一种4-羟基吲哚的合成方法
阅读说明：本技术 一种4-羟基吲哚的合成方法 (Synthesis method of 4-hydroxyindole ) 是由 庄明晨 陶康 谢坤山 亢兴龙 徐兴兵 郭鹏 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种4-羟基吲哚的合成方法。针对现有技术中,4-羟基吲哚工业化生产中存在的问题,本发明的技术方案是其包括如下步骤：(1)将化合物3中的羟基用保护基团保护,得到化合物4；(2)将化合物4与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物5；(3)将化合物5与NH-2NH-2·H-2O和MeOH混合后反应,得到化合物6；(4)脱去化合物6的保护基团,即得4-羟基吲哚。本发明合成4-羟基吲哚的方法成起始原料的成本低,合成过程反应条件温和,操作方便,后处理简单,收率高。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and particularly relates to a synthesis method of 4-hydroxyindole. Aiming at the problems in the industrial production of 4-hydroxyindole in the prior art, the technical scheme of the invention is that the method comprises the following steps: (1) protecting hydroxyl in the compound 3 with a protecting group to obtain a compound 4; (2) reacting the compound 4 with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal to obtain a compound 5; (3) reacting compound 5 with NH 2 NH 2 ·H 2 Mixing O and MeOH, and reacting to obtain a compound 6; (4) removing the protecting group of the compound 6 to obtain the 4-hydroxyindole. The method for synthesizing the 4-hydroxyindole has the advantages of low cost of initial raw materials, mild reaction conditions in the synthesis process, convenient operation, simple post-treatment and high yield.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-羟基吲哚的合成方法。
背景技术
羟基吲哚类化合物是合成许多天然化合物的原料，在众多发现的天然产物和药物活性化合物中，吲哚核经常作为一个显著的结构单元。因此，发展新的合成具有不同取代形式的吲哚核骨架的方法是当前有机合成的重要目标。众所周知，这些吲哚衍生物中，许多都是合成具有生理活性的药物中间体。
4-羟基吲哚是重要的有机化工原料和中间体，可用来合成染料、香料及一些药物，还可以用作植物生长素、饲料添加剂等。4-羟基吲哚也是合成大量具有生理活性化合物的一个重要中间体，例如吲哚洛尔(Pindolo1)的合成和二甲4-羟色胺(Psilocin)的合成。
近年来，文献记载的关于4-羟基吲哚合成的方法有很多，例如：
钯催化氮杂环化苯乙烯合成法，该合成反应条件苛刻，使用了昂贵的试剂，后处理困难，反应时间长，反应总收率29％。钯碳还原1，5，6，7-四氢-4H-吲哚4-酮一步合成法，该法反应时间长、后处理复杂。Torii等报道了一种便利的合成4-羟基吲哚的方法，以2，4-二硝基甲苯、多聚甲醛为起始原料，经过电化学方法合成2，4-二硝基苯乙醇，在5-9MPa氢气条件下，RaneyNi还原2，4-二硝基苯乙醇得到2，4-氨基苯乙醇，70％磷酸220℃环合生成4-羟基吲哚啉，经Pd/C还原得到4-羟基吲哚，该路线总收率54.72％。但是，该方法用到高温高压，不适合工业化生产。也有用间硝基苯酚为原料合成4-羟基吲哚，但间硝基苯酚价格昂贵且属于危险品。
目前工业上所采用的合成方法路线比较长，其做法是以间苯二酚为原料，经催化氢化、异构化得1,3-环己二酮，再以乳酸乙酯为原料经溴化的溴代丙酮酸乙酯，然后将二者环合制得4-氧代四氢左马龙羧酸，将其加入经氨饱和的甲醇溶液中，在高压釜中加热反应，生成4-氧代四氢吲哚，最后脱氢异构化得4-羟基吲哚。该方法的缺点是对设备要求高，操作比较复杂，成本也比较高。
综上所述，现有技术中合成4-羟基吲哚的方法存在原料成本高、反应条件苛刻、设备要求高、反应时间长和后处理不方便等问题，导致其不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中，4-羟基吲哚工业化生产中存在的问题，本发明提供一种4-羟基吲哚的合成方法，其目的在于：降低合成起始原料的成本，使合成过程反应条件温和，操作方便，后处理简单，收率高。
一种4-羟基吲哚的合成方法，通过如下合成路线进行：
其中，R为保护基团；
其包括如下步骤：
(1)将化合物3中的羟基用保护基团保护，得到化合物4；
