阅读说明：本技术 一种l-谷氨酸衍生物及其合成方法和应用 (L-glutamic acid derivative and synthesis method and application thereof ) 是由 杨朝雪 唐寅 肖斌 周虎 向暑 张敬科 于 2020-07-27 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药中医药中间体的合成技术领域,公开了一种L-谷氨酸衍生物及其合成方法和应用。该合成方法中的各步骤简捷有序,通过采用一锅法将得到的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物直接投入下一步反应,无需得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体,能够有效地降低各原料的使用,降低成本；反应溶剂选用乙酸乙酯,能有效的回收循环使用,显著地提高了乙酸乙酯的利用率,减少了对环境的污染；在利用结晶的方式获得最终的产品,不仅为了提高交通运输时的便利性,便于保存性,而且能够更进一步地提高产品的质量及产量。该合成方法技术方案完整、简单,同时生产的产品结晶收率高,质量更好,便捷、科学,有效地将产品整体收率提高到85％以上,为新药研发提供原料。(The invention belongs to the technical field of synthesis of pharmaceutical intermediates in medicine, and discloses an L-glutamic acid derivative, and a synthesis method and application thereof. The steps in the synthesis method are simple and ordered, the obtained L-glutamic acid dimethyl ester hydrochloride oily matter is directly put into the next reaction by adopting a one-pot method, and L-glutamic acid dimethyl ester hydrochloride solid does not need to be obtained, so that the use of various raw materials can be effectively reduced, and the cost is reduced; the reaction solvent is ethyl acetate, so that the ethyl acetate can be effectively recycled, the utilization rate of the ethyl acetate is obviously improved, and the pollution to the environment is reduced; the final product obtained by crystallization is convenient for transportation and storage, and the quality and yield of the product can be further improved. The synthesis method has the advantages of complete and simple technical scheme, high crystallization yield of the produced product, better quality, convenience and scientificity, effectively improves the overall yield of the product to more than 85 percent, and provides raw materials for research and development of new medicines.)

一种L-谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

技术领域

本发明属于医药中医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种L-谷氨酸衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

谷氨酸，是一种酸性氨基酸，分子内含有两个羧基。其大量存在于谷类蛋白质中，在生物体内的蛋白质代谢过程中占据着重要地位，谷氨酸是构成蛋白质的氨基酸之一，也是人类和动物的重要营养物质。很多多肽类的药物及化妆品多肽的氨基酸组成中就含有谷氨酸，但是由于谷氨酸有两个羧基，分别是5 位羧基和1位羧基，需要将这两个位置的羧基进行保护，形成保护形态的谷氨酸才能应用于多肽的合成中，而羧基不带保护的谷氨酸是无法应用到多肽合成领域的。

目前现有技术中制备合成方法生产的产品为油状物，产品的高效液相纯度低于90％，同时现有工艺获得的产品的结晶收率仅为70％左右，而且制作工艺繁杂，所需设备较多，耗能高，收率低。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种L-谷氨酸衍生物及其合成方法和应用。

本发明所采用的技术方案为：一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，该合成方法如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸和甲醇混匀，在预设温度下加入氯化亚砜，加热后恒温反应，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物中加入乙酸乙酯、溶剂、碱性调节液和二碳酸二叔丁酯反应得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加溶剂，静置分层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入稀盐酸洗净杂质，之后加入半饱和食盐水、无水硫酸钠混匀、干燥，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，浓缩至干、冷却至室温后加入石油醚，搅拌结晶，得到成品。

上述提供的该L-谷氨酸衍生物的合成方法，该合成方法中的各步骤简捷有序，通过采用一锅法将得到的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物直接投入下一步反应，无需得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体，能够有效地降低各原料的使用，降低成本；同时反应溶剂选用乙酸乙酯，能有效的回收循环使用，显著地提高了乙酸乙酯的利用率，减少了对环境的污染；在利用结晶的方式获得最终的产品，不仅为了提高交通运输时的便利性，便于保存性，而且能够更进一步地提高产品的质量及产量。上述提供的该L-谷氨酸衍生物的合成方法技术方案完整、简单，同时生产的产品结晶收率高，便捷、科学，有效地将产品整体收率提高到 85％以上。

