具体实施方式

本文描述的是用于以准确、精确和经济高效的方式增材制造(例如，3D打印)药物剂量单元(例如，片剂、囊片、打印片)同时随着时间推移维持高通量的装置、设备、系统、方法和非暂时性存储介质。根据一些实施例，打印系统利用分流模块将打印材料的单个流分成多个流。多个喷嘴以精确控制的方式分配多个流以3D打印一批药物剂量单元(例如，片剂、囊片、打印片)，从而在单个批次以及多个批次中实现单元之间的一致性同时维持高通量。

此外，打印系统包括用于增材制造(例如，3D打印)药物剂量单元的环境(例如，诸如恒温箱之类的封闭环境，诸如打印平台之类的开放环境)。多个闭环控制系统用于在制造过程的多个阶段中控制环境中的温度、压力、流量、重量、体积和其他相关参数。特别地，实施控制系统和方法以精确地调节喷嘴的打开，具体地，调节针阀机构在喷嘴处的打开，以确保喷嘴输出之间的一致性。在一些实施例中，单元重量的不一致性(即，同一批次中单元重量之间的不一致性)小于10％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、10％)。在一些实施例中，批次重量的不一致性(即，批次重量之间的不一致性)小于10％(例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、10％)。

基于所需的不同类型的打印材料和组成，系统可以调节控制参数。这样，打印系统可以用于制造各种高质量的药物剂量单元。

在一些实施例中，材料是非线状的(例如，粉末、颗粒或液体)。在一些实施例中，当材料从系统中被分配时，该材料的粘度为0.01-10000Pa·s。例如，当材料从设备被分配时，该材料的粘度为约100Pa·s或更高。在一些实施例中，当材料从设备被分配时，该材料的粘度为约400Pa·s或更高。在一些实施例中，材料在约50℃至约400℃时熔融。在一些实施例中，在约50℃至约400℃的温度下从喷嘴分配材料。在一些实施例中，在约90℃至约300℃的温度下从喷嘴分配材料。

在一些实施例中，打印系统包括多个打印工作站。每个打印工作站可以用于打印一批药物剂量单元的一部分(例如，外壳、下半部、上半部)。此外，多个打印工作站可以并行工作，使得可以同时打印多批次的药物剂量单元。在一些实施例中，单个FDM多工位打印系统每天可制造3,000-5,000个药物单元(例如，片剂)。在一些实施例中，系统将相同批次和不同批次中的药物单元之间的不一致性最小化至±2.5％(例如，在重量方面、在体积方面)。在一些实施例中，多工位打印系统易于清洁和维护，从而符合药物产品的标准化生产的要求。

呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够实践和使用各种实施例。特定的设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对于本文描述的示例的各种修改对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且在不脱离各种实施例的精神和范围的情况下，本文中定义的一般原理可以应用于其他示例和应用。因此，各种实施例不旨在限于本文描述和示出的示例，而是符合与权利要求相一致的范围。

尽管以下描述使用术语“第一”、“第二”等来描述各种元件，但是这些元件不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于区分不同元件。例如，在不脱离所描述的各种实施例的范围的情况下，第一喷嘴可以被称为第二喷嘴，并且类似地，第二喷嘴可以被称为第一喷嘴。第一喷嘴和第二喷嘴都是喷嘴，但它们不是同一喷嘴。

在本文中对各种所描述的实施例的描述中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在进行限制。除非上下文另有明确指出，否则如在各种所描述的实施例和所附权利要求的描述中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”也旨在包括复数形式。还应理解，本文中所使用的术语“和/或”是指并涵盖一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。还将理解的是，术语“包括(includes)”、“包括(including)”、“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”在本说明书中使用时规定了所述特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但不排除存在或增加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或其组成的组。

取决于上下文，术语“如果”被可选地解释为表示“当……时”或“在……时”或“响应于确定”或“响应于检测”。类似地，取决于上下文，短语“如果确定”或“如果检测到[所述的状况或事件]”被可选地解释为表示“在确定时”或“响应于确定”或“在检测到[所述的状况或事件]时”或“响应于检测到[所述的状况或事件]”。

图1A描绘了根据本发明的一些实施例的示例性增材制造系统(例如，3D打印系统)100的示意图。系统100包括供料模块102，该供料模块用于将一组打印材料输送到分流模块104。分流模块104包括具有分支通道(未描绘)的分流板，所述分支通道被配置成将打印材料的单个流(例如，由供料模块供应)分成多个流。在一些实施例中，分流模块104可以将单个流分成2个流，所述2个流被分成4个流，所述4个流被分成8个流，所述8个流被分成16个流，所述16个流被分成32个流。在一些实施例中，分流模块可以将单个流直接分成2个流、3个流、4个流、5个流...或n个流。在一些实施例中，分流模块可以将单个流分成3个流，所述3个流被分成9个流，所述9个流被分成27个流。参考图1B，多个流可以分别由系统100的喷嘴106的阵列分配，以在打印平台110上产生3D打印的药物剂量单元(例如，片剂、囊片、打印片)。

供料模块102被配置成在将一组打印材料输送到分流模块104之前对其进行预处理。在一些实施例中，预处理包括基于预定设置熔融和加压打印材料(例如，至目标温度范围、至目标压力范围)。然后通过供料通道108将经预处理的物料输送到分流模块104。在一些实施例中，打印材料的连续流通过供料通道108被供应到分流模块104。

在一些实施例中，供料模块102包括一个或多个加热器，所述一个或多个加热器被配置成熔融打印材料。在一些实施例中，供料模块包括一个或多个温度传感器，所述一个或多个温度传感器被配置成检测供料模块102内的熔融的打印材料的温度。在一些实施例中，所述一个或多个温度传感器连接到计算机系统，该计算机系统响应于由所述一个或多个温度传感器报告的温度来操作所述一个或多个加热器。

在一些实施例中，一个或多个压力传感器连接到计算机系统，该计算机系统响应于由压力传感器报告的压力来操作供料模块以将打印材料加压至期望的压力。在一些实施例中，打印的压力在期望压力的约0.05MPa之内。在一些实施例中，供料模块包括活塞机构、螺杆机构(单螺杆、双螺杆、3螺杆、4螺杆、5螺杆、8螺杆)、螺杆泵机构、齿轮泵机构、柱塞泵机构(例如，无阀门计量泵机构)或其任意组合。可以在题为“PRECISION PHARMACEUTICAL3D PRINTING DEVICE(精确药物3D打印设备)”的PCT/CN2018/071965和题为“3D PRINTINGDEVICE AND METHOD(3D打印设备和方法)”的WO2018210183中提供供料模块的附加细节和打印系统的许多其他特征，上述文献的内容被整体并入本文。

图1C描绘了根据本发明的一些实施例的包括活塞机构的示例性增材制造系统。在所描绘的示例中，活塞122由一个或多个电机120沿z方向驱动。当活塞被向下驱动时，活塞将打印材料沿料筒124、供料通道108和分流模块104推动，以改变系统内打印材料的压力。在打开打印喷嘴的远端出口时，可以以精确控制的方式分配打印材料。可以通过控制活塞的位置、活塞运动的速度、活塞运动的加速度或其组合来控制分配的打印材料的量。在一些实施例中，电机120是步进电机、伺服电机、液压控制或其组合。

在一些实施例中，料筒的直径D介于5-20mm之间。在优选的实施例中，D为约10mm。在一些实施例中，喷嘴出口的直径d介于0.1-2mm之间。在优选的实施例中，d为约0.4mm。在一些实施例中，计算比率参数，该比率参数表示喷嘴出口的横截面面积与料筒的横截面面积之间的比率。该比率也可以被表达为D2平方和d2之间的比率。在一些实施例中，该比率被计算为：

回到图1B，分流模块104包括分流板114、多个喷嘴106、温度控制机构、压力传感器、温度传感器或其任意组合。作为示例，图2A描绘了示例性的分流板的横截面图。分流板包括连接到供料模块的供料通道的单个通道210，用于接收打印材料的单个流。分流板包括多个分支通道，所述多个分支通道被配置成将单个流分成多个流，所述多个流分别通过多个喷嘴被分配。每个喷嘴被配置成通过针阀机构以受控方式分配打印材料流。如所描绘的，喷嘴206a与针220a一起操作，该针由电机212a驱动以沿Z方向运动。下面更详细地描述针阀机构的操作。

图2B描绘了根据一些实施例的图2A中所示的分流板的俯视图。如所描绘的，分流板内的分支通道使打印材料的单个流分成两个流，然后分成四个流，然后分成八个流。然后分别通过八个喷嘴分配打印材料的八个流。

