具体实施方式

以下将描述一个或多个具体实施方式。为了提供这些实施方式的简明描述，并未在说明书中描述实际实施的所有特征。应理解在任何这种实际实施的开发中，如在任何工程或设计项目中，必须做出多种实施特异的决策以实现开发者的特定目标，如遵守系统相关和商业相关约束，其可能因实施而异。此外，应理解这种开发工作可能是复杂且耗时的，但是尽管如此，对于受益于本发明公开的常规技术人员来说，仍是设计、加工和制造的例行工作。

本文所提供的任何实例或说明不以任何方式被视为对他们所使用的任何一个或多个术语的限定、限制或表达定义。相反，这些实例或说明应被视为关于多种具体实施方式进行描述并且仅是说明性的。本领域普通技术人员将理解这些实例或说明所使用的任何一个或多个术语将涵盖可以有或无随之给出或在说明书中的其它处给出的其它实施方式，并且所有这些实施方式旨在包括在该术语的范围内。指定这些非限制性实例和说明的语言包括但不限于：“例如”、“比如”、“如”、“像”、“包括”、“在某些实施方式中”、“在一些实施方式中”和“在一个实施方式中”。

本文提供了作为允许在治疗规程过程中向特定区域或所关心的区域可重复且可靠地应用能量的治疗规程的一部分用于所关心的目标区域的神经调节的技术。在某些实施方式中，所公开的技术可以结合个性化神经调节治疗规程使用。对于某些患者，治疗规程可以包括根据患者的具体临床需要并且以与目标生理学结果有关的剂量每隔一段时间向患者所关心的区域应用能量，例如，无创应用超声波或机械能。基于能量应用之间的时间间隔长度(例如，数小时、数天或数周的间隔)，使患者在每次治疗时间，在医生办公室接受神经调节能量可以是麻烦且不便的。因此，允许患者根据治疗规程在家通过自主递送或者在家庭成员或护理人员的帮助下接受神经调节能量将是有益的。然而，由于患者通常不具有医疗装置操作技术或未受过相关训练，因此可能难以训练患者来控制其自身的神经调节治疗。此外，每位患者的治疗规程可以是个性化的并且根据解剖学变化，患者的临床状况以及患者对产生目标生理学结果的能量反应，治疗规程在患者间可以是不同的。例如，治疗特定病症的治疗规程可以靶向特定所关心的区域(例如，肝脏、胰脏或其它组织区域)。由于患者解剖学的差异，与靶向所关心的区域的神经调节能量有关的有效能量应用位点可以对于一位患者处于一个位点，而对于另一位患者，在稍微不同的位点。

本文所公开的神经调节技术有利于验证能量应用装置的预定治疗位置，其中预定治疗位置是当能量应用装置定位在如本文所提供的预定治疗位置时，所应用的能量影响患者身体中所期望的所关心的区域以实现目标生理学结果的患者身体上的位置。一旦建立，当能量应用装置正确定位在预定治疗位置时，患者能够对所关心的区域施用神经调节能量。此外，所公开的技术向患者提供反馈以指示能量应用装置在预定治疗位置的成功定位和/或能量应用装置在预定治疗位置以外的不成功定位。这些技术还可以结合多个位点或更复杂的神经调节规程使用以指导患者对其自身施用治疗。此外，所公开的技术提供了对正确定位的质量检查以防止不慎的位点外能量应用。

为此，作为治疗规程的一部分，所公开的神经调节技术可以结合配置为用于施用神经调节能量的神经调节系统一起使用。图1是用于神经调节以对能量应用发生响应而实现神经调节效果，如突触的神经递质释放和/或组分(例如，突触前细胞、突触后细胞)激活的系统10的示意图。所示系统包括与能量应用装置12(例如，超声波换能器)偶联的脉冲发生器14。能量应用装置12配置为接受能量脉冲，例如，通过导线或无线连接，脉冲在使用时导向受试者内部组织或器官的所关心的区域，这进而致使产生目标生理学结果。

在某些实施方式中，能量应用装置12和/或脉冲发生器14可以无线通信，例如，通过进而可以向脉冲发生器14提供指令的控制器16。在其它实施方式中，脉冲发生器14可以是体外装置，例如，可以运行以从受试者体外位置经皮或以无创方式应用能量，并且在某些实施方式中，可以集成到控制器16内。在其中脉冲发生器14位于体外的实施方式中，护理人员可以操作能量应用装置12并将其定位在受试者皮肤上或上方的点，从而将能量脉冲经皮递送至所期望的内部组织。一旦定位以将能量脉冲应用至所期望的位点，则系统10可以开始一个或多个神经通路的神经调节以实现目标生理学结果或临床效果。在其它实施方式中，脉冲发生器14和/或能量应用装置12可以植入到生物相容位点(例如，腹部)并且例如，可以通过一根或多根导线内部偶联能量应用装置12和脉冲发生器14。

在某些实施方式中，系统10可以包括与控制器16偶联并且评价指示是否已实现调节的目标生理学结果的特征的评价装置20。在一个实施方式中，目标生理学结果可以是局部的。例如，一个或多个神经通路的调节可以导致局部组织或功能变化，如组织结构变化，某些分子浓度的局部变化、组织移位、流体运动提高等。目标生理学结果可以是治疗规程的目标。

实现目标生理学结果的一个或多个神经通路的调节可以致使全身或非局部变化，并且目标生理学结果可以与循环分子浓度变化或者与不包括直接应用能量的所关心的区域的组织的特征的变化有关。在一个实例中，移位可以是所期望的调节的代表性测量，并且低于预期移位值的移位测量可以导致调节参数的改变，直至引起预期移位值。因此，在一些实施方式中，评价装置20可以配置为评价浓度变化。在一些实施方式中，评价装置20可以是配置为评价器官大小位置和/或组织特征变化的成像装置。在另一个实施方式中，评价装置20可以是循环葡萄糖监测器。尽管单独显示了系统10的显示元件，但是应理解这些元件中的一些或全部可以彼此组合。在另一个实施方式中，评价装置可以评价组织的局部温度升高，可以使用单独的温度传感器或当对超声波能应用配置时，使用来自能量应用装置12的超声波成像数据检测温度。可以在疗法前/期间/后，通过差异成像技术检测声速差异的评价。

此外，这些元件中的一些或全部可以彼此以有线或无线方式通信。

基于评价，可以改变控制器16的调节参数，从而应用有效量的能量。例如，如果所期望的调节与限定时窗(例如，能量应用程序开始之后5分钟、30分钟)内或者相对于程序开始时的基线的浓度(一种或多种分子的循环浓度或组织浓度)变化有关，则可以期望调节参数，如脉冲频率或其它参数的改变，其进而可以通过操作人员或通过自动反馈环提供至控制器16以用于限定或调整脉冲发生器14的能量应用参数或调节参数，直至调节参数致使应用有效量的能量。

作为治疗规程的一部分，根据多种调节参数，如本文所提供的系统10可以提供能量脉冲以应用有效量的能量。例如，调节参数可以包括从连续至间断的多种刺激时间模式。通过间歇刺激，在信号开启时间(signal-on time)期间，以特定频率递送一段时间的能量。信号开启时间之后是一段无能量递送的时间，其称为信号关闭时间。调节参数还可以包括刺激应用的频率和持续时间。应用频率可以是连续的或者以多种时间段递送，例如，在一天或一周内。此外，治疗规程可以指明一天中应用能量的时间或者相对于吃饭或其它活动的时间。引起目标生理学结果的治疗持续时间可以持续多种时间段，其包括但不限于几分钟至几小时。在某些实施方式中，具有指明刺激模式的治疗持续时间可以持续1小时，其以例如72小时的间隔重复。在某些实施方式中，可以以更高的频率(即，每3小时)递送能量更短的持续时间，例如，30分钟。根据调节参数，如治疗持续时间、频率和幅度，可以可调节地控制能量应用以实现所期望的结果。

