光学活性的氨基醇的制备方法
阅读说明：本技术 光学活性的氨基醇的制备方法 (Process for preparing optically active aminoalcohols ) 是由 孙宝权 陈炎亮 沙春波 林金光 葛永辉 于 2019-08-23 设计创作，主要内容包括：根据本发明,提供式(B)所表示的化合物(氨基四氢萘酚)及其盐的制备方法,所述制备方法使用式(A)所表示的化合物、或者式(A-5)所表示的化合物、或者式(A-6)所表示的化合物、或者式(A-7)所表示的化合物作为起始物质。由此,提供新的氨基四氢萘酚及其盐的制备方法。(According to the present invention, there is provided a method for producing a compound represented by the formula (B) (aminotetralol) and a salt thereof, using a compound represented by the formula (A), a compound represented by the formula (A-5), a compound represented by the formula (A-6), or a compound represented by the formula (A-7) as a starting material. Thus, a novel aminotetralol and a process for producing a salt thereof are provided.)
技术领域
本发明涉及下述式(B)的(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇及其盐的新型制备方法。
背景技术
下述式(B)的(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇相当于例如作为TRPV1拮抗剂的(E)-2-(7-三氟甲基色满-4-亚基)-N-((7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(CASNo.920332-28-1)的部分结构式，被期待在该化合物的制备中可用作中间体。
[化学式1]
式(B)的化合物的制备方法公开在国际公开第2003/095420号小册子(专利文献1)、国际公开第2005/040100号小册子(专利文献2)、国际公开第2005/040119号小册子(专利文献3)和国际公开第2010/127855号小册子(专利文献4)中。在该文献中，将以8-氨基萘-2-醇(式(SM-1))作为起始物质、经过苯基的烷基化、Birch还原(伯奇还原反应)、烷基的脱保护反应而得到的8-氨基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(式(IM-3))在Ru催化剂存在下进行不对称还原，从而制备式(B)的化合物(图解1)。
然而，该制备方法由于在其工序中采用Birch还原、并在不对称还原中使用金属催化剂(降低所得化合物中的金属残留率的工序是必需的)，所以不适合于大量合成或者工业生产。
[化学式2]
(图解1)
另外，式(B)的化合物的制备方法还公开在国际公开第2009/050289号小册子(专利文献5)、国际公开第2010/045401号小册子(专利文献6)和国际公开第2010/045402号小册子(专利文献7)中。在该文献中，以8-氨基萘-2-醇(式(SM-1))作为起始物质，通过选择性地还原萘环而衍生成作为外消旋体的8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式A)，之后使用光学活性柱进行拆分，从而制备式(B)的化合物(图解2)。
然而，该制备方法中，柱拆分后得到的其他异构体(S型)难以进行再利用，故不适合于大量合成或者工业生产。
[化学式3]
(图解2)
而且，国际公开第2009/055749号小册子(专利文献8)中也公开了式(B)的化合物的制备方法。在该文献中，通过向式(A)的外消旋体中导入手性辅助基团，并将进行非对映异构拆分后得到的非对映异构体用柱进行拆分，来制备式(B)的化合物(图解3)。
然而，该制备方法中，柱拆分后得到的其他异构体也难以进行再利用，不适合于大量合成或者工业生产。
[化学式4]
(图解3)