图2C描绘了根据一些实施例的分流板内的通道的示例性配置。每种配置可以将单个流分成多个流，所述多个流在多个喷嘴处以均匀的方式(例如，在重量方面)被分配。由于分流板内的通道和接合部的布置，多个流中的每个流都流过唯一的流路径，所述唯一的流路径例如从顶部进料口开始延伸到喷嘴的远端，所述顶部进料口用于将单个流从供料通道接收到分流板中。在一些实施例中，多个流的流路径是几何对称的(例如，具有相等的长度、具有相同的几何形状)。在一些实施例中，多个流的流路径不是几何对称的，而是通过调节沿流路径的不同部分的流路直径来获得均匀的分布。在一些实施例中，这些接合部中的一些或全部接合部位于相同或基本相同的平面(例如，相同的X-Y平面)上。在一些实施例中，这些接合部中的一些或全部接合部位于不同的平面(例如，不同的X-Y平面)上。

在一些实施例中，分流板可以被拆分(例如，水平地、垂直地和/或对角地)成多个部件。所述多个部件可以通过螺钉被固定在一起。当拆分开时，每个单独的部件暴露出分流板中的一个或多个通道和接合部的内表面，因此允许更容易地清洁分流板的通道和接合部。

在一些实施例中，在操作中，分流板的通道内的压力可以介于0-20MPa之间(例如，0-5MPa、0-10MPa、0-20MPa)。材料流过分流板所需的时间可以介于5分钟至5小时之间。在一些实施例中，在喷嘴处的分配体积可以介于0.1-10μL/s之间(例如，2-3μL/s)。

回到图1B，分流板包括用于将分流板的温度维持在期望水平的温度控制机构。在一些实施例中，温度控制机构包括一个或多个加热器和一个或多个冷却器，所述一个或多个加热器和所述一个或多个冷却器被配置成共同运行以维持分流板的内部温度。

所述一个或多个加热器可以被布置在分流板内或在分流板114附近。例如，分流板包括内部狭槽，用于容纳一个或多个由高热导率材料制成的加热器(例如，线材、板)。一个或多个加热线材延伸穿过分流板114内的内部狭槽，例如，如图2D中的分流板的仰视立体图所示。分流板可以包括多行和多列的内部狭槽，以允许加热线材在整个板上均匀分布，使得以一致的方式维持板内的温度。

所述一个或多个冷却器可以被布置在分流板内或在分流板114附近。在一些实施例中，温度控制设备通过水流实现冷却。如图1B所示，一对冷却板被定位在分流板114的上方和下方——每个冷却板具有用于自来水的内部通道——从而允许水流、空气、冷却剂等出现在分流板114的附近以调节板的温度。在一些实施例中，分流板包括内部狭槽，用于在分流板内容纳一个或多个冷却器。如图1A所示，分流板114以及分流板114上方和下方的冷却板均配备有用于接收冷却剂的进料口105。

在一些实施例中，分流板包括连接到计算机系统的一个或多个温度传感器，该计算机系统响应于由所述一个或多个温度传感器报告的温度来操作所述一个或多个加热器和冷却器。图2D根据一些实施例描绘了分流板的仰视立体图并且示出了温度传感器的示例性布置。

在一些实施例中，分流板包括一个或多个压力传感器130，所述一个或多个压力传感器被配置成检测分流板的通道内的打印材料的压力。在一些实施例中，压力传感器被定位在分流板附近(例如，围绕拐角、围绕周缘、围绕中心)或被定位在分流板的通道内。在一些实施例中，使用小范围应变式传感器。

图3描绘了根据一些实施例的用于在打印喷嘴302处分配打印材料的示例性针阀机构300。沿喷嘴302的内部形成供料通道304，以将打印材料输送到喷嘴的远侧出口。供料通道包括渐缩的腔室(例如，呈锥形)以用作打印材料的分配出口。密封针306延伸穿过供料通道并且由电机系统(未描绘)驱动以沿着供料通道运动。当针阀机构处于关闭位置时，针延伸，使得该针与供料通道的渐缩远端接触并密封出口或挤出端口，从而防止分配打印材料。当针缩回时，出口未被密封，使得可以分配打印材料。为了调节打印喷嘴远端处的温度，可以将多个加热部件308和绝热结构310围绕喷嘴302的远端放置。打印喷嘴302还可以包括一个或多个温度传感器和/或压力传感器312。

在一些实施例中，密封针的渐缩端包括尖端。在一些实施例中，密封针的渐缩端是截头圆锥形的。在一些实施例中，供料通道的渐缩内表面具有第一锥角，并且密封针的渐缩端具有第二锥角；并且其中，第二锥角等于或小于第一锥角。在一些实施例中，第二锥角为约60℃或更小。在一些实施例中，第二锥角为约45℃或更小。在一些实施例中，第一锥角与第二锥角之比为约1:1至约4:1。

在一些实施例中，挤出端口的直径为约0.1mm至约1mm。在一些实施例中，渐缩端的最大直径为约0.2mm至约3.0mm。在一些实施例中，挤出端口具有一直径并且渐缩端具有最大直径，并且渐缩端的最大直径与挤出端口的直径之比为约1:0.8至约1:0.1。

在一些实施例中，用于针阀机构的运动系统包括：一个或多个电机、一个或多个传感器、一个或多个驱动器以及一个或多个控制器。传感器可以包括编码器。在一些实施例中，控制器包括可编程逻辑控制器(“PLC”)。在一些实施例中，驱动器包括总线驱动器。

在一些实施例中，驱动针的运动系统是手动控制的或者由计算机控制器控制，以用于调节喷嘴处的流量。运动系统可以包括多个电机或致动器，每个电机或致动器联接到对应的针。电机可以是机械电机(可以包括螺杆)、液压电机、气动电机(可以包括气动阀)或电磁电机(可以包括电磁阀)。驱动针的电机可以是直线电机、轴固定式电机、非固定式电机或其组合。

在一些实施例中，非固定式直线电机与消隙螺母和滚珠花键结合使用。滚珠花键通常以较低的摩擦力操作，因此电机可以以较高的精度(例如，±0.003mm)操作。此外，在一些实施例中，电机相对较小(例如，20-42mm)，因此允许喷嘴之间的间隔介于20-50mm之间。可替代地，使用螺杆直线电机。

在一些实施例中，多个针中的每一个针由相应的电机驱动。例如，如果有32个喷嘴，则有32个电机分别控制32个针。此外，每个电机都连接到总线驱动器(例如，CAN-open、Modbus)。

在一些实施例中，系统使用失速检测的方法来找到每个针的远端的零位。在用于识别针的零位的配置阶段期间，系统将对应的电机配置成在低电力水平(例如，400-1200mA)下操作，并以低速朝向喷嘴的远端出口驱动针。这样做是为了使针的远端在抵靠喷嘴的远端出口被驱动时不会变形。当针的远端与喷嘴的远端出口接触时，尽管持续地驱动电机，针也不能进一步运动。当编码器不再检测到针的运动时，系统确定针处于真正的零位。根据针处于真正的零位的确定，系统使电机停止，将针缩回0.003-0.01mm，然后将针的位置设置为所配置的零位。使用所配置的零位确保了在针阀机构运行期间，针的远端不会抵靠喷嘴的远端出口被驱动，从而延长了针和喷嘴的寿命。在正常运行期间，电机以较高的电力水平(例如，1600-1800mA)和较高的速度(例如，0.3-15mm/s)运行，以确保快速打开和关闭阀门。

在替代性实施例中，运动系统可以包括单个板，该单个板连接到多个针，使得针的缩回以及喷嘴的分配流以均匀的方式被控制，如图4所示。

在一些实施例中，多个喷嘴的远端形成平面。在一些实施例中，该平面被配置成偏离XY平面不超过±0.01(±0.005-±0.02)。在一些实施例中，该平面被配置成平坦度在±0.005-±0.02MM的范围内。

可以通过机械制动机构、液压制动机构、气动制动机构、电磁制动机构、直线电机或其任意组合来开启运动系统。

喷嘴的远端包括加热器和绝缘材料以维持远端的温度。此外，喷嘴的远端包括一个或多个压力传感器(也参见图1B的压力传感器132)和温度传感器，它们被配置成直接测量喷嘴内打印材料的温度和压力。在一些实施例中，所述一个或多个压力传感器包括小范围应变式传感器。

在一些实施例中，分流板内的通道的直径介于1-16mm之间。在一些实施例中，喷嘴内的供料通道的直径介于0.1-1.0mm之间。在一些实施例中，针的直径介于0.1-6mm之间。在一些实施例中，喷嘴的远侧出口的直径介于0.05-3.0mm之间。在一些实施例中，每个喷嘴之间的间隔介于8-50mm之间。在优选实施例中，两个喷嘴之间的间隔介于20-50mm之间，并且喷嘴出口的直径介于0.05-0.8或0.8-1.0mm之间。

在一些实施例中，系统包括：多个针阀机构；推板；分流板；和针阀调节系统。针阀调节系统包括第一弹性部件、第二弹性部件、推板致动器和锁定机构，如下所述。针阀调节系统允许精确地调节每个针阀机构的打开量，使得针阀机构全部均匀地操作(例如，分配打印材料)。推板允许所有针阀机构同时打开/关闭。