优选地，步骤(1)中L-谷氨酸和甲醇的摩尔比为1.0-5.0:3-20，优选为 2.0-4.0:6-13，进一步优选为2.5-3.5:8-10。

优选地，步骤(1)中预设温度为8-25摄氏度，优选为10-20摄氏度；

所述步骤(1)中加热温度为30-60摄氏度，优选为40-55摄氏度，进一步优选为50摄氏度；

所述步骤(1)中恒温反应时长为3-24小时，优选为12-18小时，进一步优选为15小时。

优选地，步骤(2)中浓缩至干温度为40-80摄氏度，优选为55-60摄氏度。

上述该制备过程中通过对L-谷氨酸和甲醇在氯化亚砜作用时的温度、时长及获得产物后浓缩至干的温度等进行设定，是为了保证在有限的时间及最佳的反应温度内，利用最少的能源消耗及最短的制备过程来达到最大程度的产值，同时也保证了产物的质量与产出率。

优选地，步骤(3)中溶剂包括水；

所述碱性调节液包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；

所述L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物：乙酸乙酯：碱性调节液：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1-1.5:5-10:3-6:1-1.5。

优选地，步骤(4)中溶剂为水，备用液Ⅱ：溶剂的摩尔比为1-1.5:8-14。

优选地，步骤(5)中稀盐酸摩尔为0.5-0.6mol/L；

所述步骤(5)中半饱和食盐水质量浓度为10-13％；

所述步骤(5)中备用液Ⅲ：稀盐酸：半饱和食盐水：无水硫酸钠的用量比为2-3mol:0.2-0.3mol:1.3-1.8L:1.5-2mol；

所述步骤(5)中干燥时长为2-8小时，优选为3-6小时，进一步优选为4 小时。

优选地，步骤(6)中石油醚的用量与步骤(1)中谷氨酸的用量比为 100-350ml:1mol。

一种L-谷氨酸衍生物，采用上述权利要求1-8中的L-谷氨酸衍生物的合成方法制备得到。

一种L-谷氨酸衍生物的应用，利用上述L-谷氨酸衍生物在制备医药中间体中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明提供了一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，该合成方法中的各步骤简捷有序，通过采用一锅法将得到的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物直接投入下一步反应，无需得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体，能够有效地降低各原料的使用，降低成本；同时反应溶剂选用乙酸乙酯，能有效的回收循环使用，显著地提高了乙酸乙酯的利用率，减少了对环境的污染；在利用结晶的方式获得最终的产品，不仅为了提高交通运输时的便利性，便于保存性，而且能够更进一步地提高产品的质量及产量。该合成方法技术方案完整、简单，同时生产的L-谷氨酸衍生物产品结晶收率高，质量更好，便捷、科学，有效地将产品整体收率提高到85％以上，为新药研发提供质量更好的原料。

附图说明

图1a，2a，3a，4a分别是提供的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4 中该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))的高效液相检测图谱示意图；

图1b，2b，3b，4b分别是提供的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4 中该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))的高效液相检测图谱检测数据示意图；

图5是实施例5提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))的高效液相检测图谱示意图；

图6a是对照组的高效液相检测图谱示意图；

图6b是对照组的高效液相检测图谱检测数据示意图；

图7a是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))与其异构体的定位图谱；

图7b是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))与其异构体的定位检测数据示意图；

图8a是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))异构体检测图谱；

图8b是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))异构体的检测数据示意图；

图9是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))的核磁共振氢谱；

图10是提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))的一种

具体实施方式

的反应路线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：

一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，合成方法包括如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)300g(2.04mol)和甲醇(MeOH)1kg (1.25L,31mol)放入反应装置中进行混匀，在8-10摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)250g(2.1mol)，之后将温度加热至30-35摄氏度后保持恒温反应3 小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在40-45摄氏度下浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物 (L-Glu(ome)-ome.HCl)中加入乙酸乙酯1kg(1.1L,11.36mol)、水200ml，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入(Boc)₂O(二碳酸二叔丁酯)440g(2.02mol) 反应3小时得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水400ml使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸200ml洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水 (质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)150g(1.05mol) 混匀、干燥2小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，40-45摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome)冷却至室温后加入石油醚200g(300ml)，搅拌结晶，结晶完成后抽滤产品，得到N- 叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得477g的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末,纯度99.5％，收率85.1％。