上述各文献所公开的制备式(B)的化合物的方法因制备过程的反应种类、使用的试剂、要用柱拆分外消旋体或者非对映异构体，而具有拆分后的其他异构体难以再利用等课题，在式(B)的化合物的大量合成或工业生产中寻求它的改良制备方法。即，在考虑式(B)的化合物的大量合成或工业生产的情况下，要求找到不同于上述各文献记载的制备方法的新型制备方法。由于以高收率且高光学纯度大量合成式(B)的化合物的制备方法尚属未知，所以认为如果能够找到以短工序、高化学收率、且高光学纯度大量合成式(B)所表示的化合物的制备方法，则可以解决上述课题。
以TEMPO作为氧化剂将仲醇氧化成酮的方法公开在美国专利第5136103号说明书(专利文献9)等中。然而，将分子内具有取代氨基和羟基的1,2,3,4-四氢萘(例如，叔丁基-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯等)用于原料的、TEMPO氧化反应尚属未知。另外，将该化合物用于原料的、基于流动化学(流动反应)的TEMPO氧化反应也是未知的。
美国专利第5225339号说明书(专利文献10)或美国专利第5342767号说明书(专利文献11)中公开了利用来自克菲尔乳酸菌(Lactobacillus kefir)的还原酶进行的酮的还原，但适应于保护基取代氨基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮或者β-四氢萘酮这样的酮化合物的酶还原还没有公开。
在Advanced Synthesis＆Catalysis, 350(14+15), 第2322-2328页, 2008年(非专利文献1)中公开了α-四氢萘酮或β-四氢萘酮的酮的酶还原(还原酶：来自克菲尔乳酸菌)。然而，在使用来自克菲尔乳酸菌的还原酶的情况下，β-四氢萘酮(苯环的β位的酮基)的还原不进行。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2003/095420号小册子；
专利文献2：国际公开第2005/040100号小册子；
专利文献3：国际公开第2005/040119号小册子；
专利文献4：国际公开第2010/127855号小册子；
专利文献5：国际公开第2009/050289号小册子；
专利文献6：国际公开第2010/045401号小册子；
专利文献7：国际公开第2010/045402号小册子；
专利文献8：国际公开第2009/055749号小册子；
专利文献9：美国专利第5136103号说明书；
专利文献10：美国专利第5225339号说明书；
专利文献11：美国专利第5342767号说明书；
非专利文献
非专利文献1：Advanced Synthesis＆Catalysis, 350(14+15), 第2322-2328页,2008年。
发明内容
发明所要解决的课题
基于这种状况，寻求上述式(B)所表示的化合物的新的制备方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人反复进行了深入研究。其结果，发现了收率良好地、且容易地制备上述式(B)所表示的化合物的方法等，从而根据该见解完成了本发明。
发明效果
根据本发明，提供上述式(B)所表示的化合物的新的制备方法。优选提供适合于上述式(B)所表示的化合物的大量合成或工业生产的有效的制备方法。优选方案的制备方法是式(B)所表示的化合物的收率良好、且工业上有利的制备方法，产业实用性高。
附图说明
[图1]是流动化学中使用的反应装置的例子。
具体实施方式
[本发明的方案]
这里，提供上述式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。几个方案均为以式(A)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另几个方案均为以式(A-5)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另外几个方案均为以式(A-6)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另外几个方案均为以式(A-7)所表示的化合物作为起始物质的、式(B)所表示的化合物及其盐的制备方法。另外几个方案均为以式(A-5)或式(A-7)所表示的化合物作为起始物质的、式(A-6)所表示的化合物的制备方法。另外几个方案均为以式(A-6)所表示的化合物作为起始物质的、式(A-7)所表示的化合物的制备方法。
以下，对各方案进行具体记载。
[1] 第1方案为制备式(B)所表示的化合物及其盐的方法，
[化学式5]
该制备方法包括以下工序：
将式(A)所表示的化合物的氨基进行叔丁氧羰基化，得到式(A-5)所表示的化合物的工序，
[化学式6]
[化学式7]
；