针的近端可以联接到推板，使得推板的竖向运动可以引起针的竖向运动。在一些实施例中，多个针联接到同一推板，使得推板的运动可以引起多个针同时运动。可以使用任何运动系统来驱动推板，诸如楔形机构、凸轮机构等的。在一些实施例中，推板被放置在分流板上方。

在一些实施例中，在针的近端处的针的针座被容置在套筒部件内。套筒部件包括上顶板和下底板。下底板包括孔，该孔足够大以允许针杆部穿过，但又足够小以将针的针座保留在套筒内。第一弹性部件可以被设置在针的针座上方，并且被夹在针的针座与套筒部件的上顶板之间。在一些实施例中，第一弹性部件是线圈(例如，弹簧)。因此，第一弹性部件可以向下推动针的针座，使得针座与套筒的下底板接触。

在运行时，当推板向下行进以关闭针阀时，第一弹性部件可以缩回，使得针的针座在套管内有向上运动的空间，从而在针的远侧尖端接触喷嘴时产生缓冲作用并减小针的远侧尖端上的力。当多个针联接到推板并且每个针具有对应的套筒时，该机构允许所有针以均匀的方式关闭对应的喷嘴。

在一些实施例中，推板包括在推板的上表面上的凹槽。此外，套筒的至少下部可以被设置在凹槽内。套筒的上部可以通过锁定机构联接到支撑结构，并且该支撑结构被固定到推板。在一些实施例中，锁定机构包括带有孔的水平板，该孔允许套筒穿过。可以调节锁定机构(例如，可以调节孔的尺寸)，使得可以通过孔夹持套筒。因此，套筒可以被固定到推板(即，通过锁定机构和支撑件)，使得套筒在打印期间不会相对于推板运动。在一些实施例中，第二弹性部件被放置在套筒下方的凹槽内，第二弹性部件可以缩回，使得套筒具有在套筒下方的凹槽内运动的空间。例如，第二弹性部件可以是被夹在凹槽的底部与套筒的底部之间的线圈(例如，弹簧)。

在初始化阶段，可以手动或自动调节套筒的竖向位置，以通过第二弹性部件的变形来调节针的竖向位置。例如，套筒的竖向位置可以取决于锁定机构夹持套筒的位置来被调节。通过调节套筒以及针的竖向位置，可以相应地调节喷嘴处的开口量。可以在初始化阶段进行调节以确保可以以均匀的方式(例如，相同的行进位移)控制针，以在打印期间分配相同量的打印材料。

在一些实施例中，驱动推板的运动系统包括致动器。在一些实施例中，致动器被设置在套筒部件之上。致动器可以是气动致动器、机械致动器、电磁致动器、液压致动器或电机。运动系统可以例如通过上述支撑结构联接到推板。

参考图4，系统包括连接两个喷嘴的连通流道。可以通过包括传感器和电机的闭环流量控制系统来自动平衡和控制两个喷嘴处的压力。添加开关以允许定期分配连通流道中的打印材料，以防止打印材料被长时间保持在流道中并在流道中分解。在一些实施例中，可以提供多组连通流道以连接多个喷嘴。此外，两个针都联接到单个板，使得板402的运动(例如，通过手动控制、通过电机)使针以均匀的方式运动。

回到图1A，打印平台110被布置在台式驱动机构上。台式驱动机构可以相对于喷嘴106的运动来驱动打印平台110。在一些实施例中，台式驱动机构可以是基于笛卡尔坐标系的步进电机、直线电机或伺服电机，使得其可以沿着X轴、Y轴和Z轴的一个方向或多个方向驱动打印平台110。在其他实施例中，打印装置100还包括模块驱动机构，用于驱动打印平台模块110相对于喷嘴106的运动。在其他实施例中，台式驱动机构可以是转移轨道。利用打印平台110和喷嘴106的相对运动，打印材料在打印平台110上被沉积成复杂的结构和期望的配置。应当理解，可以使用其他坐标系和/或运动。

在一些实施例中，喷嘴的多个阵列用于打印单批药物剂量单元。例如，第一阵列喷嘴被配置成分配第一类型的打印材料，而第二阵列喷嘴被配置成分配第二类型的打印材料。通过在多个阵列的喷嘴之间切换，每个所得的片剂可以包括不同材料的层。如所讨论的，每个喷嘴包括针阀机构，该针阀机构联接到对应的电机112和计算机控制器，该计算机控制器用于控制打印材料的输出，使得所得的药物剂量单元在同一批次和多个批次中在体积、重量和/或组成方面是一致的。

图1D描绘了根据一些实施例的用于使用多个阵列的喷嘴来打印药物剂量单元的示例性系统。在所描绘的示例中，要打印的药物剂量单元包括四个部分：内部部分1、内部部分2、内部部分3和外壳。打印过程分为四个阶段。在第一阶段中，第一阵列喷嘴被配置成基于第一组指令分配材料1，以打印一批内部部分1单元。在一些实施例中，指令集被执行为API。在第二阶段中，第二阵列喷嘴被配置成基于API 2分配材料2，以打印一批内部部分2单元。在第三阶段中，第三阵列喷嘴被配置成基于API 3分配材料3，以打印一批内部部分3单元。在第一、第二和第三阶段中，所有批次的部分都在同一打印平台上被打印。此外，每个内部部分1单元具有对应的内部部分2单元和内部部分3单元，并且在打印平台上产生了这三个单元，使得这三个单元的相对位置与药物剂量单元内的期望位置一致。

在第四阶段，第四阵列喷嘴被配置成基于API 4分配材料4以打印一批外壳。创建每个外壳以覆盖内部部分1单元和对应的内部部分2单元以及内部部分3单元，以形成最终的药物单元。

打印材料包括粘性材料。在一些实施例中，它是药用材料或热塑性材料或其组合。在一些实施例中，在约25摄氏度至约400摄氏度的温度下从喷嘴分配材料。在一些实施方式中，材料的粘度介于0.001-10000Pa·s之间。

在一些实施例中，该材料是非线状材料，诸如粉末、颗粒、凝胶或糊剂。将非线状材料熔融并加压，使得其可以通过喷嘴的挤出端口被分配。如本文进一步描述的，特别粘性的材料的压力被精心控制以确保材料的精确和准确的沉积。可以使用被设置在供料模块内的一个或多个加热器将材料熔融在供料模块内，诸如在容纳材料的料筒、供料通道和/或喷嘴之内或周围。在一些实施例中，材料的熔融温度为约30℃或更高，诸如约60℃或更高、约70℃或更高、约80℃或更高、约100℃或更高、约120℃或更高、约150℃或更高、约200℃或更高或者约250℃或更高。在一些实施例中，材料的熔融温度为约400℃或更低，诸如约350℃或更低、约300℃或更低、约260℃或更低、约200℃或更低、约150℃或更低、约100℃或更低或者约80℃或更低。从喷嘴分配的材料可以在等于或高于材料熔融温度的温度下被分配。在一些实施例中，在约50℃或更高的温度下分配材料，诸如约60℃或更高、约70℃或更高、约80℃或更高、约100℃或更高、约120℃或更高、约150℃或更高、约200℃或更高或者约250℃或更高。在一些实施例中，在约400℃或更低的温度下分配材料，诸如约350℃或更低、约300℃或更低、约260℃或更低、约200℃或更低、约150℃或更低、约100℃或更低或者约80℃或更低。

本文所述的系统可以用于准确和精确地分配粘性材料。在一些实施例中，该材料从设备中被分配出来时的粘度为约100Pa·s或更高，诸如约200Pa·s或更高、约300Pa·s或更高、约400Pa·s或更高、约500Pa·s或更高、约750Pa·s或更高或者约1000Pa·s或更高。在一些实施例中，材料的粘度为约2000Pa·s或更小，诸如约1000Pa·s或更小、约750Pa·s或更小、约500Pa·s或更小、约400Pa·s或更小、约300Pa·s或更小或者约200Pa·s或更小。

在一些实施例中，该材料是药学上可接受的材料。在一些实施例中，该材料是惰性的或生物惰性的。在一些实施例中，该材料是易蚀材料或生物易蚀材料。在一些实施例中，该材料是非易蚀材料或非生物易蚀材料。在一些实施例中，该材料是药学上可接受的材料。在一些实施例中，该材料包括一种或多种热塑性材料、一种或多种非热塑性材料或者一种或多种热塑性材料与一种或多种非热塑性材料的组合。在一些实施例中，该材料是聚合物或共聚物。

在一些实施例中，该材料包括热塑性材料。在一些实施例中，该材料是热塑性材料。在一些实施例中，该材料是易蚀热塑性材料或者包括易蚀热塑性材料。在一些实施例中，该热塑性材料是可食用的(即，适合人食用)。在一些实施例中，热塑性材料选自由以下组成的组：亲水性聚合物、疏水性聚合物、可溶胀性聚合物、非可溶胀性聚合物、多孔聚合物、无孔聚合物、易蚀性聚合物(诸如可溶性聚合物)、pH敏感性聚合物、天然聚合物、蜡状材料及其组合。在一些实施例中，热塑性材料是纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、C12-C30脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯、C12-C30脂肪醇、蜡、聚(甲基)丙烯酸、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、聚乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚(醋酸乙烯酯)(PVAc)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙二醇)(PEG)、超支化聚酰胺酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、卡波姆、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇40氢化蓖麻油、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、泊洛沙姆、氢化蓖麻油、氢化大豆油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、蜡、蜂蜡、水凝胶、明胶、氢化植物油、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乳酸(AEA)、石蜡、虫胶、藻酸酸钠、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、阿拉伯树胶、黄原胶、单硬脂酸甘油酯、十八烷酸、热塑性淀粉、其衍生物(诸如，其盐类、氨基化合物或酯类)或其组合。

