1,4,2-氧杂噻唑类衍生物及其制备方法
阅读说明：本技术 1,4,2-氧杂噻唑类衍生物及其制备方法 (1,4, 2-oxathiazole derivatives and preparation method thereof ) 是由 程斌 李慧 刘豆 汪太民 孙海燕 翟宏斌 于 2020-11-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化学合成领域,具体为1,4,2-氧杂噻唑类衍生物及其制备方法；本发明涉及的方法是由α-烯醇二硫代酯和肟氯类化合物为起始原料,原料易于制备,反应采用不同的反应溶剂,可在室温条件反应制备合成1,4,2-氧杂噻唑类衍生物。反应中没有使用贵重金属催化剂,反应条件温和,操作简单,后处理方便,产率高,且在制备过程中无需惰性气体保护。(The invention relates to the field of chemical synthesis, in particular to a 1,4, 2-oxathiazole derivative and a preparation method thereof; the method uses alpha-enol dithioester and oxime chloride compounds as starting materials, the raw materials are easy to prepare, different reaction solvents are adopted in the reaction, and the 1,4, 2-oxathiazole derivatives can be prepared and synthesized by the reaction at room temperature. No noble metal catalyst is used in the reaction, the reaction condition is mild, the operation is simple, the post-treatment is convenient, the yield is high, and the inert gas protection is not needed in the preparation process.)
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体为1,4,2-氧杂噻唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
有机硫化合物在医药、农药、生物、有机功能材料等方面展示出越来越广泛的应用前景。其中含硫杂环是许多生物和医药活性分子合成的重要中间体，特别是经官能团的修饰后通常具有潜在的生物活性。其中噻唑类化合物是含硫杂环化合物的一个重要分类，噻唑及其衍生物是一类具有诸多生物活性的杂环化合物，其结构单元中含有氧氮硫的五元环结构骨架，对其进行化学修饰可能得到具有较高生物活性的衍生物。科学家对于1,4,2-氧杂噻唑类衍生物合成已经有所报道。1961年，HuⅠsgen和Mack等首次报道了含硫羰基化合物与腈氧化物的1,3-偶极环加成反应，生成1,4,2-氧杂噻唑(1,3-DⅠpolar addⅠtⅠons of nⅠtrⅠle oxⅠdes to C-*e bonds,R.HuⅠsgen；W.Mack and Anneser,E.,Angew.Chem.,1961,73,656-657)。2015年，B.C.LemercⅠer和J.G.PⅠerce利用硫代肟酸衍生物通过DDQ氧化构建1,4,2-氧杂噻唑五元环骨架，方法简单高效，但是反应条件繁琐严苛(SynthesⅠs of 1,4,2-OxathⅠazoles vⅠa OxⅠdatⅠve CyclⅠzatⅠon of ThⅠohydroxⅠmⅠc AcⅠds,B.C.LemercⅠer and J.G.PⅠerce,Org.Lett.2015,17,4542–4545)。
尽管化学家已经对合成1,4,2-氧杂噻唑衍生物做了相关报道，但对于该类化合物的合成依然存在诸多问题，例如，过量催化剂的适用、底物适用范围小、原料制备困难等。基于此，开发一种间接、高效、绿色合成1,4,2-氧杂噻唑衍生物方法迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的之一是提供1,4,2-氧杂噻唑类衍生物，其结构式如Ⅲ或Ⅲ’所示，
其中：R1为苯基或烷基取代基；R2为苯基或取代苯基(取代苯基包括：4-甲氧基、4-甲基、2-萘、4-氟以及3-氯)，烷基取代基。
本发明的另一目的是提供1,4,2-氧杂噻唑类衍生物制备方法，制备方法如下式所示：
式中，化合物Ⅲ的制备方法：将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ溶解于甲醇溶剂中，加入三乙胺反应，反应物Ⅰ消失完全，除去甲醇溶剂，柱层析洗脱得到化合物Ⅲ。
化合物Ⅲ′的制备方法：即将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ溶解于1,4-二氧六环溶剂中，加入三乙胺反应，反应物Ⅰ消失完全，除去1,4-二氧六环溶剂，柱层析洗脱得到化合物Ⅲ′。
所述化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在室温条件下溶解于甲醇溶剂或1,4-二氧六环溶剂中，所述除去甲醇溶剂和除去1,4-二氧六环溶剂的条件均为减压条件。