使式(A-5)所表示的化合物进行氧化反应，得到式(A-6)所表示的化合物的工序，
[化学式8]
；
使式(A-6)所表示的化合物进行不对称还原，得到式(A-7)所表示的化合物的工序，
[化学式9]
；以及
将式(A-7)所表示的化合物的叔丁氧羰基进行脱保护，得到式(B)所表示的化合物及其盐的工序。
[2] 第2方案为制备式(B)所表示的化合物及其盐的方法，
[化学式10]
该制备方法包括以下工序：
使式(A-5)所表示的化合物进行氧化反应，得到式(A-6)所表示的化合物的工序，
[化学式11]
[化学式12]
；
使式(A-6)所表示的化合物进行不对称还原，得到式(A-7)所表示的化合物的工序，
[化学式13]
；以及
将式(A-7)所表示的化合物的叔丁氧羰基进行脱保护，得到式(B)所表示的化合物及其盐的工序。
[3] 第3方案为制备式(B)所表示的化合物及其盐的方法，
[化学式14]
该制备方法包括以下工序：
使式(A-6)所表示的化合物进行不对称还原，得到式(A-7)所表示的化合物的工序，
[化学式15]
[化学式16]
；以及
将式(A-7)所表示的化合物的叔丁氧羰基进行脱保护，得到式(B)所表示的化合物及其盐的工序。
[4] 第4方案为制备式(B)所表示的化合物及其盐的方法，
[化学式17]
该制备方法包括以下工序：
将式(A-7)所表示的化合物的叔丁氧羰基进行脱保护，得到式(B)所表示的化合物及其盐的工序，
[化学式18]
。
[5] 第5方案为制备式(A-6)所表示的化合物的方法，
[化学式19]
该制备方法包括以下工序：
使式(A-5)所表示的化合物进行氧化反应，得到式(A-6)所表示的化合物的工序，
[化学式20]
。
[6] 第6方案为制备式(A-7)所表示的化合物的方法，
[化学式21]
该制备方法包括以下工序：
使式(A-6)所表示的化合物进行不对称还原，得到式(A-7)所表示的化合物的工序，
[化学式22]
。
＜制备式(A-5)所表示的化合物的工序＞
式(A-5)所表示的化合物是通过将式(A)所表示的化合物的氨基进行叔丁氧羰基化而得到。
作为叔丁氧羰基化剂，例如可以列举：二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、2-(叔丁氧羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)、N-叔丁氧羰基咪唑、2-(叔丁氧羰基硫代)-4,6-二甲基嘧啶、1-叔丁氧羰基-1,2,4-三唑、碳酸叔丁基苯酯、肼基甲酸叔丁酯和N-(叔丁氧羰氧基)邻苯二甲酰亚胺等。优选为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、2-(叔丁氧羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)，更优选为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。
相对于式(A)所示化合物的1摩尔当量，叔丁氧羰基化剂的使用量通常为1.0～2.0摩尔当量，优选为1.1～1.8摩尔当量，更优选为1.3～1.65摩尔当量。
反应只要在溶剂的存在下进行即可。作为溶剂，例如可以使用：二氯甲烷、乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、叔丁醚、甲苯、水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，可以根据使用的叔丁氧羰基化剂的种类适当选择。优选为四氢呋喃、1,4-二噁烷、四氢呋喃-水的混合溶剂和1,4-二噁烷-水的混合溶剂，更优选为四氢呋喃、四氢呋喃-水的混合溶剂和1,4-二噁烷-水的混合溶剂。
反应只要在碱的存在下进行即可。作为碱，可以使用：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等碱，可以根据使用的叔丁氧羰基化剂的种类适当选择。优选为碳酸氢钠、三乙胺和吡啶，更优选为碳酸氢钠。
相对于式(A)所示化合物的1摩尔当量，碱的使用量例如为1.0～4.0摩尔当量，优选为1.0～3.5摩尔当量，更优选为1.0～3.2摩尔当量。
关于反应温度，例如可以在-78℃～溶剂回流的温度的范围、-78℃～室温的范围、0℃～溶剂回流的温度的范围、或者0℃～室温的范围等下进行，可以根据使用的叔丁氧羰基化剂的种类适当选择。优选为20℃～55℃的范围。
＜制备式(A-6)所表示的化合物的工序＞
式(A-6)所表示的化合物可以通过使式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物进行氧化反应而得到。