在一些实施例中，易蚀材料包括非热塑性材料。在一些实施例中，易蚀材料是非热塑性材料。在一些实施例中，非热塑性材料是非热塑性淀粉、羧基乙酸淀粉钠(CMS-Na)、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、硬脂酸镁(MS)、硅胶粉、二氧化钛、甘油、糖浆、卵磷脂、大豆油、茶油、乙醇、丙二醇、甘油、吐温、动物脂肪、硅油、可可脂、脂肪酸甘油酯、凡士林、壳聚糖、鲸蜡醇、硬脂醇、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶或其组合。

可以与本文描述的设备或本文描述的方法一起使用的示例性材料包括但不限于聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(诸如包含以下中的一种或多种的共聚物：氨基甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸铵烷基酯，诸如以商标RSPO出售的共聚物)和羟丙基纤维素(HPC)。在一些实施例中，该材料包括药物。在一些实施例中，该材料与药物混合。

图6A描绘了根据本发明的一些实施例的用于3D打印药物剂量单元的示例性过程600。过程600例如使用打印系统100执行。在过程600中，可选地组合一些框，可选地改变某些框的顺序，并且可选地省略某些框。在一些示例中，可以结合过程600来执行附加步骤。因此，所例示的(以及在下面更详细地描述的)操作本质上是示例性的，并且因此不应被视为是限制性的。

在一些实施例中，打印系统包括一个或多个计算机控制器。可以基于多个制造参数对计算机控制器进行编程。所述多个制造参数包括打印速度、与打印系统的不同部分(例如，分流板、喷嘴的远端、供料模块、泵)相关联的目标温度值、以及压力曲线。在一些实施例中，一些制造参数由用户指定，而其他一些制造参数则由计算机自动计算。可以基于药物剂量单元的期望指标(例如，体积、重量、组成、大小)、打印材料和/或打印系统的设置来确定制造参数。在一些实施例中，基于多个制造参数生成编程逻辑/代码。

在框602处，打印系统执行初始化步骤。初始化步骤可以包括：启动系统、加载必要的数据(例如，3D模型)以及编程逻辑、初始化参数或其组合。初始化步骤还可以包括加热过程，以在打印系统的各个部件上达到期望的温度(例如，升高加热线材的温度)。在一些实施例中，加热过程由比例-积分-微分控制器(“PID控制器”)控制。具体地，PID控制器可以测量(例如，定期地)打印系统的各个部件的温度，并确定是否实现了一个或多个目标温度。根据对未实现一个或多个目标温度的确定，PID控制器继续进行加热过程。根据对实现了一个或多个目标温度的确定，PID控制器提供输出。在一些实施例中，输出是视觉、听觉或触觉输出，以警告工人添加打印材料。在一些实施例中，输出是触发打印材料被自动添加到打印系统的输出信号。

在框604处，系统接收并处理一组打印材料。打印材料可以包括预定组成的活性成分和/或赋形剂。打印材料可以包括药用材料、热塑性材料及其组合。在供料模块处，将打印材料进行混合、塑化和熔融。在框606处，例如通过单个螺杆泵(例如，齿轮泵或螺杆阀)将经处理的打印材料作为单个流输送到分流模块。

在框608处，分流模块将经处理的打印材料的单个流分成多个流。具体地，分流板包括多个通道，诸如参考图2A-C描述的那些。通过通道，所述多个流到达多个喷嘴的远端。当打印系统启动时，喷嘴的针阀机构处于关闭位置，从而防止分配多个流。在一些实施例中，直到在喷嘴处达到期望的温度时才开启喷嘴的针阀机构。

在框610处，系统执行调整步骤。图5B描绘了根据一些实施例的用于调整3D打印系统的示例性过程550。

在框652处，系统开始在多个喷嘴处分配多个流以产生第一批测试药物剂量单元(例如，片剂、囊片、打印片)。具体地，随着打印材料的每个流积聚在对应喷嘴的被密封的远端处，压力传感器(例如，在喷嘴的远端处，在分流板处)开始接收较高的压力读数。当压力读数超过预定阈值时，针阀机构可以被打开以开始分配多个流。在打开针阀机构之前，系统会维持喷嘴处的打印材料的压力。针阀机构的打开可以随时由一个或多个控制器触发。

在打开针阀机构时，系统开始分配多个流以3D打印第一批多个测试药物剂量单元(例如，片剂、囊片、打印片)。用于3D打印单批单元的流量通过闭环控制系统基于预定压力曲线来被控制。图5例示了示例性压力曲线，其中，每个循环代表针阀机构的打开、打印和关闭的过程。

在框654-662处，系统对喷嘴和供料模块进行迭代调节，直到测试批次(例如，32个片剂的一批)的重量总和落入预定的误差界限内，同时提高了测试批次的重量之间的一致性(例如，32个片剂的重量之间的一致性)。在框554处，系统确定测试批次的重量总和是否与目标总重量相差预定的量(例如，

+/-0.5％、+/-1％、+/-2％、+/-3％、+/-4％、+/-5％)。

在框656处，根据对误差大于预定量的确定，系统进行调节以减小误差。在一些实施例中，框556包括调节一个或多个喷嘴(框558)和调节供料模块(框560)。

在框658处，系统基于一批测试单元的平均重量来调节一个或多个喷嘴，特别是调节一个或多个喷嘴处的开口。目的是减少喷嘴输出之间的差异。对于每个喷嘴，基于以下公式确定调节量。

H_next＝H_C-α*(W_A-W_C) (1)

在以上公式中，H_next表示下一迭代中各个喷嘴的针阀机构的打开量(以毫米为单位)；Hc表示当前迭代中各个喷嘴的针阀机构的打开量(以毫米为单位)；W_A表示当前迭代中测试批次的平均重量(以毫克为单位)；W_C表示当前迭代中各个喷嘴产生的测试单元的重量(以毫克为单位)；α表示打开系数，该系数会因不同的针阀机构而有所不同(以mm/mg为单位)。在一些实施例中，机器学习算法可以用于确定每个喷嘴处的打开量。针阀的打开量被引导为与针的行进位移有关——随着针向上行进，打开量增加；随着针向下行进，打开量减小。术语“打开量”和“行进位移”在本文中可互换使用。

在框660处，系统例如通过调节压力和温度(例如，基于喷嘴处的压力读数，基于分流板处的压力读数)、调节供料速度/供料量或其任意组合来调节供料模块。例如，如果测试批次的总重量超过目标批次重量，则系统可以降低压力、降低温度、降低供料速度/供料量或其任意组合。

在框662处，在做出调节之后，系统打开针阀机构以3D打印另一批多个测试单元。在框554处，系统确定新测试批次的重量总和是否与目标总重量相差预定的量(例如，+/-0.5％、+/-1％、+/-2％、+/-3％、+/-4％、+/-5％)。如果否，则系统重复556中的步骤以继续调节供料模块和喷嘴。

在框664处，根据对新测试批次的重量总和与目标总重量不相差预定量的确定，系统基于药物单元的目标重量调节一个或多个喷嘴。换句话说，在提高喷嘴输出之间的一致性的同时达到目标批次重量之后，系统随后对喷嘴进行调节以确保每个喷嘴都可以达到目标重量(例如，特定片剂的目标重量)。

具体地，系统基于药物单元的目标重量来调节一个或多个喷嘴，特别是调节一个或多个喷嘴处的开口。对于每个喷嘴，基于以下公式确定调节量。

H_next＝H_C-α*(W_T-W_C) (2)

在以上公式中，H_next表示下一迭代中各个喷嘴的针阀机构的打开量(以毫米为单位)；Hc表示当前迭代中各个喷嘴的针阀机构的打开量(以毫米为单位)；W_T表示单元的目标重量(以毫克为单位)；W_C表示当前迭代中各个喷嘴产生的测试单元的重量(以毫克为单位)；α表示打开系数，该系数会因不同的针阀机构而有所不同(以mm/mg为单位)。在一些实施例中，机器学习算法可以用于确定每个喷嘴处的打开量。

公式(1)和(2)之间的主要区别是W_T和W_A之间的区别。在一些实施例中，首先例如通过调节系统内的压力和温度来调节批次重量。当批次重量处于期望的范围内时，例如通过调节针阀的打开和关闭来调节单元重量。

