一种3,6-二氯哒嗪的制备方法
阅读说明：本技术 一种3,6-二氯哒嗪的制备方法 (Preparation method of 3, 6-dichloropyridazine ) 是由 张来平 刘磊 朱林飞 魏莉 杜慧成 于 2020-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种3,6-二氯哒嗪的制备方法：3,6-二羟基哒嗪与N-氯代丁二酰亚胺发生氯化反应,生成3,6-二氯哒嗪；氯化反应路线为：本发明解决了现有3,6-二氯哒嗪制备方法采用传统氯化剂对环境污染大、工艺危险性大、成本高的技术问题。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to a preparation method of 3, 6-dichloropyridazine, which comprises the following steps: carrying out chlorination reaction on 3, 6-dihydroxypyridazine and N-chlorosuccinimide to generate 3, 6-dichloropyridazine; the chlorination reaction route is as follows:)
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3,6-二氯哒嗪的制备方法。
背景技术
3,6-二氯哒嗪是一种重要的药物中间体，2012年5月出版的广州化工期刊第40卷第9期中，辛蕾等发表的文章：3-氨基-6-氯哒嗪的微波合成研究中公开了3,6-二氯哒嗪的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)3,6-二羟基哒嗪的合成：
500ml三口烧瓶中加入72.5ml水合肼(80％)(1.3mol)，滴加30％盐酸120ml，加入98g马来酸酐(1mol)，110℃回流3小时。冷却结晶，抽滤得黄白色固体，冷乙醇洗涤滤饼3～4次，收集白色固体3,6-二羟基哒嗪100g，收率91％，m.p.298～300℃。
(2)3,6-二氯哒嗪的合成：
将22g3,6-二羟基哒嗪(0.2mol)和232.8g五氯化磷(1.12mol)加入到三口烧瓶中，加热至125℃反应4小时。减压蒸出生成的三氯氧磷，冷却至室温，将三口烧瓶内剩余咖啡色粘稠液体倒入水中淬灭。滴加28％氨水调节pH为8左右。抽滤的褐色固体，滤液以二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得固体，合并固体。正己烷重结晶，得白色3,6-二氯哒嗪晶体24.4g，收率82％，熔点m.p.67～69℃。
传统工艺制备3,6-二氯哒嗪，需使用到氯化剂通常为三氯氧磷、氯化亚砜、氯气、三氯化磷或五氯化磷，存在以下问题：
第一，使用三氯氧磷、氯化亚砜、氯气、三氯化磷或五氯化磷，必然会有氯化氢的产生，环境污染大。
第二，三氯氧磷、氯化亚砜、氯气、三氯化磷或五氯化磷，剧毒化学品，反应温度均比较高，工艺危险性较大。
第三，使用三氯氧磷，萃取产品时需要用大量的甲苯或者二氯甲烷，环境污染大，成本高。
第四，3，6-二羟基哒嗪经氯代制得3,6-二氯哒嗪的反应属于羟基的取代反应，羟基被氯原子取代的反应一般使用的三氯化磷容易发生亚磷酸酯的副反应，五氯化磷会产生大量的副副产物三氯氧磷；而本发明使用的NCS，是一种比较方便的亲电加成和亲电取代试剂，工艺杂质产生较少，工艺操作更安全、简单，对环境更友好。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,6-二氯哒嗪的制备方法，以解决现有3,6-二氯哒嗪制备方法采用传统氯化剂对环境污染大、工艺危险性大、成本高的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，一种3,6-二氯哒嗪的制备方法，其特征是，所述制备方法为：3,6-二羟基哒嗪与N-氯代丁二酰亚胺发生氯化反应，生成3,6-二氯哒嗪；
反应路线为：
采用上述技术方案，具有以下有益效果：本发明选用了N-氯代丁二酰亚胺NCS代替三氯氧磷做为原料，生产过程更安全高效，操作更为安全和环保。
为解决如何具体制备3,6-二氯哒嗪的技术问题，本发明采用以下技术方案，一种3,6-二氯哒嗪的制备方法，包括以下步骤：
(1)反应容器中乙醇和3,6-二羟基哒嗪、盐酸；升温搅拌；
(2)反应容器中继续加入加入N-氯代丁二酰亚胺NCS，控温反应，降温析晶，抽滤，滤饼即3,6-二氯哒嗪。
采用上述技术方案，具有以下有益效果：
(1)本发明由N-氯代丁二酰亚胺NCS和3,6-二羟基哒嗪制备3,6-二氯哒嗪，此工艺步骤简单、操作简单，该工艺副产物丁二酰亚胺，通过蒸馏回收乙醇就能回收。环境污染较少，产品纯度较高，更利于工业化生产。
(2)采用N-氯代丁二酰亚胺NCS作为氯化剂，性状稳定，毒性较小。
(3)采用N-氯代丁二酰亚胺NCS作为氯化剂，氯化反应条件温和，产品提取简单，只需要抽滤或者离心。