上述步骤(1)中的反应装置在实际操作过程中选用了5L三口瓶，对于反应装置的选用并不仅限于上述提供的，凡是能够用于上述反应而不产生其他的化学反应而影响反应过程的反应装置均属于本发明的保护范围。

上述步骤(2)和步骤(4)中所指反应完全后，此处实施例中具体是利用薄层色谱检测法进行的测验，进而得出反应是否完全，待步骤(1)经薄层色谱检测得知反应完全后方可进行步骤(2)的反应。步骤(4)中的所指同步骤(2) 一致。

该实施例1的反应路线如图10所示。

实施例2：

一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，合成方法包括如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)300g(2.04mol)和甲醇(MeOH)1kg (1.25L,31mol)放入反应装置中进行混匀，在8-10摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)250g(2.1mol)，之后将温度加热至30-35摄氏度后保持恒温反应3 小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在40-45摄氏度下浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物 (L-Glu(ome)-ome.HCl)中加入乙酸乙酯1kg(1.1L,11.36mol)、水200ml，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入二碳酸二叔丁酯440g(2.02mol)反应3小时得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水400ml使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸200ml洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水(质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)150g(1.05mol) 混匀、干燥2小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，40-45摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome)冷却至室温后加入石油醚300g(460ml)，搅拌结晶，结晶完成后抽滤产品，得到N- 叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得500g的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末,纯度99.5％，收率89％。

该实施例2的反应路线如图10所示。

实施例3：

一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，合成方法包括如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)500g(3.4mol)和甲醇(MeOH)1.7kg (2.2L,53mol)放入反应装置中进行混匀，在10-12摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)425g(3.6mol)，之后将温度加热至38-40摄氏度后保持恒温反应12 小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在70-80摄氏度下浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物 (L-Glu(ome)-ome.HCl)中加入乙酸乙酯1.7Kg(1.9L,19mol)、水350ml，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入二碳酸二叔丁酯740g(3.4mol)反应12小时得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水700ml使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸350ml洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水(质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)300g(2.1mol) 混匀、干燥3小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，70-80摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome)冷却至室温后加入石油醚650g(1L)，搅拌结晶，结晶完成后抽滤产品，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得843g的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末,纯度99.6％，收率90.2％。

该实施例3的反应路线如图10所示。

实施例4：

一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，合成方法包括如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)1kg(6.8mol)和甲醇(MeOH)3.4Kg (4.5L,110mol)放入反应装置中进行混匀，在18-20摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)850g(7.2mol)，之后将温度加热至52-55摄氏度后保持恒温反应18 小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在50-55摄氏度下浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物 (L-Glu(ome)-ome.HCl)中加入乙酸乙酯3.4kg(3.8L,38mol)、水700ml，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入二碳酸二叔丁酯1480g(6.8mol)反应18 小时得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水1.5L使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸700ml洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水 (质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)600g(4.2mol) 混匀、干燥6小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，50-55摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome)冷却至室温后加入石油醚1.3kg(2L)，搅拌结晶，结晶完成后抽滤产品，得到N- 叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得1670g的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末,纯度99.7％，收率89.3％。

该实施例4的反应路线如图10所示。

实施例5：

一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，合成方法包括如下步骤：

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)7.4Kg(50.3mol)和甲醇(MeOH)25Kg (31L,781mol)放入反应装置中进行混匀，在18-20摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)6.25Kg(52.5mol)，之后将温度加热至52-55摄氏度后保持恒温反应 15小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在58-60摄氏度下浓缩至干、冷却至室温，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)；

