一种制备boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法
阅读说明：本技术 一种制备boc-(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法 (Method for preparing BOC- (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorophenyl) butyric acid ) 是由 卫禾耕 张峰 顾坚雄 黄钦军 夏海建 于 2020-12-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法,涉及有机合成药物技术领域。其反应路线如下,其中,所述有机溶剂为与水不混溶的有机溶剂。该方法能够控制缩合杂质产生,得到高纯度、高收率的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸,且该方法工艺稳定、操作简便、反应时间短,适合工业化生产。(The invention discloses a method for preparing BOC- (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorophenyl) butyric acid, and relates to the technical field of organic synthetic drugs. The reaction route is as follows, wherein the organic solvent is an organic solvent immiscible with water. The method can control the generation of condensation impurities, obtain the BOC- (R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorophenyl) butyric acid with high purity and high yield, and has the advantages of stable process, simple and convenient operation, short reaction time and suitability for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机合成药物技术领域，具体涉及一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。
背景技术
磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。磷酸西格列汀治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是磷酸西格列汀的关键中间体。其结构如下：
西格列汀的合成路线如下：
上述合成BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的过程中会不可避免的产生缩合杂质A，且该杂质的产生及含量直接影响了BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量，也会影响后续合成磷酸西格列汀质量。缩合杂质A结构如下：
缩合杂质经过一系列反应在西格列汀成品中生成杂质B如下：
如果该缩合杂质A液相检测中含量大于0.20％，导致BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸单一已知杂质偏高，在后续合成西格列汀中生成的杂质B超标，导致西格列汀的产品质量不合格。通过重结晶去除该缩合杂质比较困难，导致收率降低，成本提高，不利于工业化生产。
专利CN109824546A公开了该缩合杂质A的结构、制备方法及对原料药磷酸西格列汀质量的影响。专利CN102199102B中提到了用二氯甲烷做溶剂来制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，该方法生成的缩合杂质A较大，需要用柱层析的方法来提纯，成本昂贵，不利于工业化生产。专利CN105331651A中用四氢呋喃做溶剂来制备BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，该方法生成的缩合杂质A依然较大。
有鉴于此，本申请提供一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法，其制备过程简单、产物纯度高、杂质含量小，有效解决现有技术存在的上述问题，适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法。该方法制备过程简单、产物纯度高、杂质含量小、反应时间短，适用于工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种制备高纯度BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法，合成路线如下：
其中，所述有机溶剂为与水不混溶的有机溶剂，优选为甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷中的至少一种，进一步优选为甲苯。
优选的，上述制备方法步骤如下：
将化合物I、水和无机碱混合，加入用有机溶剂溶解的化合物II，反应，得产品。
优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，进一步优选为氢氧化钠。
优选的，所述反应为保温反应，反应温度为0-40℃，反应时间为4-18h；进一步优选的，反应温度为20℃，反应时间为10h。
优选的，所述化合物I和化合物II的摩尔比为1:1-2。
优选的，化合物I和无机碱的摩尔比为1:1-2.2。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
该方法能够控制缩合杂质产生，得到高纯度、高收率的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，且该方法工艺稳定、操作简便、反应时间短，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1反应液的液相谱图；
图2为实施例1固体产物的液相谱图；
图3为对比例1反应液的液相谱图；
图4为对比例1固体产物的液相谱图；
图5为对比例2反应液的液相谱图；
图6为对比例2固体产物的液相谱图；
图7为对比例3反应液的液相谱图；
图8为对比例3固体产物的液相谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。为了清楚，不描述实际实施例的全部特征。在下列描述中，不详细描述公知的功能和结构，因为它们会使本发明由于不必要的细节而混乱。应当认为在任何实际实施例的开发中，必须做出大量实施细节以实现开发者的特定目标。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(10g)购自永太科技股份有限公司，货号为202005006；BOC-酸酐购自常州吉恩药业有限公司，货号为4209-0001-20002。
实施例1
在反应瓶中加入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(10g)、氢氧化钠(3.5g)、水(25g)，搅拌使物料溶解，降温至20℃，控温在20℃，滴加BOC-酸酐(10.29g)的甲苯(20g)溶液，滴加完毕控温在20℃，反应10小时，中控产物纯度为96.95％，缩合杂质为0.117％。
反应完毕分层分出甲苯层，向水层滴加盐酸调pH1-2，析出大量固体，抽滤烘干得产物，收率为90％。产物纯度为99.87％，缩合杂质为0.12％。
实施例2
与实施例1不同的是，用相同摩尔质量的碳酸钾代替氢氧化钠，其余皆相同。
中控产物纯度为96％，缩合杂质为0.15％。
反应完毕后收率89％。产物纯度99.7％，缩合杂质0.15％。
实施例3
与实施例1不同的是，用相同质量的甲基叔丁基醚替代甲苯，其余皆相同。
中控产物纯度为96.5％，缩合杂质为0.14％。
反应完毕后收率90％。产物纯度99.8％，缩合杂质0.13％。
实施例4
与实施例1不同的是，反应温度控制在40℃，反应时间控制在4h，其余皆相同。
中控产物纯度为95％，缩合杂质为0.15％。
反应完毕后收率91％。产物纯度99.8％，缩合杂质0.15％。
实施例5
与实施例1不同的是，反应温度控制在0℃，反应时间控制在18h，其余皆相同。
中控产物纯度为96％，缩合杂质为0.15％。
反应完毕后收率90％。产物纯度99.8％，缩合杂质0.14％。
对比例1
3g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸溶解在200ml甲基叔丁基醚中，加入3.5gBOC-酸酐和2g三乙胺，在20℃下反应10小时，反应液中控结果为谱图3，产物纯度为83.75％，缩合杂质约为6.23％。
反应完毕后滤除固体，3.5(R)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)，收率81.7％。液相检测谱图为图4，产物纯度为92.66％，缩合杂质为5.96％。
对比例2
在反应瓶中加入10g(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，11.2g BOC-酸酐，7.9g碳酸氢钠，50ml四氢呋喃和50ml水，室温下反应24h，中控结果为谱图5，产物纯度为81.94％，缩合杂质为13.82％。
调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥处理，过滤浓缩得(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(13.6g)，收率为75％，液相检测谱图为6，产物纯度为83.24％，缩合杂质为12.78％。
对比例3用甲苯溶剂做BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
3g(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸溶解在200ml甲苯中，加入3.5gBOC-酸酐和2g三乙胺，在20℃下反应10小时，反应液中控结果为谱图7，产物纯度为80.68％，缩合杂质约为15.08％。
反应完毕后滤除固体，3.5g(R)-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)，收率81.7％。液相检测谱图为图8，产物纯度为76.95％，缩合杂质为16.97％。
液相色谱分析
实施例1和对比例1-3的液相色谱分析如下：
仪器和参数仪器：Agilent Technologies 1260InfinityⅡ(或合适的HPLC，配备紫外检测器)色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18,4.6*100mm,2.7μm(或等同柱子)
仪器参数
流动相A：量取1.0mL的高氯酸置于500mL容量瓶中，摇匀，再用睡稀释至刻度，摇匀，超声脱气。
流动相B：乙腈
梯度程序如表1所示：
表1.
流速：0.6mL/min
柱温：25℃
检测波长：UV,210nm
进样量：5μL
实施例1的中控谱图如图1，产物的液相检测谱图如图2，对比例1的中控谱图如图3，产物的液相检测谱图如图4，对比例1的中控谱图如图5，产物的液相检测谱图如图6，对比例1的中控谱图如图7，产物的液相检测谱图如图8。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种瓜氨酸精制工艺