在框666处，系统3D打印新的测试批次。在框668处，系统确定新测试批次中的每个测试单元的重量是否与目标单元重量相差预定的量(例如，+/-0.5％、+/-1％、+/-2％、+/-3％、+/-4％、+/-5％)。在一些实施例中，预定量为+/-1.5％。如果否，则初始化完成。如果是，则系统通过重复步骤654-664中的一些或全部步骤来继续进行调整步骤。

上述调整步骤是示例性的。在调整步骤中可以使用除药物单元重量以外的参数，诸如输出的沉积物(例如，挤出的线材)的重量、体积、大小和/或组成，以在这些参数中实现喷嘴之间以及批次之间的一致性。

调整步骤可以与闭环控制系统结合使用。在一些实施例中，系统包括温度闭环控制系统，其基于温度读数(例如，来自供料模块、分流板或喷嘴中的温度传感器)来调节加热器和温度控制设备，以实现并维持目标温度。在一些实施例中，使用来自多个温度传感器的温度读数的平均值。例如，温度传感器可以将所测量的温度传输到计算机系统，并且计算机系统可以操作所述一个或多个加热器以确保大致恒定的温度。喷嘴中的温度传感器可以在闭环反馈系统中与喷嘴中的所述一个或多个加热器一起工作，以确保喷嘴内大致恒定的材料温度。

本文所述的温度传感器可以包括热电偶传感器(例如，J型、K型)或电阻温度计。在一些实施例中，温度传感器被配置成测量低于200℃的温度。本文所述的压力传感器包括压阻式换能器或应变式传感器。在一些实施例中，使用小范围应变式传感器。取决于温度或压力传感器的位置(例如，在供料模块、分流板或喷嘴之内或附近)，可以使用不同类型的传感器。

在一些实施例中，系统中的所述一个或多个加热器将系统内的材料加热到等于或大于材料的熔融温度的温度。在一些实施例中，所述一个或多个加热器将材料加热到约60℃或更高的温度，诸如约70℃或更高、80℃或更高、100℃或更高、120℃或更高、150℃或更高、200℃或更高或者250℃或更高。在一些实施例中，所述一个或多个加热器将材料加热到约300℃或更低的温度，诸如约260℃或更低、200℃或更低、150℃或更低、100℃或更低或者80℃或更低。在一些实施例中，所述一个或多个加热器在设备的不同位置将材料加热到不同的温度。例如，在一些实施例中，材料在料筒内被加热到第一温度，在供料通道内被加热到第二温度，以及在喷嘴内被加热到第三温度，这些温度中的每一个温度可以是相同的温度或不同的温度。在一些实施例中，喷嘴处的材料的温度高于供料通道和分流板中的通道的温度，例如，高0-10℃或0-20℃。举例来说，材料可以在料筒和供料通道中被加热到140℃，但在喷嘴中被加热到160℃。反馈控制系统允许实现温度的高精度。在一些实施例中，温度被控制在目标温度的0.1℃的范围内、目标温度的0.2℃的范围内、目标温度的0.5℃的范围内、目标温度的1℃的范围内或目标温度的10℃的范围内。

在一些实施例中，系统包括压力闭环控制系统，其基于压力读数(例如，来自分流板或喷嘴中的压力传感器)来调节供料模块(例如，螺杆机构的转速)以实现并维持目标压力。在一些实施例中，使用来自多个压力传感器的压力读数的平均值。

在一些实施例中，压力传感器被配置成检测喷嘴内或喷嘴附近的供料通道内的材料的压力。在一些实施例中，压力传感器被定位在喷嘴内或邻近供料通道并在喷嘴附近。压力传感器可以与压力控制器一起在闭环反馈系统中操作，以向设备中的材料提供近似恒定的压力。例如，当压力传感器检测到压力降低时，反馈系统可以向压力控制器发出信号以增加材料的压力(例如，通过降低活塞、增加料筒中的气压、旋转压力螺杆等)。类似地，当压力传感器检测到压力增加时，反馈系统可以向压力控制器发出信号以降低材料压力(例如，通过升高活塞、降低料筒中的气压、旋转压力螺杆等)。恒定压力确保了当密封针处于打开位置时，设备中的熔融材料通过喷嘴的挤出端口以恒定的速率被分配。然而，当密封针处于关闭位置时，恒定压力升高(例如，通过升高活塞、降低料筒中的气压、旋转压力螺杆等)可能导致熔融的材料通过喷嘴泄漏。另外，当密封针从打开位置被重新定位到关闭位置，或从关闭位置被重新定位到打开位置时，包括压力传感器和压力控制器的反馈系统在系统中保持大致恒定的压力。这可以在密封针从关闭位置被定位在打开位置时最大程度地减小挤出速率的“斜升”，因为无需使系统中的材料的压力斜升。可以使用比例-积分-微分(PID)控制器、开关式控制器、预测控制器、模糊控制系统、专家系统控制器或任何其他合适的算法来操作反馈系统。在一些实施例中，压力传感器的采样率为约20ms或更短，诸如约10ms或更短、约5ms或更短或者约2ms或更短。在一些实施例中，压力被控制在目标压力的0.01MPa的范围内、目标压力的0.05MPa的范围内、目标压力的0.1MPa的范围内、目标压力的0.2MPa的范围内、目标压力的0.5MPa的范围内或者目标压力的1MPa的范围内。

回到图6A，在框612处，系统打印一个或多个批次的药物剂量单元。在一些实施例中，系统例如通过测量批次重量或单元重量并确定它们是否处于期望的范围内来定期对药物剂量单元进行质量检查。如果批次重量或单元重量不在期望的范围内，则系统可以执行步骤654-664中的一些或全部步骤以做出调节和/或使用任何上述闭环控制系统。

在一些实施例中，系统包括用于打印多层药物单元的多个阵列的喷嘴。喷嘴阵列中的每一个都可以根据上述步骤进行调整。系统可以包括控制器以协调多个阵列的运行来3D打印一批药物剂量单元。

打印系统中所使用的各种控制器可以包括可编程逻辑控制器(PLC)，所述可编程逻辑控制器例如包括比例-积分-微分(PID)控制器、开关式控制器、预测控制器、模糊控制系统、专家系统控制器或任何其他合适的控制器。此外，在一些实施例中可以使用总线结构。反馈系统可以使用比例积分微分控制、开关式控制、预测控制、模糊控制系统、专家控制或任何其他适当的控制逻辑。

上面参考图5A-B描述的操作可选地通过图6中描绘的部件来实现。对于本领域普通技术人员来说清楚的是如何基于图6所描绘的部件来实现其他过程。

一种通过增材制造来制造药物产品的示例性系统，所述系统包括：供料模块，所述供料模块用于接收一组打印材料；分流模块，所述分流模块包括分流板，其中，所述供料模块被配置成将与所述一组打印材料相对应的单个流输送到所述分流板；其中，所述分流板包括多个通道，所述多个通道用于将所述单个流分成多个流；多个喷嘴；和一个或多个控制器，所述一个或多个控制器用于基于多个喷嘴特定参数来控制所述多个喷嘴以分配所述多个流。

在一些实施例中，所述系统还包括打印平台，所述打印平台被配置成接收所分配的所述多个流，其中，所述打印平台被配置成运动以形成一批所述药物产品。

在一些实施例中，所述供料模块被配置成加热所接收的所述一组打印材料。

在一些实施例中，所述供料模块被配置成塑化所接收的所述一组打印材料。

在一些实施例中，所述供料模块包括活塞机构、螺杆机构、螺杆泵机构、齿轮泵机构、柱塞泵机构或其任意组合。

在一些实施例中，所述多个通道形成第一接合部，所述第一接合部被配置成将所述单个流分成两个流。

在一些实施例中，其中，所述多个通道形成第二接合部和第三接合部，所述第二接合部和所述第三接合部被配置成将所述两个流分成4个流。

在一些实施例中，所述第一接合部被定位成高于所述第二接合部和所述第三接合部。

在一些实施例中，所述第一接合部、所述第二接合部和所述第三接合部位于同一平面上。

在一些实施例中，所述分流板可拆分成多个部件，其中，所述多个部件被配置成通过一个或多个螺钉被固定保持在一起。

在一些实施例中，所述多个喷嘴中的一个喷嘴包括加热部件。

在一些实施例中，所述多个喷嘴包括多个针阀机构。

在一些实施例中，所述多个针阀机构中的针阀机构包括：供料通道，所述供料通道延伸穿过相应的所述喷嘴，其中，所述供料通道在所述喷嘴的远端处渐缩；和针，其中，所述针的远端被配置成当所述针阀机构处于关闭位置时接触并密封所述供料通道，以及其中，所述针的远端被配置成缩回以允许分配打印材料流。