(2)将化合物4与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物5；
(3)将化合物5与还原剂和催化剂混合后反应，得到化合物6；
(4)脱去化合物6的保护基团，即得4-羟基吲哚。
优选的，所述R选自烷基或苄基。
优选的，步骤(1)的具体过程为：将化合物3与碱混合溶于溶剂，惰性气体保护下缓慢加入RBr，滴加完毕后加热反应，反应完成后分离纯化即得化合物4；
优选的，所述碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaH中的至少一种；和/或，所述溶剂选自DMF、THF、DCM或EtOAc中的至少一种；和/或，所述缓慢加入RBr的过程中，控制温度在25～30℃；和/或，所述加热反应的温度为30-80℃，优选为60℃；和/或，所述加热反应的时间为10-14小时，优选为12小时；和/或，所述化合物3与RBr的用量比例为1eq：1-1.4eq，优选为1eq：1.2eq。
优选的，步骤(2)和步骤(3)的具体过程为：
(2)将化合物4与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶解于溶剂中，加热反应，得到包含化合物5的反应溶液；
(3)反应溶液温度降低至室温后，加入还原剂和催化剂加热反应，反应完成后分离纯化即得反应物6；
优选的，所述溶剂选自DMF、THF、DCM或EtOA中的至少一种；和/或，所述步骤(2)加热反应的温度为100℃-120℃，优选为100℃；和/或，所述步骤(2)加热反应的时间为12-24小时，优选为24小时；和/或，所述步骤(3)加热反应的温度为70-100℃，优选为100℃；和/或，所述步骤(3)加热反应的时间为10-14小时，优选为12小时；和/或，所述化合物4与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的用量比例为1eq：3-5eq，优选为1eq：4eq；和/或，所述化合物4、还原剂和催化剂的用量比例为1eq：4-6eq：0.05-0.15eq，优选为1eq：5eq：0.1eq。
优选的，步骤(3)中，所述还原剂为NH2NH2·H2O，所述催化剂为FeCl3、Ni、NiB或Carbon中的至少一种；和/或，所述还原剂为H2，所述催化剂为Pd/C或Pt/C中的至少一种。
优选的，步骤(4)的具体过程为：将化合物6溶解于溶剂，加入催化剂，在氢气氛围下反应，反应完成后分离纯化即得4-羟基吲哚；
优选的，所述溶剂选自MeOH、EtOH或THF中的至少一种；和/或，所述催化剂选自Pd/C、Pt/C、PtO2或雷尼镍中的至少一种。
优选的，所述化合物3通过如下合成路线合成：
(Ⅰ)将化合物1与甲醇反应，得到化合物2；
(Ⅱ)将化合物2与BBr3反应，得到化合物3。
优选的，步骤(Ⅰ)的具体过程为：将化合物1、催化剂、碱和甲醇溶解于溶剂，在惰性气体保护下加热反应，反应完成后分离纯化即得化合物2；
优选的，所述溶剂选自甲苯、苯或二氧六环中的至少一种；和/或，所述催化剂选自BrettPhos Pd G3；和/或，所述碱选自Cs2CO3；和/或，所述加热反应的温度为60-80℃，优选为70℃；和/或，所述加热反应的时间为14-18小时，优选为16小时；和/或，所述化合物1与甲醇的用量比例为1eq：5-20eq，优选为1eq：10eq。
优选的，步骤(Ⅱ)的具体过程为：将化合物2溶解于溶剂，低温下缓慢加入BBr3，室温下反应，反应完成后分离纯化即得化合物3；
优选的，所述溶剂选自DCM或THF中的至少一种；和/或，加入BBr3的温度为-5～0℃；和/或，所述反应时间为1-12小时，优选为12小时；和/或，所述化合物2与BBr3的用量比例为1eq：1-1.4eq，优选为1eq：1.2eq。
本发明还提供上述合成方法制备得到的4-羟基吲哚。
采用本发明提供的技术方案合成4-羟基吲哚，具有反应条件温和，操作方便，后处理简单和收率高的优点。相比于现有技术，本发明的环合反应完成后直接得到4-羟基吲哚的产品，无需进一步进行脱氢反应，因而本发明方法不需要高温高压的条件，无需使用高压反应釜等特殊的设备，这使得本发明方法的生产成本大大降低。且优选方案中，合成的起始原料化合物1价格便宜，获取方便，有利于降低生产的成本。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的
具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
本实施例合成路线如下：
本实施例制备4-羟基吲哚的方法包括如下步骤：
1、化合物2的制备：
具体操作：
(1)在室温下将1-chloro-2-methyl-3-nitrobenzene(100g,1eq),BrettPhos PdG3(0.53g,0.001eq),Cs2CO3(379.78g,2eq)和甲醇(186.74g,10eq)加入到500mL甲苯中，将反应液在N2保护下升温到70℃反应16小时。
(2)TLC板中控原料剩余小于5％，有一个主点生成。
(3)将反应液降至室温，加入到1L的水中。水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(800ML×1)洗，无水硫酸钠干燥，加活性炭5g脱色，垫0.1kg硅胶过滤；
(4)将有机相合浓缩至干，加入石油醚(0.5L)打浆,烘干后得72g产品，收率为73.9％。
化合物2的核磁共振测试结果：1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.35(3H,s),3.85(3H,s),7.05(1H,m),7.21(1H,m),7.37(1H,m).