(4)本发明制备方法结晶产生的产品，产品质量好，产品收率在89.8％以上，最高达到92.6％；产品纯度99.3％上，最高达到99.5％。
为解决3，6-二羟基哒嗪完全反应不完全的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述3,6-二羟基哒嗪和N-氯代丁二酰亚胺NCS摩尔比为1：(2.05～2.1)，NCS稍过量，可以使3，6-二羟基哒嗪完全反应，同时又保证NCS不浪费。
为解决现有制备方法杂质较多、收率低的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述3,6-二羟基哒嗪和乙醇的重量比为1：(2～4)，既能保证主要杂质丁二酰亚胺全部溶解，又能保证产物尽量少的溶解在其中。
为解决现有制备方法工艺安全性较差的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述3,6-二羟基哒嗪和盐酸的重量比为1：(0.09～0.11)，可以充分的促进反应的平稳进行，不至于发生物料集聚，导致急剧升温等不安全现象。
为解决现有制备方法工艺安全性较差的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述加入N-氯代丁二酰亚胺NCS时，控制温度在40～45℃，可有效的避免反应速率过快，放热过快导致的不安全因素。
为解决现有制备方法工艺杂质较多、收率较低的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述步骤(2)的反应温度不超过60℃，时间为1～3小时，可有效的避免温度过高导致的杂质增加，控制反应时间有效的避免反应不完全和反应时间的过长导致的杂质增加。
为解决现有制备方法工艺杂质较多、收率较低的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述析晶温度在5～10℃，析晶时间为1～3小时，既可以使产物充分析晶，又避免了杂质的析出。
为解决现有制备方法杂质较多的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述滤饼的烘干方式是真空干燥，真空干燥温度为40～50℃，真空度-0.08MPa～-0.1MPa，真空干燥的时间为3-5小时。
为解决N-氯代丁二酰亚胺反应速度过快的技术问题，本发明采用以下技术方案，所述N-氯代丁二酰亚胺分3-5批投入反应容器中，每批投入重量相当，不要相差太大即可，可有效避免反应速度过快，保证反应完全。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
向250ml反应瓶中投入乙醇27g，开启搅拌；再投入3,6-二羟基哒嗪9g和盐酸0.9g；升温到40℃；向反应瓶中分3次投入22.4g NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，每次投NCS时温度应在40～45℃，反应过程中温度不超过60℃；NCS投料结束后，控温45～55℃反应2小时；反应液降温至5～10℃后开始计时析晶2小时，抽滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗；滤饼40～50℃，真空度-0.09MPa真空干燥4小时；得白色固体10.7g，计算收率89.8％，纯度(99.3％)，熔点68.2-68.7℃(文献68-69℃)。
实施例2：
向5L反应瓶中投入乙醇180g，开启搅拌；再投入3,6-二羟基哒嗪90g和盐酸9g；升温到40℃；向反应瓶中分5次投入222.1g NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，每次投NCS时温度应在40～45℃，反应过程中温度不超过60℃；NCS投料结束后，控温45～55℃反应2小时；反应液降温至5～10℃后开始计时析晶2小时，抽滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗；滤饼40～50℃真空度-0.09MPa真空干燥4小时；得白色固体110.4g，计算收率92.6％，纯度(99.5％)，熔点68.2-68.8℃(文献68-69℃)。
实施例3：
向10L反应瓶中投入乙醇7.2kg，开启搅拌；再投入3,6-二羟基哒嗪1.8kg和盐酸180g；升温到40℃；向反应瓶中分5次投入4.40kg NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，每次投NCS时温度应在40～45℃，反应过程中温度不超过60℃；NCS投料结束后，控温45～55℃反应2小时；反应液降温至5～10℃后开始计时析晶2小时，抽滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗；滤饼40～50℃,真空度-0.09MPa真空干燥4小时；得白色固体2.18kg，计算收率91.0％，纯度(99.4％)，熔点68.3-68.7℃(文献68-69℃)。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种3,6-二氟-4-甲基哒嗪的合成方法