在一些实施例中，所述针的运动由一个或多个电机驱动。

在一些实施例中，所述一个或多个电机包括直线电机。

在一些实施例中，所述针的运动是手动控制的。

在一些实施例中，所述多个喷嘴特定参数中的参数包括相应喷嘴的打开量。

在一些实施例中，所述一个或多个控制器被配置成基于与所述相应喷嘴相对应的所述批中的单元的重量来调节所述相应喷嘴的所述打开量。

在一些实施例中，所述一个或多个控制器被配置成基于一种或多种机器学习算法来调节所述相应喷嘴的所述打开量。

在一些实施例中，所述一个或多个控制器被配置成控制所述多个喷嘴处的温度或压力。

在一些实施例中，通过加热部件和温度控制设备来控制所述温度。

在一些实施例中，所述多个喷嘴处的温度高于所述供料模块处的温度。

在一些实施例中，所述多个喷嘴处的温度高于所述分流板处的温度。

在一些实施例中，所述一个或多个控制器被配置成控制所述一组打印材料的供料速度。

在一些实施例中，所述多个喷嘴是第一多个喷嘴，所述打印系统还包括第二多个喷嘴，所述第二多个喷嘴被配置成分配不同组的材料，其中，所述打印系统被配置成在所述第一多个喷嘴和所述第二多个喷嘴之间切换以打印所述批。

在一些实施例中，药物单元是片剂。

一种计算机实现的通过增材制造来制造药物产品的示例性方法，所述方法包括：接收与多个药物剂量单元相对应的多个单元测量值，其中，所述多个药物剂量单元使用增材制造系统的多个喷嘴产生；确定所述多个单元测量值的总和与目标批次测量值之差是否超过预定阈值；根据所述总和与所述目标批次测量值之差是否超过所述预定阈值的确定，基于所述多个单元测量值的平均值来调节所述多个喷嘴中的一个或多个喷嘴；根据所述总和与所述目标批次测量值之差不超过所述预定阈值的确定，基于目标单元测量值来调节所述多个喷嘴中的一个或多个喷嘴。

在一些实施例中，所述多个药物单元是多个片剂。

在一些实施例中，所述单元测量值是所述多个药物剂量单元的重量测量值。

在一些实施例中，所述单元测量值是所述多个药物剂量单元的体积测量值。

在一些实施例中，所述单位测量值是所述多个药物剂量单元的组成测量值。

在一些实施例中，所述方法还包括：根据所述总和与所述目标批次测量值之差超过所述预定阈值的确定，调节所述增材制造系统的一个或多个操作参数。

在一些实施例中，所述一个或多个操作参数包括温度。

在一些实施例中，所述一个或多个操作参数包括压力。

在一些实施例中，所述一个或多个操作参数包括供给打印材料的速度。

在一些实施例中，所述预定阈值介于+/-0.5％至+/-5％之间。

在一些实施例中，所述方法还包括：在基于目标单元测量值调节所述多个喷嘴中的一个或多个喷嘴之后，打印新批次；确定所述新批次中的单元重量与所述目标单元测量值的之差是否大于第二预定阈值。

在一些实施例中，所述第二预定阈值小于5％。

一种通过增材制造来制造药物产品的示例性方法，所述方法包括：使用供料模块接收一组打印材料；使用所述供料模块将与所述一组打印材料相对应的单个流输送到分流板，其中，所述分流板包括多个通道；通过所述分流板的所述多个通道，将所述单个流分成多个流；基于多个喷嘴特定参数使多个喷嘴分配所述多个流。

一种存储一个或多个程序的示例性非临时性计算机可读存储介质，所述一个或多个程序包括指令，所述指令在被具有显示器的电子设备的一个或多个处理器执行时使所述电子设备：接收与多个药物剂量单元相对应的多个重量测量值，其中，使用3D打印系统的多个喷嘴产生所述多个药物剂量单元；确定所述多个重量测量值的总和与目标批次重量之差是否大于预定阈值；根据所述总和与所述目标批次重量之差大于所述预定阈值的确定，基于所述多个重量测量值的平均重量测量值来调节所述多个喷嘴中的一个或多个喷嘴；根据所述总和与所述目标批次重量之差不超过所述预定阈值的确定，基于目标重量测量值来调节所述多个喷嘴中的一个或多个喷嘴。

图7例示了根据一个实施例的计算设备的示例。设备700可以是连接到网络的主机。设备700可以是客户端计算机或服务器。如图7所示，设备700可以是任何合适类型的基于微处理器的设备，诸如个人计算机、工作站、嵌入式系统、PLC、FPGA、服务器或手持式计算设备(便携式电子设备)，诸如手机或平板电脑。该设备可以包括例如处理器710、输入设备720、输出设备730、存储器740和通信设备760中的一个或多个。输入设备720和输出设备730通常可以对应于上述设备，并且可以是可连接的或与计算机集成的。

输入设备720可以是提供输入的任何合适的设备，诸如触摸屏、键盘或按键、鼠标或语音识别设备。输出设备730可以是提供输出的任何合适的设备，例如触摸屏、触觉设备或扬声器。

存储器740可以是提供存储的任何合适的设备，诸如包括RAM、高速缓存、硬盘驱动器或可移动存储磁盘的电、磁或光存储器。通信设备760可以包括能够通过网络传输和接收信号的任何合适的设备，诸如网络接口芯片或设备。可以以任何合适的方式来连接计算机的部件，诸如通过物理总线或无线地连接。

可以被存储在存储器740中并由处理器710执行的软件750可以包括例如体现本发明的功能的程序(例如，如在上述设备中所体现的)。

软件750还可以在任何非暂时性计算机可读存储介质中被存储和/或被传输以供指令执行系统、装置或设备(诸如上述的那些)使用或与所述指令执行系统、装置或设备结合使用，所述非暂时性计算机可读存储介质可以从所述指令执行系统、装置或设备获取与该软件相关联的指令并执行所述指令。在本发明的上下文中，计算机可读存储介质可以是可以包含或存储供指令执行系统、装置或设备使用或与所述指令执行系统、装置或设备结合使用的程序的任何介质，诸如存储器740。

软件750还可以在任何传输介质中被传播以供指令执行系统、装置或设备(诸如上述的那些)使用或与所述指令执行系统、装置或设备结合使用，所述传输介质可以从所述指令执行系统、装置或设备获取与该软件相关联的指令并执行所述指令。在本发明的上下文中，传输介质可以是可以通信、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与所述指令执行系统、装置或设备结合使用的任何介质。可读传输介质可以包括但不限于电、磁、光、电磁或红外的有线或无线的传播介质。

设备700可以连接到网络，该网络可以是任何合适类型的互连通信系统。网络可以实现任何合适的通信协议，并且可以由任何合适的安全协议来保护。网络可以包括可以实现网络信号的传输和接收的具有任何合适布置的网络链路，诸如无线网络连接、T1或T3线路、电缆网络、DSL或电话线。

设备700可以实现适合于在网络上运行的任何操作系统。可以用任何合适的编程语言诸如C、C++、Java或Python来编写软件750。在各种实施例中，体现本发明的功能的应用程序软件可以采用不同的配置，诸如采用客户端/服务器布置或通过作为基于Web的应用程序或Web服务的Web浏览器。

图8A描绘了根据一些实施例的用于药物单元的标准化多工位打印系统的示例性布局。参考图8，多工位打印系统800包括多个打印工作站802A、802B、802C和802D。所述多个打印工作站以线性方式布置。在图8A所描绘的俯视图中，工作站802A-802D中的每个工作站包括一组喷嘴(32个喷嘴)，这些喷嘴被配置成在打印板上分配打印材料的多个流以打印一批药物剂量单元(例如，一批片剂)。

在一些实施例中，打印工作站802A-802D中的每个打印工作站被配置成参考对应的坐标系沿着x轴、y轴和z轴移动打印板。在一些实施例中，打印工作站802A-D的坐标系彼此不同，因此允许打印工作站802A-D被独立地控制(例如，通过一个或多个控制器)。

进一步参考图8，多工位打印系统800包括板输送机构806。如所描绘的，板输送机构806被配置成沿着轨道804A和804B行进。板输送机构806被配置成：与打印工作站一起运行以将打印板从一个打印工作站(例如，802A)移动到板输送机构的两端中的一端上(如箭头808A和808B所示)，沿着任一轨道输送打印板(如箭头810A和810B所示)，以及将打印板移动到另一个打印工作站上。在一些实施例中，打印工作站和板输送机构的运行被协调以最大化制造速率和最小化打印工作站的闲置时间。

系统806中的多个工作站可以以其他布局布置。在一些实施例中，所述多个工作站可以围绕圆形或正方形布置。

在一些实施例中，板输送机构可以包括一个或多个圆形或正方形的通道，使得所述板输送机构可以将打印板从一个打印工作站输送到另一个打印工作站。在一些实施例中，板输送机构包括一个或多个抓具和/或机械臂，用于从一个打印工作站拾取打印板并将打印板移动到另一个打印工作站。