(3)在步骤(2)中获得的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物 (L-Glu(ome)-ome.HCl)中加入乙酸乙酯25Kg(28L,284mol)、水5L，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入二碳酸二叔丁酯11Kg(50.5mol)反应15小时得到备用液Ⅱ；

(4)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水10L使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(5)在步骤(4)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸5L洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水(质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)5Kg(35.2mol) 混匀、干燥4小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，58-60摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome)冷却至室温后加入石油醚7.5Kg(11.5L)，搅拌结晶，结晶完成后抽滤产品，得到 N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得12.38kg的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末,纯度99.8％，收率89.5％。

该实施例5的反应路线如图10所示。

实验例

选取上述各实施例制备得到的产品作为实验组，实施例1和实施例2为平行实验组，实施例3和实施例4为等比例放大实验组，实施例5为中试实验组，选用现有工艺制备得到的产品作为对照组。

实验检测指标：产品的纯度及收率。

对照组制备

(1)选取L-谷氨酸(L-Glu-OH)500g(3.4mol)和甲醇(MeOH)1.7kg (2.2L,53mol)放入反应装置中进行混匀，在10-12摄氏度下加入氯化亚砜 (SOCl₂)425g(3.6mol)，之后将温度加热至38-40摄氏度后保持恒温反应12 小时，得到备用液Ⅰ；

(2)将反应完全后的备用液Ⅰ在70-80摄氏度下浓缩至干，得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物(L-Glu(ome)-ome.HCl)，将油状物冷却过夜，L-谷氨酸二甲酯盐酸盐析出固体；

(3)向(2)得到的固体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐加入1L乙酸乙酯，搅拌打浆后抽滤出固体，送入烘房烘干后得到粉末状L-谷氨酸二甲酯盐酸盐580g (2.74mol)；

(4)将(3)得到的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐580g加入5L三口瓶中，加入乙酸乙酯1.7Kg(1.9L,19mol)、水350ml，用氢氧化钠调节pH至9-10，之后加入二碳酸二叔丁酯600g(2.75mol)反应12小时得到备用液Ⅱ；

(5)在反应完全后的备用液Ⅱ中加水700ml使反应体系溶解澄清，静置分层，下层为水层，去除下层物质，得到备用液Ⅲ；

(6)在步骤(5)中获得的备用液Ⅲ中加入0.5mol/L的稀盐酸350ml洗净制备过程中含有的L-谷氨酸二甲酯、L-谷氨酸等杂质，之后加入半饱和食盐水 (质量比10％)洗至产物呈中性(pH＝7)，加入无水硫酸钠(Na₂SO₄)300g(2.1mol) 混匀、干燥3小时，得到备用液Ⅳ；

(6)滤除步骤(5)中获得的备用液Ⅳ内的硫酸钠，70-80摄氏度下浓缩至干，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯油状物(Boc-Glu(ome)-ome),冷却至室温后加入石油醚650g(1L)，搅拌未结晶。加入约1g的N-叔丁氧羰基-L- 谷氨酸二甲酯固体粉末进行诱导结晶，结晶完成后抽滤产品，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，即为成品。

该实施例最终收得647g的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome)固体粉末，纯度98.4％，收率69.2％。

实验检测结果如下表所示：

表1各实验数据结果表

结论：实施例1和实施例2显示最终产品结晶时，适量加大石油醚的量(具体实施过程中为谷氨酸的摩尔量：石油醚的体积比为1mol:250ml)，对产品收率显著提高且纯度未受影响；实施例1-5显示使用本工艺所得的产品的收率在 85％-90％，纯度均在99.5％以上，可见此工艺得到的实验结果重现性很高；对照组试验为现市面做法，由于需要得到粉末状L-谷氨酸二甲酯盐酸盐，步骤增多，且操作过程中L-谷氨酸二甲酯盐酸盐分解产生杂质较多，使得最终产品纯度变低，得到固体N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯较为困难，且实验总收率显著降低。