图2是系统10的某些组件的框图。如本文所提供的，用于神经调节的系统10可以包括适合于产生用于应用至受试者组织的多种能量脉冲的脉冲发生器14。脉冲发生器14可以是单独的或者可以集成到外部装置，如控制器16中。控制器16包括用于控制该装置的处理器。软件代码或指令储存在控制器16的存储器32中以用于通过处理器30执行，从而控制该装置的各组件。控制器16和/或脉冲发生器14可以通过一根或多根导线33或无线连接至能量应用装置12。

控制器16还包括具有输入/输出电路34和显示器36的用户界面，其适合于允许临床医师提供选择输入或调节参数以调节程序。每个调节程序可以包括一组或多组调节参数，其包括脉冲振幅、脉冲宽度、脉冲频率等。脉冲发生器14对来自控制器装置16的控制信号发生响应以改变其内部参数，从而改变通过导线33传输至能量应用装置12所应用至的受试者的能量脉冲的刺激特征。可以使用任何适合类型的脉冲发生电路，其包括但不限于恒定电流、恒定电压、多个单独电流或电压源等。所应用的能量是电流幅度和脉冲宽度持续时间的函数。控制器16允许通过在特定时间改变调节参数和/或开始能量应用或者在特定时间取消/抑制能量应用来可调节地控制能量。在一个实施方式中，应用有效量的能量的能量应用装置的可调节控制基于与受试者中一种或多种分子(例如，循环分子)的浓度有关的信息。如果该信息来自评价装置20，则反馈环可以驱动可调节控制。例如，可以基于对神经调节发生响应，如通过评价装置20所测量的循环葡萄糖浓度来做出诊断。当浓度高于预定阈值或范围时，控制器16可以开始向所关心的区域(例如，肝脏)的能量应用的治疗规程并且使用与循环葡萄糖降低有关的调节参数。治疗规程可以使用与诊断规程中所使用的那些不同的调节参数(例如，更高的能量水平、更频繁的应用)。

在一个实施方式中，存储器32存储通过操作人员可选择的不同操作模式。例如，所存储的操作模式可以包括用于执行与特定治疗位点，如肝脏、胰脏、胃肠道、脾脏中的所关心的区域有关的一组调节参数的指令。不同的位点可以具有不同的相关调节参数。可以配置控制器16以基于选择执行适当指令，而不是使操作人员手动输入模式。在另一个实施方式中，存储器32存储不同程序类型的操作模式。例如，激活可以与相对于与抑制或阻断组织功能有关的那些不同的刺激压力或频率范围有关。

在具体实例中，当能量应用装置是超声波换能器时，有效量的能量可以包括应用至所关心的区域的预定瞬时平均强度。例如，有效量的能量可以包括在1mW/cm²-30,000mW/cm²(瞬时平均强度)和0.1MPa至7MPa(峰值压力)的范围内的时均功率(瞬时平均强度)和峰值正压。在一个实例中，所关心的区域中的瞬时平均强度小于35w/cm²以避免与热损伤和消融(ablation)/空穴(cavitation)作用有关的水平。在另一个具体实例中，当能量应用装置是机械致动器(作动器，actuator)时，振幅在0.1至10mm的范围内。所选择的频率可以基于能量应用模式，例如，超声波或机械致动器。控制器16可以能够以验证模式操作以获取预定治疗位置并且当能量应用装置12在预定治疗位置定位时，可以作为配置为进行治疗规程的治疗操作模式的一部分实施预定治疗位置。

该系统还可以包括有利于聚焦能量应用装置12的成像装置。在一个实施方式中，成像装置可以集成到能量应用装置12中或者可以是与能量应用装置12相同的装置，从而应用不同的超声波参数(频率、孔径或能量)以用于选择(例如，空间选择)所关心的区域和用于将能量聚焦至所选择的所关心的区域以用于靶向和后续神经调节。在另一个实施方式中，存储器32存储一种或多种用于空间选择器官或组织结构内的所关心的区域的靶向或聚焦模式。空间选择可以包括选择器官的子区域以识别对应于所关心的区域的器官体积。空间选择可以依赖于如本文所提供的成像数据。基于空间选择，能量应用装置12可以聚焦至对应于所关心的区域的所选择的体积。例如，可以配置能量应用装置12以首先以验证模式操作，从而通过捕获用于识别与所关心的区域的捕获有关的预定治疗位置的图像数据来获取预定治疗位置。验证模式能量不处于适合于神经调节治疗的水平和/或不以适合于神经调节治疗的调节参数应用。然而，一旦识别所关心的区域，则根据与实现目标生理学结果有关的调节参数，控制器16可以以治疗模式操作。

还可以配置控制器16以作为调节参数选择的输入来接收与目标生理学结果有关的输入。例如，当将成像方式用于评价组织特征时，控制器16可以配置为接收该特征的计算指数或参数。基于该指数或参数是否高于或低于预定阈值，可以做出诊断并且可以提供诊断指示(显示，indication)(例如，通过显示器)。在一个实施方式中，该参数可以是受影响的组织的组织移位的测量或者是受影响的组织的深度的测量。其它参数可以包括评价一种或多种所关心的分子的浓度(例如，评价相对于阈值或基线/对照的浓度变化、变化率中的一种或多种，确定浓度是否在所期望的范围内)。此外，能量应用装置12(例如，超声波换能器)可以在控制器16的控制下操作以a)获取可以用于空间选择靶组织内所关心的区域的组织图像数据，b)向所关心的区域应用调节能量，和c)获取图像以确定已发生目标生理学结果(例如，通过移位测量)。在这种实施方式中，成像装置、评价装置20和能量应用装置12可以是同一装置。

图3是其中能量应用装置12包括能够向靶组织43，例如，肝脏、脾脏、胰脏应用能量的超声波换能器42(例如，换能器基阵(阵列，array))的具体实例。能量应用装置12可以包括用于控制超声波换能器42的控制回路。处理器30的控制回路(图2)可以集成到能量应用装置12(例如，通过集成控制器16)中或者可以是单独的组件。超声波换能器42还可以配置为获取图像数据，从而帮助空间选择所期望或靶向的所关心的区域44并且将所应用的能量聚焦至靶组织或结构的所关心的区域。

所期望的靶组织43可以是包括轴突末端突触和非神经元细胞的内部组织或器官。可以在聚焦在靶组织43的所关心的区域44上的超声波换能器42的聚焦场或聚焦带48内，通过将能量直接应用至轴突末端(终末，terminal)来刺激突触以引起分子向突触空间的释放，例如，神经递质的释放和/或离子通道活性的变化进而引起下游效应。可以选择所关心的区域44以包括特定类型的轴突末端，如特定神经元类型的轴突末端和/或与特定类型的非神经元细胞形成突触的轴突末端。因此，可以选择所关心的区域44以对应于具有所期望的轴突末端(和相关非神经元细胞)的靶组织43部分。可以选择能量应用以优先引发一种或多种分子如神经递质从突触内的神经的释放或者通过直接能量传导(即非神经元细胞内的力传导或电压-激活的蛋白)直接激活非神经元细胞本身或者在神经和非神经元细胞两者内引起激活，该激活引起所期望的生理学效果。可以选择所关心的区域44作为进入器官的神经位点。在一个实施方式中，肝脏刺激或调节可以表示为肝门处或附近的所关心的区域44的调节。预定治疗位置46的获取可以包括所关心的区域44的选择，其中当操作时，所关心的区域44处于能量应用装置12的聚焦带48内的患者身体上的位置是预定治疗位置46。