图8B描绘了根据一些实施例的示例性多工位打印系统800的局部侧视图。多工位打印系统800包括多个打印工作站，包括打印工作站802A和802B。打印工作站802A包括打印平台806A和被放置在该打印平台上的一组喷嘴(例如，喷嘴的阵列)。在操作期间，所述一组喷嘴可以同时将一组打印材料流分配到被放置在打印平台806A上的打印板上，以形成一批药物剂量单元。打印工作站802B包括不同的一组一个或多个喷嘴并且以与打印工作站802B类似的方式运行。在一些实施例中，打印工作站802A和802B协同工作以制造同一批次的药物剂量单元。例如，在t0处，打印工作站802A在被放置在打印平台806A上的板上打印一批药物剂量单元的外壳。然后，板被输送到打印工作站802B(例如，通过板输送机构)并被放置在打印平台806B上。在t1处，打印工作站802B打印该批次的外壳内的内芯部分。

在一些实施例中，打印平台与喷嘴之间的相对定位(例如，在x轴方向上，在y轴方向上，在z轴方向上)在打印工作站之间有所不同。这引起药物剂量单元与喷嘴之间的相对定位在打印工作站之间有所不同。例如，打印工作站802A和打印平台806A的喷嘴可能中心对准，而打印工作站802B和打印平台806B的喷嘴可能中心不对准。在这种情景下，当板从打印工作站802A被输送到打印工作站802B时，该批次的外壳与打印工作站802A的喷嘴不完全对准，并且系统需要考虑打印指令中的未对准情况，以便相应地移动打印平台以打印该批次的外壳内的内芯部分。

因此，为了在多个打印工作站上实现同一批次药物剂量产品的高精度打印，系统需要针对每个打印工作站获取打印平台与喷嘴之间的相对定位。基于打印工作站之间的相对位置有何不同，系统可以调节给定打印工作站的打印指令，以相应地移动打印平台/打印板，使得该组喷嘴可以在打印板上的适当位置分配打印材料。

图9描绘了根据一些实施例的用于初始化具有第一打印工作站和第二打印工作站的多工位打印系统的示例性过程。在过程900中，可选地组合一些框，可选地改变某些框的顺序，并且可选地省略某些框。在一些示例中，可以结合过程900来执行附加步骤。因此，所例示的(以及在下面更详细地描述的)操作本质上是示例性的，并且因此不应被视为是限制性的。

板被放置在第一打印工作站的打印平台上(例如，打印平台806A)。在一些实施例中，板通过一个或多个销钉被附接到打印平台806A，以防止板与打印平台806A之间的相对运动。在一些实施例中，可以使用强度可调节的一个或多个磁性部件(例如，电磁部件)以确保板被牢固地附接到打印平台。

在框902处，在板被附接到第一打印平台(例如，806A)上之后，系统获得第一打印平台(例如，806A)与第一打印工作站(例如，802A)的喷嘴之间的相对定位。在一些实施例中，相对定位包括表示在x轴上的相对定位的第一值和表示在y轴值上的相对定位的第二值。

在一些实施例中，获得相对定位包括移动打印平台以测量第一值和第二值。参考图8B，打印工作站802A包括传感器模块810A和传感器模块812A，它们被固定在打印工作站802A的机架上，并且因此始终相对于喷嘴保持静止。在初始化过程中，系统可以使打印平台806A在x轴上运动，直到该打印平台与传感器810A接触(例如，基于传感器810A的输出)。根据对打印平台806A与传感器810A接触的确定，系统根据打印平台806A的初始位置获得该打印平台在x轴上的运动量(X1)。

系统还可以使打印平台806A在y轴方向上运动，直到该打印平台与传感器812A接触(例如，基于传感器812A的输出)。根据对打印平台806A与传感器812A接触的确定，系统根据打印平台806A的初始位置获得该打印平台在x轴上的运动量(Y1)。在一些实施例中，传感器810A和传感器812A可以是任何类型的合适的传感器，诸如位置传感器或位移传感器。

在框904处，系统获得第二打印平台(例如，806B)与第二打印工作站(例如，802B)的喷嘴之间的相对定位。在一些实施例中，在框904中使用框902中所使用的相同的板；在一些实施例中，使用不同的板。在一些实施例中，没有板被放置在第一和第二打印平台上。

参考图8B，打印工作站802B包括传感器模块810B和传感器模块812B，它们被固定在打印工作站802B的机架上，并且因此始终相对于喷嘴保持静止。在初始化过程中，系统可以使打印平台806B在x轴上运动，直到平台(或平台上的板)与传感器810B接触(基于传感器810A的输出)。根据对打印平台806A与传感器810B接触的确定，系统根据打印平台806A的初始位置获得该打印平台在x轴上的运动的位移量(X2)。

系统还可以驱动打印平台806B在y轴上运动，直到平台(或平台上的板)与传感器812B接触(例如，基于传感器812B的输出)。根据对打印平台806A与传感器812B接触的确定，系统根据打印平台806B的初始位置获得该打印平台在x轴上的运动的位移量(Y2)。

在一些实施例中，代替移动打印平台并确定该打印平台是否与传感器接触以确定X1、X2、Y1和Y2的值，系统使用一个或多个可伸缩传感器来确定上述值(例如，缩回传感器的一部分以测量距离X1、X2、Y1或Y2)。在一些实施例中，系统使用一个或多个激光传感器来确定以上值。

在框906处，系统基于第一打印平台中的相对定位(在打印平台与喷嘴之间)和第二打印平台中的相对定位来计算偏移值。在一些实施例中，偏移值包括x轴偏移值△X和y轴偏移值△Y。在一些实施例中，△X被计算为X1和X2之间的差(例如，△X＝X1-X2)。在一些实施例中，△Y被计算为Y1和Y2之间的差(例如，△Y＝Y1-Y2)。

在框908处，偏移值被输入到一个或多个控制器中。控制器用于产生打印工作站的打印平台的运动。使用偏移值，使得当板在工作站之间被输送时，可以精确地确定打印平台(以及该批次的药物剂量单元)相对于喷嘴的位置。

框902-908是针对相对于x轴和y轴方向初始化打印工作站的步骤。在一些实施例中，系统相对于z轴方向执行初始化。在一些实施例中，相对于z轴的初始化包括识别z轴上的零点。零点是Z轴位置，在该位置，打印平台和/或打印板与喷嘴接触，这也是第一层打印发生的位置。

零点的识别可以通过多种方式来执行。在一些实施例中，使用塞规测量零点。在一些实施例中，零点是通过以下步骤来确定的：以较小的增量(例如，使用较低的电流，诸如正常运行期间的电流水平的20％-50％，以较低的速度，诸如正常运行期间的速度的20％-50％)提升打印平台直到打印平台与喷嘴接触并且无法再被进一步提升。根据对打印平台与喷嘴接触(例如，检测到高于预定阈值的阻力)的确定，系统停止提升打印平台并将打印平台的位置设置为零点。在一些实施例中，传感器被固定到打印板，其中传感器的可缩回部在z轴上突出到打印平台之外。块被放置在传感器之上的打印板上，使得传感器的突出部缩回。记录传感器的缩回位置。在将来的初始化期间，打印平台被提升，使得喷嘴与传感器的突出部接触并引起传感器的突出部缩回。当检测到先前记录的缩回位置时，系统会将打印平台的位置设置为z轴上的零点。

因此，初始化过程完成，并且打印系统准备开始打印。例如，系统可以驱动第一打印工作站在打印板上打印一批片剂的一部分(例如，片剂的底部)，将打印板输送到第二打印工作站，并且至少部分地基于框908处输入的偏移值使第二打印工作站打印该批次片剂的另一部分(例如，片剂的顶部)。例如，系统基于偏移值使第二打印平台运动，使得片剂的顶部与片剂的底部对准。

在一些实施例中，使用本文描述的技术，每个打印工作站处的喷嘴之间的导数可以在x轴上处于0.01mm(例如，0.02-0.05mm)的范围内，在y轴上处于0.01mm(例如，0.02-0.05mm)的范围内，并且在z轴上处于0.005mm(例如0.01-0.05mm)的范围内。这确保了当一批药物剂量单元在多个打印工作站之间被输送和打印时，每个打印工作站处的喷嘴可以准确地与该批次药物剂量单元对齐。

在一些实施例中，在多工位打印系统中可以使用多个打印板。在一些实施例中，每个打印板被放置在所有打印工作站上以获得与该板相关联的多个X值(例如，对应于n个打印工作站的n个X值)、多个Y值(例如，对应于n个打印工作站的n个Y值)和/或多个Z值(例如，对应于n个打印工作站的n个Z值)。这样，可以获得板的任何两个打印工作站之间的偏移值，使得当板从第一打印工作站被移动到第二打印工作站时，所述偏移值可以用于确定板(以及该批次药物剂量单元)相对于第二个打印工作站的喷嘴的位置。因此，第二打印工作站的喷嘴可以被相应地移动以继续在板上打印该批次药物剂量单元。

图10A描绘了根据一些实施例的多工位3D打印系统的示例性架构。3D打印系统1000包括多个硬件部件和软件部件，所有这些部件都可以通信地联接在一起(例如，通过诸如modbus之类的通信协议，通过诸如P2P网络之类的一个或多个网络)以提供高速和高通量的打印系统。参考图10A，系统1000包括多个控制器1002A-1002N，其被配置成分别控制N个打印工作站的运动。每个控制器可以被联接到一组致动器和电机，用于沿着x轴、y轴和z轴移动相应打印工作站的相应打印平台。在一些实施例中，可以使用单个控制器来控制多个打印工作站的多个打印平台的运动。