附图检测结果说明：

本发明提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯 (Boc-Glu(ome)-ome))，外观为白色至类白色粉末。

比旋光度检测：取本发明产品，精密称定，用甲醇溶解并配成每1ml含10mg 的溶液(C＝1,即1％的浓度)，甲醇做空白，用自动旋光仪测定，比旋度应为-27 ±2.5°。

水分含量测定：取本发明产品适量，用卡尔费休水分测定仪(卡尔费休法) 直接测定，水分含量不超过0.5％。

高效液相检测方法：

鉴别：分别取本申请上述各实施例和对照品适量，照纯度测定方法，本申请产品的色谱保留时间与对照品一致。

纯度测定：高效液相色谱法(HPLC)测定。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ODS-3色谱柱)；以0.05％三氟乙酸水溶液(体积分数)为流动相A，以乙腈为流动相B，A/B＝30/70等度运行20分钟以上,流速为1.0毫升/分钟；紫外检测器检测,检测波长215nm。

测定法：取本申请产品适量，加(乙腈/水＝70/30)溶液配制成1ml约含 1-5mg的供试品溶液，取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图，以峰面积按归一化法计算纯度，即得。

如图1a，1b所示，该附图检测结果为实施例1制备得到的产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为99.5％，单个杂质最大为0.2％。

如图2a，2b所示，该附图检测结果为实施例2制备得到的产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为99.47％，单个杂质最大为0.16％。与实施例1检测图谱对照没有显著变化，检测结果一致，在误差范围之内。

如图3a，3b所示，该附图检测结果为实施例3制备得到的产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为99.6％，单个杂质最大为0.15％。

如图4a，4b所示，该附图检测结果为实施例4制备得到的产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为99.74％，单个杂质最大为0.06％。

如图5所示，该附图检测结果为实施例5制备得到的产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为99.86％，单个杂质最大为0.059％。

如图6a，6b所示，该附图检测结果为对照组产品检测结果值。由液相检测图谱显示可知，产品纯度为98.43％，单个杂质最大为0.91％，且0.1％以上的杂质多达三个。

附图7a，7b是本发明提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))与其异构体的定位图谱。

如图7a，7b所示，图谱中时间位于21.54min处为其异构体的峰，时间位于22.67min处为本发明提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))的峰。

附图8a，8b是本发明提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))异构体检测图谱。

如图8a，8b所示，图谱中显示未检测出L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))异构体，其异构体含量为0。

如图9所示，该氢谱显示检测样品结构正确，产品质量好。该检测样品使用400MHz的核磁共振波谱仪，氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂。

图10所示，是上述提供的该L-谷氨酸衍生物产品(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(Boc-Glu(ome)-ome))的各实施例的一种具体实施方式的反应路线图。

上述附图1-附图8中选用的检测仪器为赛智科技(杭州)有限公司生产的液相色谱仪，型号为10Tvp。

上述附图检测数据结果显示，实施例1-5显示使用本工艺所得的产品的 HPLC纯度均在99.5％以上，可见此工艺得到的实验结果重现性很高；对照组试验为现市面做法，所得产品HPLC纯度为98.43％，显著减低，且单个杂质最大为0.91％，不符合客户需求。

本发明提供了一种L-谷氨酸衍生物的合成方法，该合成方法中的各步骤简捷有序，通过采用一锅法将得到的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐油状物直接投入下一步反应，无需得到L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体，能够有效地降低各原料的使用，降低成本；同时反应溶剂选用乙酸乙酯，能有效的回收循环使用，显著地提高了乙酸乙酯的利用率，减少了对环境的污染；在利用结晶的方式获得最终的产品，不仅为了提高交通运输时的便利性，便于保存性，而且能够更进一步地提高产品的质量及产量。该合成方法技术方案完整、简单，同时生产的L-谷氨酸衍生物产品结晶收率高，质量更好，便捷、科学，有效地将产品整体收率提高到85％以上，为新药研发提供质量更好的原料。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本领域的普通技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，与此同时这些修改或者替换，并不会使相应的技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。