能量可以聚焦或基本集中在所关心的区域44并且仅集中至内部组织43的一部分，例如，小于组织43的总体积的约50％、25％、10％或5％。也就是说，所关心的区域44可以是内部组织43的子区域。在一个实施方式中，能量可以应用至靶组织43中的两个或更多个所关心的区域44，并且两个或更多个所关心的区域44的总体积可以小于组织43的总体积的约90％、50％、25％、10％或5％。在一个实施方式中，将能量仅应用至组织43的总体积的约1％-50％，仅应用至组织43的总体积的约1％-25％，仅应用至组织43的总体积的约1％-10％或者仅应用至组织43的总体积的约1％-5％。在某些实施方式中，仅靶组织43的所关心的区域44中的轴突末端将直接接收所应用的能量并释放神经递质，而所关心的区域44外未受刺激的轴突末端不接收明显的能量，并因此不以相同方式激活/刺激。在一些实施方式中，直接接收能量的组织的一部分中的轴突末端将引起神经递质释放的改变。以这种方式，可以靶向组织子区域以用于以颗粒方式的神经调节，例如，可以选择一个或多个子区域。在一些实施方式中，可以选择能量应用参数以引起直接接收能量的组织内的神经或非神经元组分的优先激活，从而引起所期望的组合生理学效果。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在小于约25mm³的体积内。在某些实施方式中，能量可以聚焦或集中在小于约0.5mm³-50mm³的体积内。将能量聚焦或集中在所关心的区域44内的焦体积和焦深可以受能量应用装置12的尺寸/构造的影响。可以通过能量应用装置12的聚焦场或聚焦带来限定能量应用的焦体积。

如本文所提供的，可以仅将能量基本应用至所关心的区域44以优先以靶向方式激活突触以实现目标生理学结果。因此，在某些实施方式中，仅将组织43中的多种不同类型的轴突末端的亚组暴露于直接能量应用。

能量应用装置12可以配置为体外无创装置或内部装置，例如，微创装置。如所提及的，能量应用装置12可以是体外无创超声波换能器或机械致动器。例如，图4显示了配置作为包括超声波换能器42的手持超声波探针的能量应用装置12的实施方式。然而，应理解还考虑了其它无创实施，包括将超声波换能器探针配置、粘附或放置在解剖学靶标上的其它方法。此外，除手持构造外，能量应用装置12可以包括对来自控制器16的指令响应的转向机构。转向机构可以将能量应用装置12取向或导向至靶组织43(或结构)，并且控制器16然后可以将能量应用聚焦至所关心的区域44。超声波换能器42可以包括用于靶组织43内的所关心的区域44的空间选择的成像换能器42A。超声波换能器42可以包括应用神经调节能量的治疗换能器42B。在一个实施方式中，能量应用装置12可以包括MEMS换能器，如电容式微机械超声波换能器。

图5是预定治疗位置获取技术的示意图。患者70可以通过初始医师或熟练的装置操作人员72(例如，超声波技术人员)会晤来起始治疗规程。操作人员72从定位在患者70上的一个或多个校准位置处的装置12采集图像(例如，通过与患者皮肤直接接触的能量应用装置12)。使用显示器36上的图像来引导定位，操作人员72指示患者70移动装置12直至采集到包括所关心的区域44的图像。例如，如图6所示，这种图像可以是包括所关心的肝门区域的肝脏图像。精确定位可以进一步分辨所关心的区域44。所关心的区域44和/或预定治疗位置86的选择可以包括通过使用所采集的图像识别器官的图像分割算法的自动选择。可以选择所关心的区域44以对应于靶位置/图像内的靶器官组织的特定％。在另一个实施方式中，多普勒信息(即，具体位点，如肝脏中的肝门中的特定血流水平)或者机械信息(即，超声波反射或弹性成像数据)可以用于选择所关心的区域44。

应理解如本文所提供的位置可以包括能量应用装置12的角度、取向和/或姿态。在一个实施方式中，该位置可以包括三维空间中的绝对位置。此外，当位于患者上的正确区域(例如，患者皮肤的特定区域上在预定治疗位置处)时并且当能量应用装置12在一个或多个自由度中相对于患者处于正确的姿态、角度和/或取向时，可以认为能量应用装置12是对准的。位置信息还可以包括对受试者上的接触或压力的评价。还可以通过接触患者、患者服装或与患者有关的椅子/床/支持物/区域的外部机械夹具的使用来确定这种取向。在一个实例中，能量应用装置的探头或其它部分与通过可穿戴装置或外部装置(即，疗法椅)定位在患者预定治疗位点上的机械夹具配合。在一个方面，机械夹具是位置传感器/控制器的位置的另一个实例。

在一些实施方式中，超声波图像可以用于引导超声波刺激以空间选择用于超声波刺激靶向递送的所关心的区域，并因此识别导致能量向所关心的区域应用的患者上的能量应用装置12的预定治疗位置。如本文所提供的，选择所关心的区域可以包括获得组织或器官(或者组织或器官的部分)的图像，并且基于图像(例如，超声波图像)，识别器官内的所关心的区域。在一些实施方式中，组织或器官可以具有用于指导器官内所关心的区域的选择的解剖特征结构(anatomical feature)。在一些实施方式中，这些特性可以通过非限制性实例包括血管或神经进入器官的位点、器官内的组织类型、器官的内部或边缘或者亚器官结构。在某些实施方式中，该解剖特征结构可以包括肝脏肝门、胃肠道的亚器官(胃、小肠、大肠)、胰管或脾脏白髓。通过识别图像中的解剖特征结构，可以选择所关心的区域以与解剖特征结构重叠或包括解剖特征结构或者邻近于解剖特征结构。在其它实施方式中，解剖特征结构可以不包括所关心的区域。例如，可以选择肠组织作为所关心的区域，而不是胃组织。解剖特征结构的鉴别可以通过在图像中可见的(例如，在超声波图像中可见的)形态特征或者通过用于获得图像的成像方式的结构识别特征。如本文所公开的，可以配置系统10，从而能量应用装置12配置为以获得图像的成像模式操作，并且随后在获得图像后以能量应用模式操作，并且基于图像空间选择所关心的区域。

在其它实施方式中，可以通过一种或多种生物标志物的存在或不存在来识别所关心的区域。可以通过对器官或组织染色或获得指示染色的图像以识别包括生物标志物的器官或组织区域来评价这些标志物。在一些实施方式中，可以通过体内标记技术获得生物标志物信息以实时获得对受试者特异的组织或器官中的生物标志物的位置数据。在其它实施方式中，可以通过体外染色技术获得生物标志物信息以获得一幅或多幅代表性图像的位置数据，然后将其用于预测生物标志物在受试者组织或器官内的位置。在一些实施方式中，选择所关心的区域以对应于富含特定生物标志物或缺乏特定生物标志物的组织或器官部分。例如，一种或多种生物标志物可以包括神经元结构标志物(例如，髓鞘标志物)。

可以基于操作人员的输入来空间选择器官或组织中所关心的区域。例如，操作人员可以通过直接操纵图像(即，在图像上画出或写出所关心的区域)或者通过提供对应于所关心的区域的图像坐标信息在所获得的图像上指出所关心的区域。在另一个实施方式中，可以基于图像数据自动选择所关心的区域以实现空间选择。在一些实施方式中，空间选择包括在存储器中存储与所关心的区域有关的数据并存取数据。一旦空间选择，则根据治疗规程，配置系统10以向如本文所提供的所关心的区域应用能量。

作为另外一种选择，作为医生或护理人员的训练期的一部分，由专家注释整个患者特异性数据集。该数据集含有中靶和脱靶图像两者，并且将训练患者特异性深度学习(DL)模型以识别中靶位置。当在家庭中并使用该装置应用疗法时，该系统将实时运行DL图像分类模型以找到中靶位置，疗法波束在该点能被激活(或者与中靶剂量有关)。

一旦定位能量应用装置12使其聚焦带48包括所关心的区域44，则操作人员72作为与预定治疗位置46有关的图像存储所采集的图像。预定治疗位置46是指能量应用装置46在患者中或上的位置，使其聚焦带48包括所关心的区域44。预定治疗位置46可以包括在其上定位能量应用装置12的患者皮肤(或服装物品)上的表面积区域。

在一个实施方式中，可以通过标记、暂时性纹身、可植入或表面位置传感器、粘贴标签或其它指示物来识别预定治疗位置46。此外，指示物可以成形以包括与患者皮肤或服装物品直接接触的能量应用装置12部分的轮廓，从而允许能量应用装置12在后续治疗期间正确取向。在其它实施方式中，如本文所提供的，还可以作为预定治疗位置46的代表采集能量应用装置12的位置信息。指示物放置可以发生在向患者家庭发送装置12之前的特定数据集收集期期间，其中临床医师将指示物/纹身放置在预定治疗位置处或附近的患者皮肤上。然后，当扫描以发现预定治疗位置时，用户将点击按钮以起始靶探针位置的存储。然后，探针上的照相机和皮肤上的标志物之间的相对位置和取向将作为患者特异性或装置特异性校准存储在存储器中。在一个实施方式中，在患者在家时，在后续扫描中，在激活疗法波束之前，该装置在探针上的照相机和皮肤上的标志物之间发现相同的相对对准。