系统1000还包括控制器1004，其被配置成控制板输送机构(例如，图8A中所描绘的806)的运动。控制器1004可以联接到一组致动器和电机，用于移动打印板(例如，通过抓具沿着传输带或通道移动)。

系统1000还包括一个或多个控制器1006，其被配置成控制供料模块(例如，图1A中所描绘的102)对打印材料的供料。系统还包括一个或多个控制器1008，其被配置成控制打印喷嘴处的针阀。例如，所述一个或多个控制器1008可以联接到驱动针的运动的致动器和电机。系统还包括温度控制器1010，其被配置成控制系统各个部分(例如，分流板)的温度。

系统1000还包括多个软件模块1012。在一些实施例中，所述多个软件模块包括：文件管理模块、过程监视模块、建模模块、后处理模块、过程优化模块、模拟模块、分析模块、速度控制模块或其任意组合。

在一些实施例中，系统1000通信地联接到一个或多个网络，使得该系统可以依靠云进行数据存储、数据管理和数据分析。在一些实施例中，系统1000通信地联接到一个或多个移动设备，使得可以远程地监视和控制打印过程。在一些实施例中，系统提供用户界面(例如，一个或多个图形用户界面)以允许用户控制和监视打印过程以及输入和修改打印参数(例如，温度、压力、速度、针的位置和运动)。在一些实施例中，系统在所有打印工作站和所有打印板上提供打印过程的各种参数的实时监视。

在一些实施例中，系统1000包括质量控制系统，用于针对各种指标(例如，形状、尺寸、组成、一致性)测试所打印的剂量单元。在一些实施例中，系统1000包括附加的硬件部件，诸如传感器、相机和警报系统。

图10B-C描绘了根据一些实施例的使用多工位打印系统来3D打印药物剂量单元的示例性过程。过程1030和1060可以是图10A中描绘的软件模块1012的一部分。在每个过程中，可选地组合一些框，可选地改变某些框的顺序，并且可选地省略某些框。在一些示例中，可以结合每个过程来执行附加步骤。因此，所例示的(以及在下面更详细地描述的)操作本质上是示例性的，并且因此不应被视为是限制性的。

可以在多工位打印系统的打印工作站处执行过程1030。在框1032处，系统将打印板安装到打印工作站的打印平台上。可选地，在框1034处，系统将打印平台移动到接收位置(例如，通过沿着z轴降低打印平台)，使得打印板可以从板输送机构被移动到打印平台上(例如，通过板输送机构沿着y轴方向)。

在框1036处，系统确定板是否与平台对准。在一些实施例中，系统基于来自一个或多个传感器的输入来进行确定。在一些实施例中，如果检测到板的部件与平台的部件(例如，销钉)之间恰当对准，则系统确定板被放置在平台上。

在框1038处，根据对板被放置在平台上的确定，系统将板和平台联接。在一些实施例中，系统通过沿着z轴升高打印平台使得打印板与打印平台接触来执行该联接。在一些实施例中，系统开启一个或多个电磁部件以确保板被牢固地附接或联接到平台。

在框1040处，系统基于与打印板相关联的进度数据来识别打印指令的一部分。在一些实施例中，系统的每个打印工作站都可以访问用于打印药物剂量单元的相同打印指令的副本。这样，每个打印工作站需要在开始打印之前识别打印指令的一部分。在一些实施例中，进度数据包括药物剂量单元的当前高度(即，沿着z轴)、打印工作站的标识符或其组合。在一些实施例中，进度数据通过板输送机构被提供给打印工作站。

在框1042处，系统基于打印指令的所识别的部分来执行3D打印。在一些实施例中，基于与当前打印工作站相关联的坐标系来执行打印，该坐标系可以如以上参考图9所讨论地来获得。

在一些实施例中，系统通过扫描板上的代码(例如，RFID代码)来识别板。在一些实施例中，板的身份可以用于识别打印指令和坐标系。

在框1044处，系统基于所识别的打印指令部分来确定打印是否完成。在一些实施例中，打印指令包括一个或多个指示符，其对将由特定打印工作站执行的打印指令的一部分的开始和/或结束进行标记。这样，系统可以在检测到标记打印指令部分的结束的一个或多个指示符时确定打印完成。

在框1046处，根据对在当前打印工作站完成打印的确定，系统记录与打印板相关联的进度数据。在一些实施例中，进度数据包括下一个打印工作站的标识符(例如，基于打印指令)、药物剂量单元的当前高度或其组合。在一些实施例中，当前的打印工作站记录进度数据并将进度数据传输到板输送机构。

在框1048处，系统从打印平台卸载打印板。在一些实施例中，这包括降低打印平台并停用电磁部件，使得板输送机构可以拾取打印板。在一些实施例中，当前的打印工作站被工作站本身和/或被系统标记为空闲。

图10C描绘了根据一些实施例的使用多工位打印系统来3D打印药物剂量单元的示例性过程。过程1060可以由板输送机构执行。为了协调多个打印工作站和板输送机构的运行，多工位打印系统通过多个参数跟踪其各个部件的状态，这些参数诸如：打印工作站的标识符，打印工作站的位置，每个打印工作站是繁忙还是空闲，所有打印板的位置，与每个打印板相关联的进度数据(例如，当前高度)，板输送机构的位置(例如，通道上的坐标)，打印工作站的坐标系，所有部件(例如，打印平台、打印板、板输送机构)的高度或其任意组合。这些参数或这些参数的多个版本可以被存储在单个位置，也可以被分布在多个部件中。

在框1062处，系统确定在第一打印工作站处打印是否完成。可以基于第一打印工作站的状态(例如，繁忙或空闲)或基于从第一打印工作站传输到板输送机构的信号来进行确定。

在框1064处，根据对在第一打印工作站完成打印的确定，系统确定打印板是否被放置在板输送机构上。如以上关于图10B所讨论的，在完成打印之后，打印工作站可以将打印板与打印平台分离。随后，板输送机构可以拾取打印板并将打印板移出打印平台。

在框1066处，系统沿着第一轴(例如，x轴)移动打印板。例如，如图8A和8B所描绘的，系统可以使打印板沿着传输带沿着x轴运动，直到打印板处于第二打印工作站旁边。在一些实施例中，第二打印工作站由板输送机构基于在框1046中生成的进度数据来确定。在一些实施例中，第二打印工作站由系统基于每个打印工作站处的状态和打印材料来确定(例如，选择可以对打印板上的产品所需的当前打印材料进行分配的空闲工作站)。

在框1068处，系统例如基于第二打印工作站的状态参数(例如，被存储在第二打印工作站上，被存储在系统范围的存储器中)来确定第二打印工作站是否空闲。在框1070处，根据对第二打印工作站为空闲的确定，系统沿着第二轴(例如，y轴)将打印板朝向第二打印工作站移动。在一些实施例中，板输送机构通知第二打印工作站，第二打印工作站如上所述继续将打印板安装到其打印平台上。在一些实施例中，第二打印工作站被标记为繁忙。第二打印工作站的状态可以被本地存储在第二打印工作站、板输送机构和/或系统范围的存储器中。

在框1072处，系统使第二打印工作站在打印板上执行3D打印。第二打印工作站可以执行过程1030，包括接收进度数据(例如，从板输送机构接收并识别打印指令的一部分)。

在框1074处，系统确定在第二打印工作站处打印是否完成。可以基于第二打印工作站的状态(例如，繁忙或空闲)或基于从第二打印工作站传输到板输送机构的信号来进行确定。根据对在第二打印工作站完成打印的确定，系统确定打印板是否被放置在板输送机构上。如以上关于图10B所讨论的，在完成打印之后，第二打印工作站可以将打印板与打印平台分离。随后，板输送机构可以拾取打印板并将打印板移出打印平台。

在框1076处，系统记录与打印板相关联的进度数据。进度数据可以包括打印板上药物剂量单元的当前高度。在一些实施例中，进度数据由第二打印工作站基于打印指令确定，并且从第二打印工作站被传输到板输送机构。在一些实施例中，板输送机构可以将进度数据传输到下一个打印工作站。在一些实施例中，整个多工位打印系统存储与打印板相关联的进度数据的一个副本，并且系统的各个部件(例如，板输送机构、工作站)可以访问进度数据。

尽管已经参考附图充分描述了本发明和示例，但是应当注意，各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这样的改变和修改应理解为被包括在由权利要求书限定的本发明和示例的范围内。

出于说明的目的，已经参考具体实施例描述了前文描述。然而，以上例示性讨论并非旨在穷举或将本发明限制为所公开的精确形式。鉴于以上教导，许多修改和变化是可能的。选择和描述实施例是为了最佳地解释技术原理及其实际应用。从而使本领域其他技术人员能够最佳地利用技术和具有各种修改的各种实施例以适合于所考虑的特定用途。