所述化合物化合物Ⅲ的制备时，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为Ⅰ:Ⅱ:三乙胺＝1:1:1.5，甲醇溶液浓度为0.1M。
所述化合物Ⅲ′的制备时，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为Ⅰ:Ⅱ:三乙胺＝1:1:1，1,4-二氧六环溶液浓度为0.1M。
所述柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1～10:1。
本发明还提供了一种应用方式，一种1,4,2-氧杂噻唑类衍生物合成物，其所述合成物中包含1,4,2-氧杂噻唑类衍生物。
本发明的有益效果为：本发明涉及的方法是由α-烯醇二硫代酯和肟氯类化合物为起始原料，原料易于制备，反应采用不同的反应溶剂，可在室温条件反应制备合成1,4,2-氧杂噻唑类衍生物。反应中没有使用贵重金属催化剂，反应条件温和，操作简单，后处理方便，产率高，且在制备过程中无需惰性气体保护。
附图说明
图1为本发明实施例所得到的产物Ⅲ-1的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例所得到的产物Ⅲ-1的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例所得到的产物Ⅲ’-1的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例所得到的产物Ⅲ’-1的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案：
本发明的制备方法是将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ溶于有机溶剂中进行反应，反应完成后除去溶剂，然后用柱层析方法得到目标化合物。实验表明本发明优选的有机溶剂为甲醇和1,4-二氧六环，其反应产物收率普遍较高，制备目标化合物Ⅲ时，原料摩尔比为化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为Ⅰ：Ⅱ：三乙胺＝1:1:1.5，溶液的最优浓度为0.1M；制备目标化合物Ⅲ′时，原料摩尔比为化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的摩尔比为Ⅰ:Ⅱ:三乙胺＝1:1:1，溶液的最优浓度为0.1M。在以下所有实施例中，核磁谱检测通过Bruker 400,JEOL 400仪器在CDCl3中获得。δ值为内标相对值(CDCl3定标δ7.261H NMR和77.1613C NMR)。高分辨质谱(HRMS)通过4G quadrupole tⅠme-of-flⅠght(QTof)质谱仪器得到。
本发明以下结合具体实施例进行解说。
实施例一：
实施例1的反应式，具体使用的化合物Ⅰ-1、Ⅱ-1以及产物Ⅲ-1结构如下
具体实验步骤是：将63mg(0.30mmol，1.0当量)的化合物Ⅰ-1和47mg(0.3mmol，1.0当量)化合物Ⅱ-1溶于3mL甲醇中，随后将三乙胺(0.45mmol，1.5当量)加入，于室温条件下反应15min。反应结束后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1～10:1)柱层析得到Ⅲ-1所示化合物，其产物经过核磁、高分辨质谱鉴定，如图1和图2所示。
制备目标化合物Ⅲ′-1时：将63mg(0.30mmol，1.0当量)的化合物Ⅰ-1和47mg(0.3mmol，1.0当量)化合物Ⅱ-1溶于3mL的1,4-二氧六环中，随后将三乙胺(0.3mmol，1.0当量)加入，于室温条件下反应。反应结束后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1～10:1)柱层析得到Ⅲ’-1所示化合物，其产物经过核磁、高分辨质谱鉴定，如图3和图4所示。
产物Ⅲ-1为白色固体，产率为89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.59–7.46(m,6H),7.19(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.5,176.0,160.9,137.5,132.6,132.4,129.5,128.8,128.0,127.8,126.2,91.0；ESⅠ-HRMS m/z calcd for C16H12NO2S[M+H]+282.0583,found 282.0588.
产物Ⅲ′-1为黄色固体，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.39(m,5H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),3.98(d,J＝17.6Hz,1H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,157.9，135.9,134.2，131.3,129.0，128.4,127.8,127.7,109.4,49.9,13.8(1C mⅠssⅠng)；ESⅠ-HRMS m/zcalcd for C17H15NO2S2Na[M+Na]+352.0436,found 352.0444.