该指示物可以是可见的或仅在特定条件下(例如，特定频率的光)可见。能量应用装置12可以配置为提供特定频率的光照，通过光照使得指示物可见。此外，指示物可以编码患者特异性信息(例如，字母数字代码、QR代码)，当通过光学读取器(例如，照相机或光学扫描仪，其可以集成到能量应用装置12中)扫描时，其有利于患者相关识别信息和/或调节参数的存取。指示物本身还可以已输入患者特异性信息(唯一的患者识别符)或甚至剂量控制参数(处方)。通过读取编码信息，该系统可以起始验证以确认程序化疗法正在应用至正确的患者。在一个具体实例中，指示物是纹身，其为具有唯一的患者识别符的QR代码，但是其它类型是可能的。对QR代码中的信息加密以防止在通过常规QR代码读取器扫描时存取原始数据。以这种方式，指示物提供额外的验证步骤。还考虑了其它患者验证方法，包括超声波成像验证(将患者存储的超声波图像与作为验证所采集的图像相比较)或者生物特征识别验证(例如，面部识别、指纹)。验证可以在开始治疗之前，从而在不进行验证的情况下则不允许通过能量应用装置12应用能量。在一个实施方式中，指示物可以由在听觉上不同的材料以类似于QR代码的网格形成，但是作为替代，QR代码的黑色和白色部分由具有通过超声波成像可分辨的极为不同的声学性质的材料制成或者由具有故意的空隙的材料制成以减少超声波在该模式中的耦合。因此，指示物可以在超声波成像期间在超声波图像场附近可见，或者作为一部分图像上的阴影可见。

当患者70或其它护理人员作为治疗规程的一部分开始后续神经调节治疗时，将能量应用装置12(用于获取预定治疗位置46的相同能量应用装置12或者配置为类似方式操作的不同的能量应用装置12)定位在患者上并且确定该位置是否与预定治疗位置46对准(与之相同或重叠)。在一个实施方式中，该确定包括在患者上的指示物上定位能量应用装置12。当在指示物上定位时，认为能量应用装置12就位。

在其它实施方式中，基于能量应用装置的位置，系统10可以配置为自动控制能量应用。图7是基于能量应用装置12与预定治疗位置46的对应，用于控制能量应用的方法80的流程图。患者可以将能量应用装置定位在预定治疗位置46的一般位置处(方框82)，例如，使用皮肤指示物或通过存储器。然后，系统10可以获取能量应用装置12位置的相关信息，并且确定该能量应用装置是否与预定治疗位置对准(方框84)。

例如，系统10可以在能量应用装置12的多个位置获取超声波图像(例如，患者70可以在预定治疗位置46附近的身体上的有限区域内移动能量应用装置)。一旦获取与从处于预定治疗位置46处的能量应用装置12获取的超声波图像对准的图像，则认为能量应用装置12中靶或就位。可以使用图像配准(image registration)技术来进行图像对准。在另一个实施方式中，另外或者作为另外一种选择，来自能量应用装置12、患者70上的一个或多个传感器(参见图10)的位置信息或两者可以用于确定能量应用装置12的位置是否与预定治疗位置46对准。

基于该确定，当能量应用装置与预定治疗位置46对准时，可以开始治疗(方框86)，并且当能量应用装置未与预定治疗位置46对准时，可以终止治疗。也就是说，可以配置系统10，从而当能量应用装置12未与预定治疗位置46对准时，不允许脉冲发生器16驱动能量应用装置12。例如，仅可以允许在指示与预定治疗位置46对准的对准信号产生之后或期间发生能量应用。如果能量应用装置12的位置未与预定治疗位置46对准，则可以提供未对准的指示(方框88)。基于能量应用装置12相对于患者上的预定治疗位置46的移动的任何改变或修正，方法80可以迭代以修正对能量应用的控制。

图8是在脱靶能量应用装置12的情况下所提供的指示的示意图，并且图9是在中靶能量应用装置12的情况下所提供的指示的示意图。如所示的，脱靶能量应用装置12部分而非完全地处于与预定治疗位置46有关的区域内，而中靶能量应用装置12完全处于与预定治疗位置46有关的区域内。系统10可以配置为允许与预定治疗位置46的特定水平的容差或偏差，并且仍认为是中靶。在一个实施方式中，基于与预定治疗位置46有关的所采集的图像的不匹配程度，认为能量应用装置12是脱靶的。例如，根据图像配准小于90％的匹配可以指示脱靶位置，而90％或更高的匹配可以是中靶。在另一个实施方式中，基于相对于指示物，如皮肤上的标记或纹身或者患者佩戴的物品，或者相对于位于患者上和/或与患者位置有关的设备外部部分(例如，椅子)上的机械夹具的位置，将能量应用装置12认为是脱靶或中靶的。能量应用装置12可以包括感知指示物并且向系统10提供与能量应用装置12相对于指示物的位置有关的反馈的一个或多个传感器。当大于距指示物的预定距离定位时(例如，大于1cm、3cm、5cm等)或者当未定位在指示物边界(例如，圆形指示物)内时，可以认为能量应用装置12是脱靶的。当小于距指示物的预定距离定位时(例如，大于1cm、3cm、5cm等)或者当定位在指示物边界(例如，圆形指示物)内或者大部分位于边界内(例如，至少75％、至少90％位于之内)时，可以认为能量应用装置12是中靶的。在另一个实施方式中，基于相对于患者的位置或者与患者的绝对位置相比在空间中的绝对位置，认为能量应用装置12是脱靶或中靶的。

向护理人员或用户所提供的与中靶或脱靶定位有关的指示可以是一种或多种文本信息、灯(例如，红灯或绿灯)、声音或报警等。指示还可以是触觉效果，如嵌入能量应用装置12(例如，超声波探针)中的振动致动器的振动模式(类型，pattern)。

在一个实例中，当围绕一般区域扫描时，当发现预定治疗位置(通过自动图像处理或者对准皮肤上的指示物)时，振动致动器将发出嗡嗡声。然后，当它们扫过时，用户发现嗡嗡声并依靠直觉将探针移动回到感觉到嗡嗡声的位置。在另一个实例中，可以将不同的振动模式用于中靶vs.脱靶。此外，系统10还可以配置为提供与剂量长度有关的信息以指示患者70在整个剂量长度期间将能量应用装置12保持与预定治疗位置46对准，或者保持直至总剂量高于预定阈值。

当确定能量应用装置12脱靶时，系统10可以配置为提供指导，从而允许患者驱动的转向或复位至中靶位置。在图10所示的实施方式中，当确定初始位置脱靶时，例如，通过所采集的图像92(作为脾脏图像显示)，系统10可以提供一个或多个转向箭头94或其它指示物以指导患者70将能量应用装置朝着与预定治疗位置46对准的方向转向，例如，结合图像96(作为通过装置12的患者复位所采集的脾脏的更深的图像显示并且显示了血管入口)。这种图像可以指示与脾脏的预定治疗位置46对准的能量应用装置12的定位。

向患者70所显示的用户界面可以包括具有相关图像的箭头。装置位置的简单反馈使得患者能够发现预定治疗位置而无需理解图像，理解图像可能对于未训练过的操作人员是难以分辨的。患者还可以使用自动和支持硬件，包括使得探针和/或超声波聚焦位置能够移动的保持夹具和致动器来发现位置，而无需探针本身的物理/手动操作。如本文所讨论的，当在一些初始扫过期间用户经过正确位置时，可以激活触觉、视觉和/或声音反馈。例如，可以在中靶位置引发嘟嘟响或其它音调。