作为氧化反应，例如可以列举：Swern氧化、PCC氧化(铬酸盐氧化)、Dess-Martin氧化、TPAP氧化、TEMPO氧化等。优选为TEMPO氧化。
在氧化反应中，例如采用分批法和流动化学(基于使用连续搅拌槽反应器(CSTR：continuous stirred tank reactor)的流动模式的反应)。
相对于式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物的1摩尔当量，氧化反应中的氧化剂的使用量通常为1.0～2.2摩尔当量，优选为1.2～2.1摩尔当量，更优选为1.4～2.0摩尔当量。
相对于式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物的1摩尔当量，TEMPO氧化中的TEMPO的使用量通常为0.01～1.0摩尔当量，优选为0.05～0.7摩尔当量，更优选为0.5摩尔当量。
相对于式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物的1摩尔当量，TEMPO氧化中的次氯酸钠(NaClO)的使用量通常为1.0～2.5摩尔当量，优选为1.1～2.2摩尔当量，更优选为1.2～2.0摩尔当量。
相对于式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物的1摩尔当量，TEMPO氧化中的NaHCO3的使用量通常为1.0～5.0摩尔当量，优选为2.0～4.5摩尔当量，更优选为4.0摩尔当量。
相对于式(A-5)所表示的化合物或者式(A-7)所表示的化合物的1摩尔当量，TEMPO氧化中的KBr的使用量通常为0.01～0.30摩尔当量，优选为0.02～0.25摩尔当量，更优选为0.05～0.2摩尔当量。
反应只要在溶剂的存在下进行即可。作为溶剂，例如可以使用：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、丙酮、水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，可以根据采用的氧化反应的种类适当选择。在TEMPO氧化中，优选为二氯甲烷、乙腈、丙酮、水或者它们的混合溶剂，更优选为二氯甲烷、水、或者二氯甲烷-水的混合溶剂。
关于反应温度，例如可以在-78℃～溶剂回流的温度的范围、-78℃～室温的范围、0℃～溶剂回流的温度的范围、或者0℃～室温的范围等下进行反应，可以根据采用的氧化反应适当选择。在TEMPO氧化中，优选为-2℃～5℃的范围。
在TEMPO氧化反应后，为了除去TEMPO，还可以使用Na2S2O4(水溶液)等还原剂。
＜制备式(A-7)所表示的化合物的工序＞
式(A-7)所表示的化合物可以通过使式(A-6)所表示的酮化合物进行不对称还原而得到。
作为不对称还原，例如可以列举：使用化学催化剂等的不对称还原、使用了生物催化剂(酵母、真菌、霉菌、酶等)的不对称还原等。优选为使用了酶的不对称还原，更优选为使用了酮还原酶((KRED：keto reductase))作为酶的不对称还原，特别优选为使用了来自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的酮还原酶作为酶的不对称还原。使用酮还原酶的不对称还原利用酮还原酶、辅酶和辅酶再生体系来进行。酮还原酶的辅酶的典型例子包括NADP。另外，作为使辅酶NADP再生的辅酶再生体系的典型例子，已知有利用葡萄糖脱氢酶(GDH)进行的葡萄糖的氧化。另外，使用酮还原酶的不对称还原优选在溶剂中、缓冲液的存在下进行。
例如，在使用化学催化剂等的不对称还原中，相对于式(A-6)所表示的化合物的1摩尔当量，不对称还原中的还原剂的使用量通常为1.0～2.2摩尔当量，优选为1.2～2.0摩尔当量。
在使用了酶的不对称还原中，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，酶的使用量通常为1.0～25倍量，优选为5～20倍量，更优选为10倍量。
在使用了来自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的酮还原酶的不对称还原中，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，酶的使用量通常为1.0～25倍量，优选为5～20倍量，更优选为10倍量。
在使用了酶的不对称还原中可以使用D-葡萄糖。在使用D-葡萄糖的情况下，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，D-葡萄糖的使用量通常为1.0～5.0倍量，优选为1.5～3.5倍量，更优选为2.0倍量。
