一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法
阅读说明：本技术 一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法 (Reaction method for selectively synthesizing oxazole-4-carboxylic ester ) 是由 卜洪忠 王晨 吴杰庆 于 2020-12-07 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法,以芳香醛为原料、一价铜盐为催化剂、有机胺为添加剂,在溶剂以及氮气或氩气氛围下进行反应,得到噁唑-4-羧酸酯为主产物。本发明提供的合成方法具有原子经济性和高选择性的特征,使用取代苯甲醛、芳香性杂环甲醛做底物,具有廉价易得、无废酸废气产生等优点；使用金属铜盐催化,具有廉价易得、底物适用性广、后处理简单和反应选择性好等优点。(The invention provides a reaction method for selectively synthesizing oxazole-4-carboxylic ester, which takes aromatic aldehyde as a raw material, cuprous salt as a catalyst and organic amine as an additive to react in a solvent and in a nitrogen or argon atmosphere to obtain oxazole-4-carboxylic ester as a main product. The synthesis method provided by the invention has the characteristics of atom economy and high selectivity, and has the advantages of low price, easy obtainment, no waste acid and waste gas generation and the like by using substituted benzaldehyde and aromatic heterocyclic formaldehyde as substrates; the catalyst is catalyzed by copper salt, and has the advantages of low price, easy obtaining, wide substrate applicability, simple post-treatment, good reaction selectivity and the like.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法。
背景技术
许多噁唑衍生物具有抗癌、抗肿瘤、抗病毒、抗真菌和抗炎等生物活性。同时，噁唑核也包含在许多天然产物中，例如吡咯唑、根霉素和三异噁唑大环内酯等。此外，在生物或超分子系统中，一些噁唑表现出作为荧光探针和标记物高效发光的巨大潜力。在噁唑-4-羧酸酯的合成方法中，主要是酰卤、酸酐与异氰的环加成等反应。Sandra Battiston等用DBU(1,8- 二氮杂二环十一碳-7-烯)催化，在DMF中研究了异腈乙酸酯与简单酰氯和酸酐的环化，合成了噁唑-4-羧酸酯，收率良好，但有相当量的废酸产生 (Eur.J.Med.Chem.1987,22,283-291)。Wang Xiangshan等研究了AgMOF 催化异腈乙酸酯与苯甲酰氯的环化反应，选择性的制备了2,5-二取代噁唑，收率良好(ChemCatChem 2019,11,1-5)。Ding Mingwu等将三苯基膦与异腈乙酸酯在三乙胺和四氯化碳的作用下，先合成异氰基(三苯基膦亚基) 乙酸酯，再与苯甲酸衍生物作用，合成4,5-二取代噁唑，分离收率均大于 70％(Org.Chem.Front.,2017,4,2044-2048)。
如上所述，酰氯、羧酸与异腈乙酸酯的反应常用于制备噁唑环衍生物，但都产生等物质量的废酸，影响反应的原子经济性，不具有环境友好性。
发明内容
为克服噁唑-4-羧酸酯传统合成技术中不具有原子经济性、三废多、成本高等缺点，以及现有的噁唑-4-羧酸酯合成法中选择性不高、底物范围窄、底物制备繁琐或者昂贵的缺点，本发明提供一种具有原子经济性、反应条件温和、原料易得，并具有高选择性的制备噁唑-4-羧酸酯的方法。
本发明采用的技术方案为：一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法，利用异腈乙酸酯与醛的[3+2]脱氢环加成反应得到噁唑-4-羧酸酯。
进一步地，所述异腈乙酸酯与醛在催化剂和添加剂作用下进行反应，所述催化剂用量为异腈乙酸酯的5～30％mol，所述添加剂用量为异腈乙酸酯的10～100％mol的情况下得到噁唑-4-羧酸酯为主产物。
进一步地，所述原料为取代苯甲醛、芳香性杂环甲醛。
进一步地，所述催化剂为铜盐。
进一步地，所述铜盐为一价铜的无机盐，所述一价铜的无机盐为溴化亚铜或氯化亚铜。
进一步地，所述添加剂为三乙胺、三正丁胺、三乙烯二胺(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或4-二甲氨基吡啶中的一种。
进一步地，所述反应方法使用的溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺或者干燥的无水乙醇。
进一步地，所述反应方法使用的气体氛围为氮气或氩气。
进一步地，所述反应方法采用的反应温度为25～100℃。
进一步地，所述反应方法采用的反应温度为10～70℃。
本发明获得的有益效果为：本发明提供的合成方法具有原子经济性和高选择性的特征，使用取代苯甲醛、芳香性杂环甲醛做底物，具有廉价易得、无废酸废气产生等优点；使用金属铜盐催化，具有廉价易得、底物适用性广、后处理简单和反应选择性好等优点。
本发明特点：(1)反应具有原子经济性，对环境友好，无废酸产生；(2)原料、催化剂易得，催化剂易于回收；(3)对芳香醛底物取代基具有良好适应性，产物收率良好。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法，利用异腈乙酸酯与醛在催化剂和添加剂作用下进行反应，使用的溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺或者干燥的无水乙醇，气体氛围为氮气或氩气，反应方法采用的反应温度为 25～100℃，催化剂用量为异腈乙酸酯的5～30％mol，添加剂用量为异腈乙酸酯的10～100％mol的情况下得到噁唑-4-羧酸酯为主产物。所述原料为取代苯甲醛、芳香性杂环甲醛。所述催化剂为铜盐，所述铜盐为一价铜的无机盐，所述一价铜的无机盐为溴化亚铜或氯化亚铜。所述添加剂为三乙胺、三正丁胺、三乙烯二胺(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或4-二甲氨基吡啶中的一种。