可以实施具有位置评价和/或转向能力的系统10。图11是根据本发明公开的实施方式的神经调节系统的框图。所示实施方式包括相对于图2所讨论的某些特性。另外，系统10可以包括集成到能量应用装置12中或上并且配置为产生指示能量应用装置12的位置的相应位置信号的一种或多种位置反馈装置。该信号可以通讯至控制器16，其然后可以作为确定能量应用装置12是否中靶或脱靶的一部分来处理该信号。位置反馈装置可以包括传感器100，其可以是任何类型的位置传感器，包括光学传感器、照相机、追踪距初始参考的相对运动信息的惯性测量单元(IMU)、霍尔效应传感器、电磁位置传感器等。另外或者作为另外一种选择，能量应用装置12还可以包括配置为评价能量应用装置12与皮肤或患者衣物或相关机械夹具的接触的一种或多种触觉传感器102。作为另外一种选择，系统10可以通过所采集的解剖学图像的实时自动图像处理来推断能量应用装置12是否与用户足够接触。当缺少接触或压力时，系统10可以配置为防止能量应用。另外或者作为另外一种选择，该系统还可以包括配置为提供使能量应用装置12转向的指令的转向控制器104。作为控制器16的一部分显示转向控制器104，但是在其它实施方式中，转向控制器104可以集成到能量应用装置12的转向系统中。

图12是根据本发明公开的实施方式的能量应用装置的示意图，其包括位置反馈装置，如一种或多种光学位置传感器100和显示照相机追踪位置的相关位置信号。可以在探针上使用多种光学位置传感器100并且可以将其定位在患者上以了解能量应用装置12的精确位置、斜角和旋转。在另一个实施方式中，可以作为通过引起小电流的外部电磁场发生器(FG)所追踪的传感器100实施位置传感器100。追踪传感器100并且其取决于距FG的距离和角度。在另一个实施方式中，位置传感器100可以是商品化的IMU或者基于直接置于能量应用装置12上的加速计和陀螺仪的取向传感器。这些传感器可以感知相对于位置的变化，即相对于与预定治疗位置或姿势46有关的皮肤指示物的变化。

图13是能量应用装置12的实施方式，其包括一个或多个提供位置信息的位置反馈装置(成像换能器、位置传感器、照相机等)。可以提供至少部分位于外壳110内的能量应用装置12，其允许患者或用户在患者上操作或定位装置12以用于治疗。能量应用装置12的所示实施方式包括位于外壳110内且彼此靠近的治疗换能器42B，例如，压电元件(或其它超声波致动器)和成像换能器42A。外壳110可以包括照相机112和以从能量应用装置12的治疗表面120采集图像为目标，例如，当应用于患者时，远离治疗表面120以采集患者皮肤或服装的图像的相关组件，例如，镜片、光源。能量应用装置12可以包括一个或多个配置为提供与能量应用装置12有关的位置和/或倾斜或角度数据的传感器，如惯性测量单元114。在一些实施方式中，能量应用装置12可以包括为控制器16提供识别或其它校准信息的识别标签，例如，RFID标签、编码存储器。在一个实施方式中，校准信息可以包括与成像换能器42A和治疗换能器42B之间的间距有关的信息以基于所采集的图像解释治疗能量之间的任何差异。也就是说，控制器16可以配置为调整能量应用装置12的定位以解释间距。能量应用装置12还可以包括控制回路以允许信号向能量应用装置和从能量应用装置的传输。图14是显示装置12的治疗表面120，例如，超声波治疗表面的图13的能量应用装置12的仰视图。能量应用装置12的治疗表面120可以直接应用于患者皮肤。

应理解考虑了能量应用装置12的其它实施。例如，换能器42可以是设计以成像和应用疗法并且具有嵌入把手内的一个或多个传感器100的成像/治疗换能器42。此外，照相机112可以安装在多个位置，例如，把手上方但是不位于治疗表面120上，而是更接近于装置12的顶部以有利于皮肤和暂时性纹身或其它指示物的成像。能量应用装置12可以包括处理器，从而可以在装置12上进行至少一部分图像处理、靶向和/或校准。另外，能量应用装置可以包括通讯电路以允许与另一装置，例如，控制器16、移动装置的有线或无线通讯。

图15是结合专家或医师72用于识别能量应用装置12的预定治疗位置46的技术的示意图。可以在治疗规程开始或建立时或者作为治疗规程验证的一部分实施所示技术。在步骤122，使用能量应用装置12以成像模式采集图像以在患者70的内部组织或结构内定位所关心的区域44(参见图3)。当能量应用装置12定位在预定治疗位置46时，预定治疗位置46基于患者身体上的能量应用装置12的外部或体外位置与对应于能量应用装置12的聚焦带的所关心的区域44之间的关系。换言之，预定治疗位置46对应于患者身体上(例如，与患者皮肤直接接触)的能量应用装置12的位置，在此所应用的能量穿过患者皮肤并且达到所关心的区域44。

可以如步骤124所示在患者皮肤129上，或者在患者服装上，或者通过在患者上或附近的机械夹具的其它放置来标记预定治疗位置46。在所示的实施方式中，用暂时性纹身128标记预定治疗位置46。然而，可以使用其它标志物，如永久性纹身、粘贴标签、钢笔标记(可见或荧光)等。然后，将预定治疗位置46用作能量应用装置12定位的指导以用于如本文所提供的未来的治疗。预定治疗位置46的建立还可以包括与正确对准有关的存储数据，如来自位置反馈装置的数据。在一个实施方式中，将来自惯性测量单元传感器114的定位数据用于产生与对准有关的位置指导130和位置数据132。与数据的偏离(例如，在任何方向的大于5％的偏离，大于10％的偏离)可以与未对准或偏斜有关。在另一个实施方式中，位置数据可以包括患者的超声波图像或者照相机图像。

图16是其中能量应用装置12未与预定治疗位置46对准的实例的示意图。例如，患者70可以对于居家治疗应用能量应用装置12。在实例中，能量应用装置未定位在用纹身128标记的预定治疗位置46上。相反，能量应用装置12定位在未对准的位置133。从位于未对准位置的能量应用装置12收集数据以确定能量应用装置12未对准。例如，该数据可以包括来自惯性测量单元传感器114的数据以产生相对于限定点的位置信息134、136。在某些实施方式中，当能量应用装置12复位时，患者70可以实时追踪位置信息134、136以评价是否修正了未对准。数据还可以包括图像数据，如超声波图像数据138。可以向患者70提供该数据或者可以通过系统10存储该数据以用于技术人员或自动分析软件回顾或者用于如本文所提供的剂量计算。

图17是用于确定能量应用装置12在预定治疗位置46对准的技术的示意图。在所示的实施方式中，能量应用装置12可以在一个轴上定位在预定治疗位置，但是可以相对于皮肤不正确地倾斜。基于位置信息142，可以向患者70提供指示以使能量应用装置12在特定方向上倾斜以完善所述对准，如通过位置信息144所指示的。

图18是根据本发明公开的实施方式与转向装置148偶联的能量应用装置12的示意图，转向装置148进而与转向控制器104偶联。转向装置148可以是在转向控制器104的控制线操作以定位/复位能量应用装置12直至与预定治疗位置46对准的机械臂。在另一个实例中，将装置附接至一般目标区域上患者所穿戴的皮带或服装。腰带中的运动平台使装置12与目标位置对准。可以使用其它类型的运动平台在超声波椅或工作台中提供类似的运动控制机构。

在某些实施方式中，系统10可以配置为完成或优化用户使能量应用装置在预定治疗位置46附近的常规移动。图19是根据本发明公开的实施方式包括偶联至转向控制器104的可转向头部的能量应用装置12的示意图。也就是说，另外或者作为使整个装置12转向的另外一种选择，转向控制器104可以配置为操作头部，例如，超声波探针头部以实施精确定位。图20是根据本发明公开的实施方式具有偶联至转向控制器104的波束转向的超声波能应用装置12的示意图。也就是说，不是或除了复位全部或部分装置12之外，能量应用装置12还可以配置为使用波束转向来使波束重定向以更接近所关心的区域44。

