利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法
阅读说明：本技术 利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法 (Method for synthesizing Eltrombopag by using microchannel reactor ) 是由 张之建 陈争一 潘亮 宋帅娟 黄立本 于 2020-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,方法包括以下步骤：S1、物料合成：将原料3,4-二甲基苯胺加入到酸水溶液中,溶解后为物料一,将亚硝酸钠溶解于水中得到物料二,将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三,将盐酸和水配成的溶液为物料四,将原料3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸加到酸水溶液中,溶解得到物料五,将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六；S2、物料通入微通道反应器S3、得到第一中间体3,4-二甲基苯肼盐酸盐,与乙酰乙酸乙酯反应得到第二中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮；S4、将物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应,流出的反应液直接流入装有2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮溶液的反应瓶中,得到艾曲波帕。(The invention discloses a method for synthesizing Eltrombopag by using a microchannel reactor, which comprises the following steps: s1, synthesizing materials: adding 3, 4-dimethylaniline serving as a raw material into an acid aqueous solution, dissolving to obtain a first material, dissolving sodium nitrite into water to obtain a second material, dissolving sodium bisulfite and sodium hydroxide into water to obtain a third material, preparing a solution from hydrochloric acid and water to obtain a fourth material, adding 3-amino-2-hydroxy- [1, 1-biphenyl ] -3-formic acid serving as a raw material into the acid aqueous solution, dissolving to obtain a fifth material, and dissolving sodium nitrite into the water to obtain a sixth material; s2, introducing the materials into a microchannel reactor S3 to obtain a first intermediate 3, 4-dimethylphenylhydrazine hydrochloride, and reacting with ethyl acetoacetate to obtain a second intermediate 2- (3, 4-dimethylphenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3 (2H) -one; s4, feeding the material five and the material six into a microchannel reactor for reaction, and directly feeding the effluent reaction liquid into a reaction bottle filled with a 2- (3, 4-dimethylphenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3 (2H) -ketone solution to obtain the eltrombopag.)
技术领域
本发明属于有机合成中的药物合成领域，具体涉及一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法。
背景技术
艾曲波帕由英国葛兰素史克公司研发并于2008年11月获得美国FDA批准在美国上市。艾曲波帕是一种促血小板生成素受体激动剂，适用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板减少，也能治疗对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不佳的患者。艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其化学名为3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸，结构式为：
从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸和2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮，这论断在专利中得到证实。