在使用了酶的不对称还原中可以使用葡萄糖脱氢酶(GDH)。在使用葡萄糖脱氢酶(GDH)的情况下，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，葡萄糖脱氢酶(GDH)的使用量通常为0.01～0.5倍量，优选为0.05～0.2倍量，更优选为0.05倍量或者0.2倍量。
在使用了酶的不对称还原中可以使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。在使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的情况下，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的使用量通常为0.01～0.5倍量，优选为0.025～0.1倍量，更优选为0.025倍量或者0.1倍量。
不对称还原只要在溶剂的存在下进行即可。作为溶剂，例如可以使用：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、辛烷、甲苯等烃系溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷、丁醚等醚系溶剂；丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等极性溶剂；水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，可以根据使用的酶的种类适当选择。
在使用了酶的不对称还原中，作为缓冲液，例如可以使用：磷酸缓冲液、磷酸钾缓冲液(例如，可由K2HPO4·3H2O、KH2PO4等试剂调制)、Tris/HCl缓冲液、四硼酸钠/盐酸缓冲液、或者三乙醇胺缓冲液等缓冲液，可以根据使用的酶的种类适当选择。
在使用了来自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的酮还原酶的不对称还原中，作为溶剂，优选为二甲基亚砜、甲苯、水或者它们的混合溶剂，更优选为甲苯、水或者甲苯-水的混合溶剂。
在使用了酶的不对称还原中，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，有机溶剂的使用量通常为1.0～15倍量，优选为2～13倍量，更优选为5.0倍量。
在使用了酶的不对称还原中，相对于1g的式(A-6)所表示的化合物，缓冲液的使用量通常为10～40倍量，优选为15～30倍量，更优选为30倍量。
在使用了酶的不对称还原中，反应溶液的pH值通常为6.0～7.5，优选为6.0～6.5、6.5～7.0或者6.0～7.0，更优选为6.0～7.0。
进行不对称还原时的反应温度例如可以从-78℃～溶剂回流的温度的范围、-78℃～室温的范围、0℃～溶剂回流的温度的范围、或者0℃～室温的范围等反应温度中适当选择。优选为0℃～室温的范围。
进行使用了酶的不对称还原时的反应温度通常为酶不会失活的温度范围，优选为20～60℃的范围，更优选为20～25℃的范围或者50～60℃的范围，进一步优选为20～25℃的范围。
＜制备式(B)所表示的化合物及其盐的工序＞
式(B)所表示的化合物及其盐可以通过将式(A-7)所表示的手性醇化合物的叔丁氧羰基进行脱保护、或者将叔丁氧羰基脱保护而得到的式(B)的盐进行脱盐而得到。
作为叔丁氧羰基的脱保护中使用的试剂，通常可以列举酸性试剂，优选为氯化氢(使用盐酸或乙酰氯与甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂在溶剂体系中产生等)、溴化氢、三氟乙酸，更优选为氯化氢(使用盐酸或乙酰氯与甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂在溶剂体系中产生等)、三氟乙酸，特别优选为氯化氢(使用盐酸或乙酰氯与甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂在溶剂体系中产生等)。
叔丁氧羰基的脱保护只要在溶剂的存在下进行即可。作为进行叔丁氧羰基的脱保护时的溶剂，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇系溶剂；庚烷、己烷、辛烷、甲苯等烃系溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷、丁醚等醚系溶剂；丙酮、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等极性溶剂；水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇系溶剂，更优选为丙醇(正丙醇)。