除了其中能量应用装置12与预定治疗位置46对准的实施方式之外，图21是根据本发明公开的实施方式的扩散能量应用技术的示意图。患者70围绕一般区域(步骤150)扫描或扫过或移动能量应用装置12，同时系统10采集有关所扫过的区域(例如，图像156)的信息(步骤152)。如本文所讨论的，一般区域可以在先前通过护理人员或专家所识别的预定疗法位置上或周围。系统10可以确定扫过期间与所关心的区域44的靶向剂量施用有关的体积和/或时间，例如，在扫过期间使用图像分割(区域164)。一旦总剂量处于预定水平，则系统10可以提供剂量完成的指示以指示患者应终止扫过。在某些实施方式中，达到总剂量会引发能量应用装置12的停止。如果可以以有限的副作用刺激围绕所关心的区域的组织，则这些方法可以是适当的。此外，如果它们不能足够快地“积累所应用的能量”，则系统10可以配置为提供反馈机制以使患者70知道(即在新位置扫过的指令)。另外，在某些实施方式中，如果脱靶位点的剂量施用积累至高于阈值的水平，则系统10可以引发能量应用装置12的停止。可以通过非聚焦或软聚焦的超声波实施所公开的扫过以提供更宽的扫过。

在另一个实施方式中，扫描过程包括基于实时对准引发疗法波束开启/关闭。在扫描期间，配置能量应用装置12以在成像功率水平连续成像从而在图像中找到与预定目标的对准和/或连续处理照相机和换能器(例如，超声波图像)数据以找到与皮肤指示物的对准。在另一个实施中，当对准正确时，在扫过期间间歇激活疗法波束，并且当对准不正确时禁止，同时将剂量间歇累计至目标。在另一个实施方式中，配置所述系统，从而在激活疗法波束之前，用户将能量应用装置12在目标位置保持静止一段时间(即，1秒)，其中在疗法应用期间，用户应保持静止。通过成像超声波、惯性测量单元或照相机数据的实时处理检测用户移动，并且立即停止疗法波束。疗法波束循环继续激活/停止，直至剂量积累达到目标。

图22显示了与指示所关心的区域的扫过技术有关的一组图像的实例。可以至少部分基于来自传感器100的与能量应用装置12有关的位置反馈(如图23所示)确定应用至所关心的区域44以及所关心的区域44以外的区域的剂量的确定。在所示实例中，反馈可以基于来自定位在能量应用装置12上或中的一个或多个惯性测量单元的信号。反馈还可以基于从患者皮肤采集数据以产生位置信息的能量应用装置12的光学传感器，例如，照相机112。在一个实施方式中，数据指示纹身126或其它传感器可辩别的标志物相对于能量应用装置的位置。基于能量应用装置在时窗中的位置，可以确定应用于所关心的区域44的剂量。可以认为剂量在如通过照相机112和/或传感器100所确定的，当确定能量应用装置12在患者上就位时的时间内积累。可以认为剂量在如通过照相机112和/或传感器100所确定的，当确定能量应用装置12未在患者上就位时的时间内不积累。当能量应用装置12部分就位时，剂量可以认为是部分剂量。在治疗时窗(time window)内追踪应用于所关心的区域44的总剂量使得系统能够提供总剂量或所实现的目标剂量的指示。此外，可以将应用于所关心的区域44的总剂量用作控制器16的反馈以控制能量应用装置12的操作。当实现了应用于所关心的区域的目标剂量时，控制器16可以切断来自能量应用装置12的能量应用。

在另一个实施方式中，位置数据可以用于向患者70提供与能量应用装置12的位置有关的反馈。图24显示了控制器16的显示器36，其提供了用户界面，包括能量应用装置12的建议位置，例如，通过颜色、箭头、图像或其它指示器(声音指示器、灯光指示器)。在某些实施方式中，能量应用装置12可以包括指导非技术人员或相对未训练过的操作人员来通过触觉反馈上/下/左/右移动的触觉方法或者结合触觉方法实施。触觉方法或声音反馈还可以用于使用音调/音调的不存在或者触觉/触觉的不存在来提供是/否指导以指示能量应用装置12的定位。在这些实施方式中，用于指导的显示器的使用可以是任选的。控制器16还可以配置为仅在能量应用装置12正确定位时引发疗法(方框170)。

图25显示了其中控制器16通过与总剂量有关的显示器36提供指示器的实施方式。例如，随着剂量积累，形状可以充满。此外，显示器36可以提供指示能量应用装置12正确定位的用户界面，从而向所关心的区域44提供剂量。应理解作为另外一种选择或另外，用户界面可以提供信息，如所采集的图像、分割数据、传感器数据等。

治疗脉冲向组织的应用可以导致可以在疗法期间查看的可分辨的图像变化。例如，靶组织可以对所应用的能量起反应而移动、脉动或扩张。图26是在治疗期间用于同时(或接近同时)通过疗法换能器42B提供疗法能量和通过成像换能器42A采集图像(例如，图像180)的能量应用装置12的实例。在一个实施方式中，成像换能器42A和疗法反应和/或治疗换能器42B的频率相匹配以允许指示疗法效果的图像采集。此外，调节成像探针的动态范围以将超声波作用靶向组织。可以相对快速地对能量脉冲计时以允许分辨图像中回弹的组织并且不连续移动组织。可以在应用治疗能量之前以较低的非治疗性脉冲进行校准。

目标生理学结果的机制

本发明的技术涉及通过能源直接应用能量以引起导致产生可测量的目标生理学结果的变化(例如，循环分子浓度的变化，或者形成特征性生理学谱的一套浓度变化)的组织中轴突末端处对突触的靶向调节。靶向的突触可以包括在突触前轴突末端和突触后非神经元细胞之间形成的轴突细胞外突触。另外，尽管在轴突细胞外突触的背景中讨论了某些所公开的实施方式，但是应理解轴突末端可以形成轴突分泌性、轴突突触性、轴突体细胞或轴突细胞外突触，并且另外或者作为另外一种选择，如本文所提供的，将这些突触类型认为是选择性调节的。此外，某些轴突末端可能在间质液或体液中终止，其还可以经历由于调节所造成的神经递质释放和/或轴突/末端激活。可以调节所公开的突触以改变突触中的活性，例如，由于能量应用，神经递质从突触前轴突末端的释放。因此，改变的活性可以导致局部作用和/或非局部(例如，全身性)作用以引起与所期望的或目标生理学结果有关的整体生理变化谱。本发明的技术允许能量以靶向方式聚焦在包括某些轴突末端的一定体积的组织上以优先直接激活靶向轴突末端以实现所期望的目标生理学结果。以这种方式，激活所关心的区域内的靶向轴突末端，同时在某些实施方式中，处于相同器官或组织结构中但是在所关心的区域以外的轴突终未被激活。由于器官和组织结构可以包括与不同类型的突触后非神经元细胞形成突触的不同类型的轴突末端，因此可以选择包括当激活时获得所期望的目标生理学结果的特定类型的轴突末端的所关心的区域。因此，基于突触前神经元类型、突触后细胞类型或两者，所述调节可以靶向特定类型的轴突末端。如本文所提供的，将能量以引起一个或多个神经通路的神经调节，例如，目标生理学结果有效的量应用于患者身体中所关心的区域。如本文一般地所公开的，可以如通过评价装置评价有效量。还可以根据如本文所提供的一个或多个调节参数来应用有效量。

例如，在一个实施方式中，一个或多个神经通路可以包括与固有(即，组织固有或非循环)肝脏、胰或胃肠组织细胞形成轴突细胞外突触的轴突末端。也就是说，在轴突末端和非神经元细胞之间的接合点或者间质液或体液形成轴突细胞外突触。因此，能量的应用导致所关心的区域中功能的调节。然而，应理解基于轴突末端类型群体和轴突细胞外突触的突触前神经元类型和突触后细胞(例如，免疫细胞、淋巴细胞、粘膜细胞、肌细胞等)的特征，可以实现不同的目标生理学效果。因此，向受试者组织中所关心的区域应用能量可以激活所关心的区域内一个或多个神经通路的轴突末端以及它们相关轴突细胞外突触，而所关心的区域外非靶向轴突末端(和相关突触)可以不受影响。然而，由于调节可以导致全身性作用，因此所关心的区域外非靶向轴突末端可以由于所关心的区域内轴突末端的激活而经历某些全身性变化。如本文所提供的，优先激活或直接激活可以表示经历直接能量应用(例如，能量直接应用于细胞或结构)并且在所关心的区域内的细胞或结构(例如，突触)。例如，如本文所提供的，所关心的区域内的轴突末端、轴突细胞外突触和/或突触后非神经元细胞或间质液或体液可以直接经历所应用的能量。可以认为优先或直接激活与不经历直接能量应用的所关心的区域外的区域相反，即使这些区域仍然由于能量应用而经历了生理变化。此外，在一些实施方式中，优先激活可以包括向特定所关心的区域应用相对更大剂量的神经调节能量，而所关心的区域外的区域接受相对较小的剂量。