专利US7160870/WO2001089457以2-溴苯酚为原料，经过硝化、羟基保护、Suzuki偶联、羟基脱保护和还原得到3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸。专利US7414040使用了4-氯-2-溴苯酚为原料提高了硝化反应的产率，从而使总反应产率有所提高。专利CN110407702A，CN109704982A等都是合成中间体3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸方面的。未见有在微通道反应器上合成中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮和艾曲波帕的专利。
由此，现有技术合成艾曲波帕及其中间体都是由传统的釜式重氮化工艺来合成的，然而传统的釜式重氮化工艺具有一定的危险性，重氮盐在温度稍高或者光照作用下，特别是含有硝基的重氮盐极易分解，有的甚至在室温下也能分解。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定活性强，受热，摩擦或者撞击都能发生分解甚至爆炸。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
为此，本发明提出一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,该方法在微通道反应器内进行重氮化反应可大大提高工艺安全性；由于微通道反应器具有高效传质传热的特点，可有效的缩短反应时间、降低原料使用量，减少三废排放。
根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，所述方法包括以下步骤：S1、物料合成：将原料3，4-二甲基苯胺加入到酸水溶液中，溶解后为物料一，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料二，将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三，将盐酸和水配成的溶液为物料四，将原料3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸加到酸水溶液中，溶解得到物料五，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六；S2、物料通入微通道反应器：所述微通道反应器包括：第一温区、第二温区和第三温区；控制反应器各个温区的温度，控制计量泵流速，将所述物料一、物料二、物料三和物料四依次通入微通道反应器中进行反应，得到反应液，物料一、物料二、物料三位于第一温区，物料四位于第二温区；S3、得到的反应液经脱色过滤后浓缩，冷却结晶后得到3，4-二甲基苯肼盐酸盐，所述3，4-二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮；S4、控制所述微通道反应器各个温区的温度，将所述物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应，流出的反应液直接流入装有2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮溶液的反应瓶中，在搅拌下用碱调节pH值为7.5-8.5，室温反应后，抽滤得到艾曲波帕。
根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，具有以下特点：1)利用微通道反应器高效传质传热的特点，在反应器上进行重氮还原反应连续合成3，4-二甲基苯肼盐酸盐，在微通道反应器内重氮盐生成后短时间内即被还原成肼，避免了重氮盐，重氮磺酸盐等不稳定中间体的积累，有效抑制重氮盐的分解，耦合等副反应的发生。有利于提总高收率和产品质量，同时提高了工艺安全性。2)中间体3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸在微通道反应器进行重氮化反应，可以准确控制物料配比和反应温度，提高反应效率，重氮反应结束后直接与另一中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮进行偶合反应，减少副反应，提高产品品质。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述3，4-二甲基苯胺与盐酸的摩尔比为1：2.5-3.5，配成3，4-二甲基苯胺溶液的浓度为0.6-1.0mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为1.5-2mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述亚硫酸氢钠与氢氧化钠的摩尔比为1:0.8-1，亚硫酸氢钠水溶液的浓度为0.9-1.5mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述盐酸水溶液的浓度为8-10mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S2中，所述控制第一温区的温度为0-25℃，第二温区的温度为80-95℃，第三温区的温度为20-30℃。
根据本发明一个实施例，步骤S2中，所述物料一的流速为20-30g/min,物料二的流速为8-10g/min,物料三的流速为13-18g/min，物料四的流速为10-15g/min。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸与盐酸的摩尔比为1:2.5-3.5，3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸溶液的浓度为0.25-0.3mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S1中，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为1.5-2mol/kg。
根据本发明一个实施例，步骤S4中，所述控制第一温区的温度为0-10℃，第二温区的温度为0-10℃，第三温区的温度为20-30℃。
根据本发明一个实施例，步骤S4中，所述物料五的流速为20-30g/min,物料六的流速为8-10g/min。
根据本发明一个实施例，步骤S4中，所述调节pH值的碱为碳酸氢钠、碳酸钠和三乙胺中的任意一种。
根据本发明一个实施例，所述微通道反应器包括十个反应模块，十个所述反应模块相连通，所述物料的流动方向为从第一反应模块至第十反应模块，第一、第二、第三、第四和第五反应模块为所述第一温区，第六、第七、第八、第九反应模块为所述第二温区，第十反应模块为所述第三温区。