实施例1：5-苯基噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol苯甲醛、3.54mmol三乙胺、 0.71mmol溴化亚铜、4mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氩气条件下，60℃加热反应液10小时。停止反应，向体系内加入30mL的水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-苯基噁唑-4-甲酸乙酯，淡黄色液体，分离收率：68.46％；1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.14–8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.50–7.47(m,3H),4.43(q, J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2：5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol对氯苯甲醛、1.77mmol三乙烯二胺、0.71mmol氯化亚铜、4mL干燥的无水乙醇、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，40℃加热反应液10小时。停止反应，向体系内加入20mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲酸乙酯，白色固体，熔点：101-103℃；分离收率： 65.55％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H), 7.44(d,J＝8.7Hz,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3：5-(4-甲基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol对甲基苯甲醛、1.77mmol 4-二甲氨基吡啶、0.71mmol溴化亚铜、4mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺、3.54 mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，50℃加热反应液12小时。停止反应，往体系内加入20mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离 (EA:PE＝1:4)，得到5-(4-甲基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯，白色固体，熔点： 84-85℃；分离收率为69.71％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝8.4 Hz,2H),7.89(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s, 3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4：5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol对甲氧基苯甲醛、1.77mmol 三正丁胺、1.06mmol氯化亚铜、4mL干燥的无水乙醇、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，100℃加热反应液10小时。停止反应，向体系内加入20mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯，白色固体，熔点：68-69℃；分离收率：53.55％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.86(s, 1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,3H),1.42(t,J＝ 7.1Hz,3H)。
实施例5：5-(2-萘基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol 2-萘甲醛、1.77mmol三乙烯二胺、0.71mmol氯化亚铜、4mL干燥的无水乙醇、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，50℃加热反应液12小时。停止反应，向体系内加入 20mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到 5-(2-萘基)噁唑-4-甲酸乙酯，白色固体，熔点：94-96℃；分离收率为63.35％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.12–8.09(m,1H),7.99–7.86 (m,4H),7.59–7.51(m,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6：5-(2-噻唑基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol 2-甲酰基噻唑、3.54mmol三乙胺、0.71mmol溴化亚铜、4mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，100℃加热反应液12小时。停止反应，向体系内加入20mL水，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离 (EA:PE＝1:4)，得到5-(2-噻唑基)噁唑-4-甲酸乙酯，白色固体，熔点： 171-172℃；分离收率为62.34％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J＝3.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H), 1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例7：5-(2-噻吩基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol 2-噻吩甲醛、1.77mmol三乙烯二胺、0.71mmol溴化亚铜、4mL干燥的无水乙醇、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氩气条件下，100℃加热反应液10小时。停止反应，往体系内加水20mL，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-(2-噻吩基)噁唑-4-甲酸乙酯，淡黄色液体，分离收率为34.52％；1H NMR (400MHz,CDCl3):δ8.11–8.07(m,1H),7.81(s,1H),7.54–7.53(m,1H), 7.17–7.15(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8：5-(4-喹啉基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol 4-喹啉甲醛、3.54mmol三乙胺、 1.06mmol氯化亚铜、4mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺、3.54mmol异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，80℃加热反应液12小时。停止反应，往体系内加水20mL，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-(4-喹啉基)噁唑-4-甲酸乙酯，淡黄色液体；分离收率为36.68％；1H NMR (400MHz,CDCl3):δ9.05(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s, 1H),7.82–7.71(m,2H),7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),4.25(q, J＝7.1Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9：5-(3-吡啶基)噁唑-4-甲酸乙酯的合成
在50mL具塞试管中，加入3.54mmol 3-吡啶甲醛、1.77mmol三乙烯二胺、1.5mmol氯化亚铜、4mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺、3.54mmol 异氰基乙酸乙酯。在氮气条件下，50℃加热反应液10小时。停止反应，向体系内加水20mL，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除尽有机溶剂得到粗产品，柱层析分离(EA:PE＝1:4)，得到5-(3-吡啶基)噁唑-4-甲酸乙酯，淡黄色液体；分离收率为39.01％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H), 8.00(s,1H),7.45(s,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。