人的神经系统是神经细胞或神经元的复杂网络，其中枢存在于脑和脊髓中并且外周存在于身体的多种神经中。神经元具有细胞体、树突和轴突。神经是服务特定身体部分的一组神经元。神经可以含有几百个神经元至几十万个神经元。神经通常含有传入和传出神经元两者。传入神经元将信号携带至中枢神经系统而传出神经元将信号携带至外周。一个位置中的一组神经元细胞体被称为神经节。通过神经元和神经传导神经中产生的电信号(例如，通过可以内部或外部应用的刺激)。神经元在邻近于接收细胞的突触(连接)处释放神经递质以使得电信号继续和调节。在外周，通常在神经节发生突触传递。

神经元的电信号被称为动作电位。当跨过细胞膜的电压电位大于特定阈值时，起始动作电位。然后，该动作电位沿神经元长度传播。神经的动作电位是复杂的并且代表了其中单个神经元的动作电位之和。神经元的轴突末端和接收细胞之间的接合被称为突触。动作电位沿神经元的轴突移动至其轴突末端，它是形成神经纤维的突触前末梢或突触末端的轴突神经分枝的远端末端。动作电位的电脉冲引发包含神经递质的囊泡向突触前轴突末端的突触前膜迁移，并最终向突触间隙(例如，在突触前和突触后细胞之间所形成的空间)或轴突细胞外间隙(axoextracellular space)中释放神经递质。达到突触末端以将动作电位的电信号转化为神经递质释放的化学信号的突触是化学性突触。化学性突触可以与电学突触相对，在电学突触中流入突触前轴突末端的离子电流可以跨过两个细胞膜的屏障并进入突触后细胞。

通过跨过细胞膜的离子运动介导动作电位的生理学效果。神经元通过有利于离子，如Na⁺、K⁺和Cl^-移动通过神经元膜的离子泵主动维持静止膜电位。不同类型的神经元可以维持不同的静息电位，例如，-75mV至-55mV。通过离子流入(即电荷移动)产生动作电位，从而在与跨膜电压瞬时升高有关的膜电位中产生大的偏离，例如，30-60mV范围内的膜电位升高。可以对突触前(例如，上游)神经元的神经递质释放起反应而引发单个神经元中的动作电位，其反过来导致在突触后细胞处的受体结合以及导致离子流入的事件级联和导致通过神经传播的动作电位的膜去极化。

突触可以位于两个神经元之间的接合点，其允许动作电位沿着神经纤维传播。然而，轴突末端还可以在神经元和非神经元细胞之间的接合点处形成突触并且可以在间质液或体液处终止。突触类型的实例是具有神经免疫接合处的免疫细胞的突触，具有器官内的固有感觉细胞的突触，或具有腺细胞的突触。神经递质向突触间隙的释放以及与突触后细胞的突触后膜中的受体的结合导致下游效应，其依赖于突触前神经元的性质和所释放的特定神经递质以及突触后细胞(例如，突触后细胞的可用受体类型)的性质。另外，动作电位可以是刺激性或抑制性的。刺激性突触后动作电位是使突触后神经元更可能发射或释放后续动作电位的突触后电位，而抑制性突触后动作电位是使突触后神经元不太可能发射或释放后续动作电位的突触后电位。此外，一些神经元可以一起工作以共同释放引发下游动作电位或抑制下游动作电位的神经递质。

神经调节是其中将能量从外部能源应用于神经系统的特定区域以激活或提高神经或神经功能和/或阻断或降低神经或神经功能的技术。在某些神经调节技术中，在靶神经处或附近应用一种或多种常规电极，并且通过神经(例如，作为动作电位)实施能量应用以在能量应用位点下游的区域中引起生理反应。然而，由于神经系统是复杂的，因此难以预测给定能量应用位点的生理反应的范围和最终终点。在一个实例中，轴突末端的刺激释放了神经递质/神经肽，或者在邻近的非神经元细胞(如分泌细胞或其它细胞)附近引起神经递质释放的改变并且调节邻近或附近的非神经元细胞，包括突触后细胞的细胞活性。

本发明的技术的益处包括在所关心的组织区域的局部调节以实现可以用于评价患者状况的目标生理学结果。此外，局部调节可以包括相对小的组织区域(例如，小于总组织体积的25％)的直接激活以实现这些效果。以这种方式，实现所期望的目标生理学结果所应用的总能量是相对小的。在某些实施方式中，所应用的能量可以来自无创体外能源(例如，超声波能源、机械振动器)。例如，聚焦能量探针可以通过受试者皮肤应用能量并且其聚焦在内部组织的所关心的区域。这些实施方式实现了所期望的目标生理学结果而不使用创伤性程序或者不具有可能与其它类型的程序或疗法有关的副作用。

在某些实施方式中，提供了用于神经调节的技术，其中将来自能源(例如，外部或体外能源)的能量以使得在能量应用焦点位点，例如，轴突末端，对能量应用起反应且不对动作电位起反应而引发所引起的目标生理学结果，例如，神经递质释放的方式应用于轴突末端和/或周围/支持组织。也就是说，能量直接向轴突末端的应用代替动作电位起作用以有利于神经递质向神经元与非神经元细胞的接合点(即突触)的释放。能量直接向轴突末端的应用进一步引起神经递质从突触(例如，轴突细胞外突触)内的轴突末端向邻近的非神经元细胞附近的释放的改变，和/或调节身体其它远端(但是特定)区域中的活性的感觉传导通路的激活。在一个实施方式中，所述能源是体外能源，如超声波能源或机械振动器。以这种方式，可以直接在能量聚焦位点实现无创和靶向神经调节，而不是通过上游位点的刺激，这反过来引发了动作电位以向下游位点靶标传播并激活下游靶标。

在某些实施方式中，所述靶组织是使用通过电极的电刺激技术难以接近的内部组织或器官。所考虑的组织靶标包括胃肠(GI)组织(胃、肠)、肌肉组织(心肌、光滑肌和骨胳肌)、上皮组织(表皮、器官/GI粘膜(lining))、结缔组织、腺组织(外分泌/内分泌)等。在一个实例中，能量在神经肌肉接点处的聚焦应用有利于神经递质在神经肌肉接点的释放而无上游动作电位。在一个实施方式中，所考虑的调节靶标可以包括负责控制胰岛素释放的胰脏部分或者负责感知葡萄糖/代谢物和/或调节它们的循环浓度的肝脏部分。

目标生理学结果的评价

本文所讨论的神经调节技术可以用于引起所关心的分子的浓度变化(例如，升高、降低)和/或所关心的分子的特征变化的目标生理学结果。也就是说，所述结果可以包括一种或多种所关心的分子(例如，第一所关心的分子、第二所关心的分子等)的选择性调节，并且可以表示由于对一个或多个组织(例如，第一组织、第二组织等)中的一个或多个所关心的区域(例如，第一所关心的区域、第二所关心的区域等)的能量应用，调节或影响所述分子的浓度(循环、组织)或特征(共价修饰)。所关心的分子的调节可以包括所述分子特征的变化，如蛋白的表达、分泌、移位和基于来源于能量应用本身或者由于直接影响离子通道的分子的离子通道影响的直接活性变化。所关心的分子的调节还可以表示维持所述分子所期望的浓度，从而不会由于神经调节而发生预期浓度变化或波动。所关心的分子的调节可以表示导致分子特征变化，如酶介导的共价修饰(磷酸化、乙酰化、核糖基化等的变化)。也就是说，应理解所关心的分子的选择性调节可以表示分子浓度和/或分子特征。所关心的分子可以是生物分子，如一种或多种碳水化合物(单糖、多糖)、脂质、核酸(DNA、RNA)或蛋白。在某些实施方式中，所关心的分子可以是信号转导分子，如激素(胺激素、肽激素或甾醇激素)、细胞因子或神经递质。