实施例2
制备本发明的其它化合物(化合物Ⅲ-2至化合物Ⅲ-8以及Ⅲ′-2至化合物Ⅲ′-8)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：化合物Ⅰ(0.30mmol，1.0当量)、化合物Ⅱ(0.30mmol，1.0当量)溶于3mL的甲醇(或1,4-二氧六环)中，随后将三乙胺加进去，室温反应15分钟至2小时。
制备化合物Ⅲ-2至化合物Ⅲ-8以及Ⅲ′-2至化合物Ⅲ′-8所使用的原料的结构如下：
化合物Ⅰ-2的制备方法为：冰浴下，向氢化钠(58.8mmol)的四氢呋喃(20.0mL)悬浮液中滴加咪唑(2.0g)的四氢呋喃(40.0mL)溶液，约五分钟加完，随着咪唑的加入，混合物变粘稠。然后滴加二硫化碳(11.0mmol，2.7mL)的四氢呋喃(20.0mL)溶液，然后将反应混合物在0-5℃搅拌15min。反应混合物变为澄清和深黄色，在2分钟内向其中滴加碘甲烷(38.2mmol，2.4mL)的四氢呋喃(20.0mL)溶液，然后将反应混合物在0-5℃搅拌10分钟。加入蒸馏水淬灭过量的氢化钠。体系用乙酸乙酯(10.0mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥，水泵减压下旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，不需要进行纯化。
0℃下，将丙酮(5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加到氢化钠(12.5mmol)的DMF-己烷(4:1，10mL)的混合溶液中，0℃反应1小时，1小时后取上述得到的黄色油状物(5mmol)，缓慢加到该体系中，室温反应10小时，反应结束后，加入25毫升0.1M HCl淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比V石油醚:V乙酸乙酯＝100:1-50:1)柱层析得到Ⅰ-2。
化合物Ⅱ-3至Ⅱ-8的制备方法为：在50mL圆底烧瓶中装入醛(1当量)，盐酸羟胺(1.2当量)，H2O和甲醇。然后，将K2CO3(1.5当量)缓慢加入溶液中。将反应在室温搅拌过夜。反应结束后，除去甲醇，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层经无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，将粗制的醛肟用于下一步。在50mL的圆底烧瓶中装入第一步的粗制醛肟和N，N-二甲基甲酰胺。然后，在10分钟内将N-氯代丁二酰亚胺(1.1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到体系中。将反应在室温搅拌4小时。完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，将残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-5:1)，得到所需的肟。
所得产物Ⅲ-2至Ⅲ-8的结构和数据表征如下：
产物Ⅲ-2为白色固体，产率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.58–7.46(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(s,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.4,176.2,160.8,143.1,137.5,132.6,130.2,128.8,127.9,127.8,123.2,90.9,21.7；ESI-HRMS m/z calcd for C17H14NO2S[M+H]+296.0740,found 296.0745.
产物Ⅲ-3为黄色固体，产率为84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.60–7.45(m,5H),7.20(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.5,175.7,160.0,138.7,137.4,132.7,129.9,129.2,128.8,127.8,124.6,91.2；ESI-HRMS m/z calcd for C16H10ClNO2SNa[M+Na]+338.0013,found 338.0017.
产物Ⅲ-4为白色固体，产率为76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(s,1H),3.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.5,175.6,166.0,160.2,137.4,133.5,132.8,130.6,130.1,128.8,128.0,127.9,91.2,52.7；ESI-HRMS m/z calcdfor C18H14NO4S[M+H]+340.0638,found 340.0644.
产物Ⅲ-5为黄色固体，产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.98–7.86(m,4H),7.64–7.53(m,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ186.4,176.0,160.9,137.5,135.0,132.9,132.6,129.4(2C),128.9,128.8,128.5,128.1,127.8,127.5,123.5(2C),91.0；ESI-HRMS m/z calcd for C20H13NO2S[M+H]+332.0740,found 332.0747.
