理稳定性的影响。

实施例2A、2C、2D、2F、2G、2I、2J和2L的肠胃外剂型如下制备：将注射用水取入不锈钢容器中。将所需量的甘露醇添加到水中并搅拌直至其完全溶解。样品2D中未添加甘露醇。在实施例2C、2D、2G、2I、2J和2L的情况下，在连续搅拌下添加硫酸铵储备溶液。在实施例2F的情况下，在连续搅拌下添加氨代替硫酸铵。在实施例2A中，向水中既不添加硫酸铵也不添加氨。在连续搅拌下将所需量的卡铂添加到所得溶液中直至其溶解。用注射用水补足体积。搅拌该溶液并通过0.2μ过滤器过滤。将所得溶液填充到填充体积为50ml的柔性输注容器中。然后将柔性输注容器用第二铝袋包裹。柔性输注容器与第二铝袋之间的空间填充有大气。然后使包裹的柔性输注容器经受121℃下高压灭菌7分钟的应力条件。

实施例2B、2E、2H和2K的肠胃外剂型如下制备：将注射用水取入不锈钢容器中，并用其中的氧气吹扫约15-30分钟。将所需量的甘露醇添加到水中并搅拌直至其完全溶解。在批次2E中，添加右旋糖代替甘露醇，并且在2K中，既不添加甘露醇也不添加右旋糖。在连续搅拌下添加硫酸铵储备溶液。在实施例2B中，向水中既不添加硫酸铵也不添加氨。停止氧气吹扫，并在连续搅拌下添加所需量的卡铂直至其溶解。该体积由用氧气吹扫的注射用水补足。搅拌该溶液并通过0.2μ过滤器过滤。最后，将所得溶液用氧气吹扫并填充到填充体积为50ml的柔性输注容器中。通过使氧气在柔性输注容器的顶部空间上连续流动30秒至120秒，用氧气代替顶部空间，并在氧气气氛下密封。然后将柔性输注容器用第二铝袋包裹。柔性输注容器与第二铝袋之间的空间填充有氧气。

使实施例2A至2L的肠胃外剂型经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件，并观察溶液的任何物理不稳定性。当经受121℃下高压灭菌7分钟的极端应力条件时，除了实施例2H、2I、2J、2K、2L之外，所有实施例的胃肠外剂型均显示出黑色沉淀或变色。

从表3可以得出结论，对于2mg/ml卡铂溶液，硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml，但需要10ppm-50ppm的氧气以维持顶部空间中的氧气水平。然而，当使用至少0.5mg/ml或更高量的硫酸铵时，发现不需要氧气吹扫和控制顶部空间中的氧气水平。进一步观察到，当装入与批次2H相似的具有包含2mg/ml卡铂、0.02mg/ml硫酸铵、50mg/ml甘露醇和在10ppm至50ppm范围内的溶解氧含量的溶液的批次用于在室温(25℃/40％相对湿度)下的稳定性测试时，发现该溶液是稳定的，在储存约24个月后没有沉淀、结晶或溶液变色。已知杂质和全部杂质的含量也保持最小，例如发现已知杂质1,1-环丁烷二羧酸的含量为0.60％，按卡铂的重量计小于1.0％。类似地，发现另一批硫酸铵含量变化为0.2mg/ml的溶液在室温(25℃/40％相对湿度)下储存27个月是物理和化学稳定的。