可以将所公开的技术用于评价由于神经调节治疗规程所引起的目标生理学结果所导致的患者状况。所公开的技术可以使用组织状况或功能的直接评价作为目标生理学结果。所述评价可以发生在神经调节之前(即基线评价)、期间和/或之后。所述评价技术可以包括以下中的至少一种：功能性磁共振成像、扩散张量磁共振成像、正电子放射断层扫描术、声监测、热监测或化学检测(例如，免疫化学检测)。所述评价技术还可以包括蛋白和/或分子浓度评价。可以通过系统接收来自评价技术的图像以用于自动或手动评价。基于图像数据，还可以改变调节参数。例如，可以使用器官大小变化或移位作为局部神经递质浓度的标志物，并且用作局部细胞对表型调节神经递质的暴露的替代标志物，并且有效地用作对葡萄糖代谢通路的预测作用的标志物。局部浓度可以表示能量应用的聚焦场内的浓度。

另外或者作为另外一种选择，所述系统可以评价组织中或者血液中循环的一种或多种分子的存在或浓度。组织中的浓度可以被称为局部浓度或固有浓度。可以通过细针穿刺获得组织，并且可以通过本领域技术人员之一已知的任何适合的技术进行所关心的分子(例如，代谢分子、代谢通路标志物、肽递质、儿茶酚胺)的存在或水平的评价。

在其它实施方式中，目标生理学结果可以包括但不限于组织移位、组织大小变化、一种或多种分子浓度(局部、非局部或循环浓度)的变化、基因或标志物表达的变化、传入活性和细胞迁移等。例如，可以由于向组织的能量应用而发生组织移位(例如，肝脏移位)。通过评价组织移位(例如，通过成像)，可以估计其它影响。例如，某种移位的特征可以在于分子浓度的特定变化。在一个实例中，基于经验数据，5％的肝脏移位可以指示循环葡萄糖浓度所期望的降低，或者与之有关。在另一个实例中，可以通过将参考图像数据(向组织应用能量之前的组织图像)与处理后的图像数据(向组织应用能量之后采集的组织图像)相比较来评价组织移位以确定移位参数。所述参数可以是最大或平均组织移位值。如果移位参数大于阈值移位，则可以将能量应用评价为可能已引起了所期望的目标生理学结果。

在某些实施方式中，所公开的神经调节技术可以包括评价治疗规程影响的步骤。例如，可以使用组织功能或状况的状态的一种或多种直接或间接评价。在一个实施方式中，可以在应用能量脉冲前后进行评价以评价由于所述调节所导致的分子浓度变化。此外，所评价的特征或条件可以是值或指数，例如，流速、浓度、细胞群体或它们的任意组合，其反过来可以通过适合的技术分析。例如，超过阈值的相对变化可以用于诊断患者。可以通过所测量的临床扰动来评价诊断，如组织结构大小(例如，淋巴结大小)的增加的存在或不存在或者一种或多种所释放的分子的浓度变化(例如，相对于神经调节之前的基线浓度)。在一个实施方式中，所述结果可以包括浓度超过阈值的增加，例如，相对于基线浓度增加超过约50％、100％、200％、400％、1000％。所述评价可以包括随时间追踪分子浓度的降低，例如，所关心的分子至少10％、20％、30％、50％或75％的降低。可以在从治疗开始的特定时窗内(例如，约5分钟内，约30分钟内)测量所述升高或降低或者其它所引起且可测量的影响。

临床病况的治疗

如本文所提供的，神经调节治疗规程可以用作临床病况治疗的一部分。本文所述的某些实施方式提供了用于治疗葡萄糖代谢和相关病症的神经调节技术。葡萄糖调控是复杂的并且包括不同的局部和全身代谢通路。能量向所关心的目标区的应用导致了影响葡萄糖调控的这些代谢通路的特征性变化。在一些实施方式中，一个或多个所关心的区域的调节可以用于治疗病症，其包括(但不限于)糖尿病(即1型或2型糖尿病)、高血糖、败血病、创伤、感染、生理应激、糖尿病相关痴呆病、肥胖症或其它饮食或代谢病症。在一个实例中，可以在医学上定义生理应激以包括多种急性医学病况(感染、严重损伤/创伤、心脏病、分流术)以及出现高血糖的手术情况。

在一个实例中，本发明的技术可以用于诊断患有代谢病症的受试者。本发明的技术还可以用于诊断和/或治疗患有葡萄糖调控病症的受试者。因此，本发明的技术可以用于促进目标生理学结果、改变所关心的分子的浓度或者促进一种或多种所关心的分子(例如，葡萄糖、胰岛素、高血糖素或它们的组合)所期望的循环浓度或浓度范围。在一个实施方式中，本发明的技术可以用于评价与循环(即，血液)葡萄糖水平有关的临床病况。在一个实施方式中，治疗规程可以用于治疗血糖水平在正常以外的患者。在另一个实施方式中，治疗规程可以用于维持所期望的正常葡萄糖水平。可以如下分类葡萄糖水平：

禁食：

小于50mg/dL(2.8mmol/L)：胰岛素休克

50-70mg/dL(2.8-3.9mmol/L)：血液低糖/低血糖(hypoglycemia)

70-110mg/dL(3.9-6.1mmol/L)：正常

110-125mg/dL(6.1-6.9mmol/L)：高/受损(糖尿病前期)

125(7mmol/L)：糖尿病

非禁食(餐后约2小时的餐后血糖)：

70-140mg/dL：正常

140-199mg/dL(8-11mmol/L)：高或“临界”/前期糖尿病

大于200mg/dL：(11mmol/L)：糖尿病

在另一个实例中，如本文所提供的，淋巴组织的神经调节可以导致免疫活性或功能的改变。在某些实施方式中，淋巴结的神经调节导致淋巴结相对于对侧淋巴结的局部肿大。肿大或肥大可以与外淋巴管肌细胞紧张度(muscle cell tone)的变化、围绕淋巴结的淋巴管的长期招募和再组织和/或重要屏障组织的分子变化(如淋巴结内的高内皮细胞小静脉(HEV))，包括重要转运蛋白(如水通道蛋白(水/液体转运)或者CCL21/CXCL13分泌(细胞趋化因子))的变化有关。所述结果可以导致细胞密度、细胞计数和整体淋巴结组织环境，包括肿大的变化。此外，淋巴结的激活可以导致产生扩大或放大局部激活以全身性激活淋巴系统的激活链。也就是说，局部刺激可以导致淋巴系统的下游和上游激活。因此，局部变化可以用于激活全身性免疫应答。其它变化可以包括淋巴液流动的改变、免疫细胞运输进入/离开淋巴组织、免疫细胞表型或局部免疫应答的改变和/或抗原运输进入/离开淋巴组织。局部刺激可以使得能够组织或位置特异性提高淋巴液或免疫细胞招募。因此，神经调节可以通过改变免疫通路的活性和/或功能用于治疗免疫病况。

尽管在超声波能应用的背景中公开了某些实施方式，但是应理解考虑了其它能量类型，例如，在皮肤上应用的磁共振或射频。另外，还考虑了大功率EIT，其中电极网使电流场在体内区域性转向至目标区域。

本书面说明使用实施例来公开本发明，包括最佳方式，并且还使得本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制备和使用任何装置或系统以及实施任何所引入的方法。通过权利要求限定了本发明的可取得专利的范围，并且所述范围可以包括本领域技术人员想到的其它实施例。如果它们具有不与权利要求的文字语言不同的结构成分，或者如果它们包括与权利要求的文字语言具有非实质性差异的等价结构成分，则这些其它实例旨在处于权利要求的范围内。