产物Ⅲ-6为黄色固体，产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.66–7.58(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.41–7.33(m,2H),7.16(s,1H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.4,176.0,160.9,139.4,137.5,133.2,132.5,129.3,128.7,128.5,127.8,125.9,125.1,90.9,21.4；ESI-HRMS m/z calcdfor C17H14NO2S[M+H]+296.0740,found 296.0746.
产物Ⅲ-7为黄色固体，产率为55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.59–7.44(m,3H),7.10(s,1H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.5,176.6,171.2,137.7,132.5,128.7,127.7,90.5,35.5,29.7；ESI-HRMS m/z calcd for C14H16NO2S[M+H]+262.0896,found 262.0899.
产物Ⅲ-8为白色固体，产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(s,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,173.8,160.5,143.0,130.1,127.8,123.2,94.2,29.3,21.7；ESI-HRMS m/z calcdfor C12H12NO2S[M+H]+234.0583,found 234.0588.
所得产物Ⅲ′-2至Ⅲ′-8的结构和数据表征如下：
产物Ⅲ′-2为黄色固体，产率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝6.8Hz,2H),7.67–7.58(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),3.97(d,J＝17.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.1,157.9,141.8,136.0,134.2,129.7,129.0,128.4,127.8,124.9,109.2,49.9,21.6,13.9；ESI-HRMS m/z calcd for C18H17NO2S2Na[M+Na]+366.0593,found 366.0599.
产物Ⅲ′-3为黄色油状液体，产率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.68–7.58(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),3.97(d,J＝17.6Hz,1H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9,157.0,137.4,135.9,134.3,129.3,129.0(2C),128.4,126.2,109.8,49.8,13.9；ESI-HRMS m/zcalcd for C17H14ClNO2S2Na[M+Na]+382.0047,found 382.0052.
产物Ⅲ′-4为白色固体，产率为86％。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.12(d,J＝6.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),4.77(d,J＝17.6Hz,1H),4.09(d,J＝18.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,(CD3)2CO)δ194.7,166.4,157.8,137.0,134.8,133.3,132.8,130.8,129.7,129.2,128.5,110.6,52.7,49.5,13.7；ESI-HRMS m/z calcd for C19H17NO4S2Na[M+Na]+410.0491,found 410.0496.
产物Ⅲ′-5为黄色固体，产率为91％。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.22(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),8.12–8.06(m,1H),8.04–7.90(m,3H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.55(m,4H),4.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.08(d,J＝17.6Hz,1H),2.27(s,3H)；13C NMR(100MHz,(CD3)2CO)δ194.8,158.7,137.1,135.4,134.8,134.0,129.7,129.6(3C),129.2,128.7,128.0,126.3,124.2,109.8,49.4,13.7,(1C peak is merged with other peaks)；ESI-HRMS m/z calcd for C21H17NO2S2Na[M+Na]+402.0593,found 402.0599.
产物Ⅲ′-6为黄色油状液体，产率为93％。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.50(m,4H),7.43–7.34(m,2H),4.73(d,J＝17.6Hz,1H),4.03(d,J＝18.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.24(s,3H)；13C NMR(100MHz,(CD3)2CO)δ194.8,158.6,139.8,137.1,134.8,132.8,129.8,129.7,129.2,128.8,128.7,125.5,109.6,49.4,21.2,13.7；ESI-HRMS m/z calcd for C18H17NO2S2Na[M+Na]+366.0593,found366.0598.
产物Ⅲ′-7为黄色固体，产率为76％。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),4.62(d,J＝17.6Hz,1H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),2.18(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(100MHz,(CD3)2CO)δ194.8,168.4,137.2,134.6,129.7,129.2,108.8,49.4,35.8,29.4,13.6；ESI-HRMS m/z calcd forC15H19NO2S2Na[M+Na]+332.0749,found 332.0754.
产物Ⅲ′-8为黄色油状液体，产率为84％。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.02(d,J＝18.0Hz,1H),3.56(d,J＝17.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.30(s,3H),2.21(s,3H)；13C NMR(100MHz,(CD3)2CO)δ202.6,158.2,142.6,130.5,128.2,125.8,108.7,53.3,30.6,21.4,13.5；ESI-HRMS m/z calcd for C13H15NO2S2Na[M+Na]+304.0436,found 304.0439.
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
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