根据本发明一个实施例，所述物料一由泵打入所述第一反应模块，所述物料二由泵打入所述第二反应模块，所述物料一和物料二在第三、第四、第五反应模块进行重氮化反应。
根据本发明一个实施例，所述物料三由泵打入所述第五反应模块，在所述第六、第七、第八反应模块进行还原反应。
根据本发明一个实施例，所述物料四由泵打入所述第八反应模块，在所述第八、第九反应模块中酸析成盐。
根据本发明一个实施例，所述物料一、物料二、物料三和物料四全部反应后，从所述第十反应模块流出。
根据本发明一个实施例，所述物料五由泵打入所述第一反应模块，所述物料六由泵打入所述第二反应模块，所述物料五和物料六在所述第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九反应模块进行重氮化反应。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法的步骤流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。下述实施例的说明只是用于帮助理解本发明。应当指出，对于本技术领域的普通人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干修饰，凡是在本发明技术上做出的等同变换，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
下面具体描述根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法。
根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，以3，4-二甲基苯胺为原料，在微通道反应器内进行重氮化反应，不经分离直接进行还原、成盐反应得到中间体3，4-二甲基苯肼盐酸盐。所得到的中间体3，4-二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到第一中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮，然后，3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸在微通道反应器内进行重氮化反应，得到的重氮盐溶液液直接与第二中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮偶合反应得到艾曲波帕。
具体而言，利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，该方法以3，4-二甲基苯胺为原料在微通道反应器上合成艾曲波帕第一中间体M1，再以3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸为原料，与合成的第二中间体M2在微通道反应器上反应合成艾曲波帕。其化学反应式如式(1)所示，路线如下：
反应路线涉及到二步重氮化反应，传统的釜式重氮化工艺的危险特点为：重氮盐在温度稍高或者光照作用下，特别是含有硝基的重氮盐极易分解，有的甚至在室温下也能分解。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定活性强，受热，摩擦或者撞击都能发生分解甚至爆炸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：在微通道反应器内进行重氮化反应可大大提高工艺安全性；由于微通道反应器具有高效传质传热的特点，可有效的缩短反应时间、降低原料使用量，减少三废排放。
需要说明的是微通道反应器为微通道连续流反应器，即物料在微通道反应器内可以连续流动。
由此，根据本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，具有以下特点：
1)利用微通道反应器高效传质传热的特点，在反应器上进行重氮还原反应连续合成3，4-二甲基苯肼盐酸盐，在微通道反应器内重氮盐生成后短时间内即被还原成肼，避免了重氮盐，重氮磺酸盐等不稳定中间体的积累，有效抑制重氮盐的分解，耦合等副反应的发生。有利于提总高收率和产品质量，同时提高了工艺安全性。
2)中间体3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3甲酸在微通道反应器进行重氮化反应，可以准确控制物料配比和反应温度，提高反应效率，重氮反应结束后直接与另一中间体2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮进行偶合反应，减少副反应，提高产品品质。
根据本发明的一个实施例，微通道反应器包括十个反应模块，十个反应模块相连通，物料的流动方向为从第一反应模块至第十反应模块，第一、第二、第三、第四和第五反应模块为第一温区，第六、第七、第八、第九反应模块为第二温区，第十反应模块为第三温区。
进一步地，物料一由泵打入第一反应模块，物料二由泵打入第二反应模块，物料一和物料二在第三、第四、第五反应模块进行重氮化反应，并停留一定时间，停留时间可以为0.9分钟。
根据本发明的一个实施例，物料三由泵打入第五反应模块，在第六、第七、第八反应模块进行还原反应，并停留一定时间，停留时间可以为0.6分钟。
进一步地，物料四由泵打入第八反应模块，在第八、第九反应模块中酸析成盐，并停留一定时间，停留时间可以为0.3分钟。
在本发明的一些具体实施方式中，物料一、物料二、物料三和物料四全部反应后，从第十反应模块流出。
根据本发明的一个实施例，物料五由泵打入第一反应模块，物料六由泵打入第二反应模块，物料五和物料六在第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九反应模块进行重氮化反应。并停留一定时间，停留时间可以为2.1分钟。
总而言之，在微通道连续流反应器内进行重氮化反应可大大提高工艺安全性，由于微通道连续流反应器具有高效传质传热的特点，不仅可有效的缩短反应时间、降低原料使用量，减少三废排放，并且提高了生产效率和产品质量。
下面结合具体实施例对本发明实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法进行具体说明。
下述实施例使用到微通道连续流反应器为美国康宁公司的G1型反应器，包括并联和串联的10块玻璃反应模块，加热冷却循环控温系统，进料泵等设备设施。
需要说明的是，实施例1至6为合成第一中间体3，4-二甲基苯肼盐酸盐的方法，实施例7至11为合成艾曲波帕的方法。