进行叔丁氧羰基的脱保护时的反应温度例如可以从-78℃～溶剂回流的温度的范围、-78℃～室温的范围、0℃～溶剂回流的温度的范围、或者0℃～室温的范围等反应温度中适当选择。优选为0～55℃的范围。
式(B)的盐可以使用碱来进行脱盐。作为使式(B)的盐脱盐时的碱，可以使用：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等碱，优选为碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠，更优选为碳酸氢钠。
式(B)的盐的脱盐可以在溶剂的存在下进行。作为使式(B)的盐脱盐时的溶剂，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂；四氢呋喃、1,4-二噁烷、丁醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等极性溶剂；水等不参与反应的溶剂或者它们的混合溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水、乙酸乙酯-水、或者乙酸异丙酯-水的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯-水的混合溶剂。
上述方案[1]中的式(A)的8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇[CAS No. 624729-66-4]可以利用文献公知的制备方法、例如国际公开第2009/050289号小册子(专利文献5)中记载的下述制备方法，以8-氨基萘-2-醇(式(SM-1))作为起始物质，通过选择性地还原萘环来制备。
[化学式23]
(图解4)
制备方法中的各工序的原料化合物还可以直接以反应液的形式或者以粗产物的形式用于下一个工序。另外，也可以按照常规方法从反应混合物中分离，其本身可以通过公知的手段、例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱法等分离手段容易地进行纯化。
在上述反应中使用混合溶剂的情况下，还可以将两种以上的溶剂以适当的比例、例如以容量比或重量比计为1：1～1：10的比例混合后使用。
对制备方法的各工序的反应时间没有特别限定，只要是反应充分进行的时间则没有限定。例如，反应时间可以是0.1小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时或者115小时的各个时间和以它们作为下限值和上限值的范围的时间。
在上述反应温度中，例如“从-78℃到溶剂回流的温度的范围”意思是指从-78℃到反应中使用的溶剂(或者混合溶剂)回流的温度的范围内的温度。例如，在溶剂中使用甲醇的情况下，“从-78℃到溶剂回流的温度”是指从-78℃到甲醇回流的温度的范围内的温度。
“从0℃～溶剂回流的温度”也同样，是指从0℃到反应中使用的溶剂(或者混合溶剂)回流的温度的范围内的温度。如上所述，该温度的下限值例如是-78℃或0℃，此外也可以是20℃、23℃、25℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、或者100℃、以及各温度的±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃的温度。
本说明书的制备方法中，只要没有特别说明，则“室温”是指实验室、研究室等的温度，本说明书的实施例中的“室温”是显示通常约1℃～约30℃的温度(日本药典规定)。显示优选通常约5℃～约30℃的温度、更优选通常约15℃～约25℃的温度、进一步优选20±3℃的温度。