2、化合物3的制备
具体操作：
(1)将化合物2(72g,1eq)溶解于400ML DCM中，反应体系降至-5℃，N2保护下缓慢BBr3(130g,1.2eq),控制温度在-5-0℃。滴加完毕后自然升温至室温，反应12小时；
(2)TLC监测反应完成；
(3)将反应体系降至0℃，缓慢滴加200ML水淬灭反应，用饱和Na2CO3调节体系pH＝8，水相用DCM(400ML×2)萃取。合并有机相，加无水硫酸钠干燥，活性炭5g脱色，垫0.1kg硅胶过滤；
(4)将有机相合浓缩至干，加入石油醚(0.1L)打浆,烘干后得46g产品，收率为69.7％。
化合物3的核磁共振测试结果：1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.38(3H,s),5.32(1H,s),7.02(1H,m),7.19(1H,m),7.47(1H,m).
3、化合物4的制备
具体操作：
(1)将化合物3(46g,1eq)和K2CO3(106.5g,2eq)溶解于250ML DMF中，N2保护下缓慢BnBr(61.7g,1.2eq),控制温度在25-30℃。滴加完毕后升温至60℃反应12小时；
(2)TLC监测反应完成；
(3)将反应体系降至25℃，加入400ML水，水相用乙酸乙酯(400ML×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(400ML×3)洗，无水硫酸钠干燥，加活性炭3g脱色，垫0.1kg硅胶过滤；
(4)将有机相合浓缩至干，加入石油醚(0.1L)打浆,烘干后得35.5g产品，收率为48.6％。
化合物4的核磁共振测试结果：1HNMR(400MHz,CDCl3):2.46(3H,s),5.10(2H,s),7.08(1H,m),7.24(1H,m),7.30-7.50(6H,m).
4、化合物6的制备
具体操作：
(1)将化合物4(35.5g,1eq)和DMF-DMA(69.6g,4eq)溶解于100ML DMF中，升温至120℃反应24小时；
(2)TLC监测反应完成；
(3)将反应体系降至25℃，加入FeCl3(2.4g,0.1eq)和NH2NH2·H2O(36.5g,5eq),将反应体系升温至100℃反应12小时。
(4)TLC监测反应完成；
(5)向反应体系中加入150ML水，水相用乙酸乙酯(200ML×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(200ML×3)洗，无水硫酸钠干燥，加活性炭3g脱色，垫0.1kg硅胶过滤；
(6)将有机相合浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化得15g产品，收率为46.0％。
化合物6的核磁共振测试结果：1HNMR(400MHz,CDCl3):5.32(2H,s),6.68-6.70(1H,d),680(1H,s),7.02-7.10(2H,m),7.13-7.20(1H,t),7.37-7.55(3H,m),7.55-7.66(2H,m),8.20-8.45(1H,m)。
5、4-羟基吲哚的制备
具体操作：
(1)N2保护下将化合物6(15g,1eq)溶解于100ML MeOH中，向反应体系中加入Pd/C(0.15g,0.1eq)，H2置换3次，H2(15psi)保护下室温反应12小时；
(2)TLC监测反应完成；
(3)将Pd/C过滤，母液浓缩得到粗品，粗品用石油醚乙酸乙酯(PE:EA-10:1)打浆得8g产品，收率为89.4％。
4-羟基吲哚的核磁共振测试结果：1HNMR(DMSO-d6):6.35(1H，d)，6.46(1H，d),6.81-6.87(2H,t),7.14(1H,s),9.25(1H,s),10.90(1H,m).
通过上述实施例可以看到，采用本发明提供的方法，可以制备得到4-羟基吲哚，起始原料为化合物1，其价格便宜，获取方便，有利于降低生产的成本。此外，本发明方法具有反应条件温和(温度最高为120℃)，操作方便，后处理简单和收率高的优点。
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