实施例1
①将36.7g 3，4-二甲基苯胺,投入到90g浓盐酸和220g水中，搅拌溶解得到物料一。
②将21.9g亚硝酸钠投入到178g水中，搅拌溶解得到物料二。
③将38g亚硫酸氢钠和13g氢氧化钠投入到200g水中，搅拌溶解得到物料三。
④将浓盐酸100g加入50g水中搅拌得到物料四。
⑤控制第一温区(第一、第二、第三、第四和第五反应模块)的温度为5℃，第二温区(第六、第七、第八和第九反应模块)的温度为85℃，第三温区(第十反应模块)的温度为25℃。
⑥物料一流速20g/min由泵打入第一反应模块，物料二流速7.9g/min由泵打入第二反应模块，在第三、第四和第五反应模块中进行重氮化反应，停留时间为0.9分钟。物料三流速11g/min由泵打入第五反应模块，在第六、第七、第八反应模块中进行还原反应，停留时间为0.6分钟，物料四流速18g/min由泵打入第八反应模块，在第八和第九反应模块中酸析成盐，停留时间为0.3分钟，最后所有物料冷却从第十反应模块流出，收集后处理。整个反应时间为2分钟。
⑦流出的物料加入活性碳过滤，得到的滤液减压浓缩掉约一半体积后，降温至5-10℃，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥得到3，4-二甲基苯肼盐酸盐44.8g，收率为85.7％，HPLC纯度99.2％。
实施例2
本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述第一温区的重氮反应温度为10℃，得到的3，4-二甲基苯肼盐酸盐46.2g，收率为88.3％，HPLC纯度99.3％。
实施例3
本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述第一温区的重氮反应温度为20℃，得到的3，4-二甲基苯肼盐酸盐43.7g，收率为83.6％，HPLC纯度99.0％。
实施例4
本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述第二温区还原反应温度为80℃。得到的3，4-二甲基苯肼盐酸盐41.0g，收率为78.5％，HPLC纯度98.8％。
实施例5
本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑤所述第二温区还原反应温度为90℃。得到的3，4-二甲基苯肼盐酸盐44.7g，收率为85.5％，HPLC纯度99.3％。
实施例6
本实施例与实施例1不同于在本实施例步骤⑥所述物料一流速为25ml/min,物料二流速为9.9ml/min,物料三流速为13.7ml/min,物料四流速为22.5ml/min。
得到的3，4-二甲基苯肼盐酸盐41.9g，收率为80.3％，HPLC纯度98.9％。
实施例7
将3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸50g溶解于60g盐酸和700g水中，得到物料五。
将亚硝酸钠16g溶解于200g水中，得到物料六。
控制第一温区(第一、第二、第三、第四和第五反应模块)的温度为5℃，第二温区(第六、第七、第八和第九反应模块)温度为5℃，第三温区(第十反应模块)温度为25℃。
④控制物料五流速20g/min由泵打入第一反应模块，物料六流速8g/min由泵打入第二反应模块，在第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九反应模块中进行重氮化反应，停留时间为2.1分钟。反应液流入，装有2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(M2)溶液的反应瓶中，搅拌下用三乙胺调节pH值为7.5-8.5，室温反应12小时后，抽滤烘干得到艾曲波帕86.1g，收率为89.2％，HPLC纯度为98.9％。
实施例8
本实施例与实施例7不同于在本实施例步骤③所述第一温区(第一、第二、第三、第四和第五反应模块)的温度为10℃，第二温区(第六、第七、第八和第九反应模块)温度为10℃。收得艾曲波帕80.5g，收率为83.4％，HPLC纯度为98.0％。
实施例9
本实施例与实施例7不同于在本实施例步骤④物料五流速为30g/min,物料六流速12g/min。收得艾曲波帕79.6g，收率为82.5％，HPLC纯度为98.5％。
实施例10
本实施例与实施例7不同于在本实施例步骤④调节pH所用碱为碳酸氢钠。
收得艾曲波帕80.0g，收率为83.0％，HPLC纯度为98.0％。
实施例11
本实施例与实施例7不同于在本实施例步骤④调节pH所用碱为碳酸钠。
收得艾曲波帕77.7g，收率为80.5％，HPLC纯度为97.5％。
对比例1
釜式反应工艺：在250ml三口瓶中投入水50g，浓盐酸20g(0.2mol)，3，4-二甲基苯胺8.1g(0.067mol),搅拌冷却至0-5℃，滴加事先配好的亚硝酸钠溶液(5g亚硝酸钠+10g水)，控制5℃一下，滴完反应15分钟得到透明重氮液。在500ml三口瓶中投入亚硫酸氢钠17.4g(0.16mol)，氢氧化钠5.7g(0.14mol)，水50g搅拌下，慢慢加入上述重氮液，控制温度20-30℃，加完后搅拌1小时，升温至80-85℃，保温1小时，继续滴加浓盐酸21g，滴完升温至90-95℃，保温1小时，加活性碳过滤，滤液浓缩后冷却析出固体，抽滤烘干得到3，4-二甲基苯肼盐酸盐8.8g，收率为76.4％，纯度98.0％。
对比例2
釜式反应工艺：在500ml反应瓶中投入300ml1M的盐酸溶液，加入3-氨基-2羟基-[1,1-联苯]-3-甲酸20g，搅拌冷却至0-5℃，缓慢滴加6.4g亚硝酸钠与100g水配成的溶液，滴完0-5℃反应1小时，再加入2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮18g，300ml甲醇，搅拌下分批投碳酸氢钠固体调节pH值为7.5-8.5，室温反应24小时，抽滤烘干得到艾曲波帕29.1g，收率75.3％，HPLC纯度97.5％。
由此，对比传统釜式反应生产艾曲波帕的工艺，本发明利用微通道反应器的高效传质传热特点，快速完成反应，减少了副反应，提高产品质量，并且微通道反应器上的连续流反应本质安全，避免了高危工艺的危险性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
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