本说明书中的化合物根据取代基的种类有时会形成酸加成盐。作为所述的盐，只要是制药学上可接受的盐，则没有特别限定，例如可以列举与无机酸形成的盐、或者与有机酸形成的盐等。作为与无机酸形成的盐的适当例子，例如可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的适当例子，例如可以列举：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族一元羧酸等形成的盐；与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二元酸酸形成的盐；与枸橼酸等脂肪族三元羧酸形成的盐；与苯甲酸、水杨酸等芳族一元羧酸形成的盐；与邻苯二甲酸等芳族二元酸酸形成的盐；与肉桂酸、羟基乙酸(乙醇酸)、丙酮酸、含氧酸(oxylic acid，羟基酸)、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等有机羧酸形成的盐；与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐；与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类形成的酸加成盐。其中，优选药学上可接受的盐。例如可以列举：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；或者与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
上述盐可以按照常规方法、例如通过混合本说明书中的化合物和含有适量酸的溶液形成目标盐之后，通过分步进行过滤收集、或者馏去该混合溶剂而得到。另外，本说明书中的化合物或其盐能够与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂合物。作为有关盐的综述，出版了Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use. Stahl＆Wermuth (Wiley-VCH, 2002年)，本书中进行了详细的记载。
如下述(图解5)所示，式(B)所表示的化合物及其盐能够以式(A)的化合物作为起始物质，经由式(A-5)、式(A-6)和式(A-7)的化合物来制备。
[化学式24]
图解5
另外，如下述(图解6)所示，式(B)所表示的化合物及其盐可以通过将式(A)的化合物的氨基的保护基变更为叔丁氧羰基以外的保护基、例如甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、或者烯丙基氧基羰基等氨基甲酸酯系保护基；甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯基、或者硝基苯磺酰基等磺酰基系保护基；乙酰基、乙基羰基、三氟乙酰基、或者苯甲酰基等烷基羰基系或者芳基羰基系保护基等的保护基P1，按照上述(图解5)所示的方法来制备。
[化学式25]
图解6
尚需说明的是，关于式(A)的化合物的保护基P1的保护、或者式(A-7p)的化合物的保护基P1的脱保护，例如可以根据保护基P1的种类，从文献公知的方法、例如“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition) 第4版, 2007年, JohnWiley＆Sons、 Greene等人”的出版物(成書)中记载的脱保护法中选择脱保护条件。
本说明书中，作为外消旋体的式(A)、式(A-5)、式(A-5p)所表示的化合物包括(R)构型和(S)构型。例如，意味着在式(A-5)中包括式(A-5S)和式(A-5R)(=式(A-7))。
[化学式26]
[酮的不对称还原]
作为将位于分子内的酮基转换成手性醇基的方法，已知有各种反应。例如有下述方法：使用还原剂(硼氢化钠、氢化锂铝(LAH)、硼烷-四氢呋喃(BH3·THF)等)将酮基转换成外消旋的醇基，之后通过分步重结晶法(使光学拆分剂与外消旋体进行离子键合得到结晶性的非对映异构体。将其通过重结晶进行分离，根据需要进行中和，从而得到游离的手性化合物的方法)、非对映异构体法(参照国际公开第2009/055749号小册子)、手性柱法(参照国际公开第2009/050289号小册子)等方法衍生成手性醇基。
另外，还已知使用过渡金属催化剂(例如Ru、Rh等)的不对称还原反应(国际公开第2009/050289号小册子, Organometallics 10, 第500页～, 1991年等)、将Al(CH3)3与作为配体的BINOL组合的不对称还原反应(Angew. Chem. Int. Ed., 41, 第1020页～, 2002年)、使用了手性的Ru(BINAP)催化剂的不对称还原反应(J. Am. Chem. Soc. 110, 第629页～, 1988年)、使用噁唑硼烷(oxazaborolidine)的不对称还原反应(J. Am. Chem. Soc.109, 第5551页～, 1987年)、使用了生物催化剂(酵母、真菌、霉菌、酶等)的不对称还原反应(参照表1)等。
在几个方案中，不对称还原优选基于生物催化剂的不对称还原。基于生物催化剂的不对称还原不仅具有立体选择性高、可以使用有机溶剂和/或水作为反应溶剂、在温和的条件(常温、常压)下进行反应、较化学催化剂便宜等优点，还能够减少反应后的废弃物，能够成为环境友好型的反应，因此近年来成为备受关注的反应，是用于容易地获得手性化合物的有效反应。
在使用酶的不对称还原反应中，所得的手性化合物的化学收率(%)和光学活性收率(ee%)会依赖于反应特异性(酶特有的对反应种类的选择性)、底物特异性(对底物种类的选择性)、反应条件(反应温度、pH值、溶剂、反应时间等)而发生变化。对于许多酶而言，反应特异性非常高，且一种酶所催化的反应是有限的，但有各种底物特异性较高的酶～不高的酶。因此，例如在将酮基不对称还原成手性醇基的情况下，即使选择在与所用底物(酮化合物)具有类似结构的化合物中可得到良好的化学收率和光学活性收率的酶在同样的条件下进行酶反应，也未必能够以同样的化学收率和光学活性收率得到目标的手性醇化合物。
例如，作为能够将β-四氢萘酮的酮基选择性地还原成手性醇的生物催化剂，已知有表1的各种物质。
[表1]
[流动化学]
流动化学是指使用了下述反应装置的连续合成法，所述反应装置从装有2种以上不同溶液(例如原料+溶剂、试剂+溶剂等)的容器开始，使用泵以某种恒定流速使溶液通过管，输送到反应容器、然后输送到回收圆桶(回収ドラム)中。
流动化学中使用的反应装置的例子见图1。反应装置包括：氮导入口(L1、L2、L3、L4)；含有原料、TEMPO和二氯甲烷的容器(M1)；含有KBr、NaHCO3和水的容器(M2)；含有5.0wt% NaClO的容器(M3)；泵(P1、P2、P3)：预冷管(T1、T2、T3)；搅拌机(S1、S2、S3)；以及反应容器(R1、R2、R3)。
反应装置例如以下述方式进行使用。首先，在容器M1中装入原料(式(A5)的化合物)、TEMPO和二氯甲烷，在容器M2中装入KBr、碳酸氢钠和水，在容器M3中装入5.0wt%的NaClO。从各氮导入口L1、L2、L3、L4流入氮气，同时使用各泵P1、P2和P3使各试剂以各自规定的流速从各容器M1、M2和M3流入，通过预冷管T1、T2和T3，再依次通过反应容器R1、反应容器R2和反应容器R3，注入回收圆桶CD中。然后，从回收圆桶CD得到目标物(式(A-6)的化合物)。
流动化学还可适用于在通常的分批合成中难以确保安全性的这样的反应(关于流动化学的综述参照ChemSusChem, 5(2), Special Issue；Flow Chemistry, 第213-439页,2012年2月13日)。
分批法是普通的合成反应，是指使用反应容器进行反应后纯化产物的方法。分批法具有可以经过多个步骤合成化合物的优点。
流动法(流动化学)例如使用连续搅拌槽反应器(CSTR：continuous stirred tankreactor)作为其反应装置，采用流动模式进行反应。流动法可使用小的反应容器进行反应，故反应效率高，另外，还可精密地控制反应条件，可实现目标物的稳定供给。
本说明书中引用的所有出版物、例如现有技术文献和公开公报、专利公报等其他专利文献，其整体作为参照而纳入本说明书中。
实施例
以下，列举实施例来具体地说明本发明，但本发明并不受该实施例的任何限定。
在式(A-5)、式(A-6)、式(A-7)和式(B)的化合物的核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用配备的Bruker AVANCEIII 400 MHz NMR波谱仪(Bruker 5mm PABBO Z-梯度探针、TOPSPIN 3.5软件)。另外，在式(B)的化合物的溴酸盐和式(I)的化合物的核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用JEOL JNM-LA300 FT-NMR (日本电子)。
式(A-5)、式(A-6)、式(A-7)和式(B)的高效液相色谱(HPLC)按照以下的方法进行测定。
[表2]
[式(A-5)、式(A-6)和式(A-7)的化合物的测定条件]
[表3]
[保留时间(RT)]
[表4]
[式(B)的化合物的测定条件]
[表5]
[保留时间(RT)]
[表6]
[式(A-7)的化合物的手性分析法]
[表7]
[保留时间(RT)]
另外，式(B)的化合物的溴酸盐和式(I)的化合物的液相色谱－质谱(LC－Mass)通过下述的方法进行测定。
[UPLC]使用Waters AQUITY UPLC体系和BEH C18柱(2.1mm×50mm、1.7μm)(Waters)，采用乙腈：0.05%的三氟乙酸水溶液=5：95(0分钟)～95：5(1.0分钟)～95：5(1.6分钟)～5：95(2.0分钟)的流动相和梯度条件。
1H-NMR数据中，在NMR信号的图案中，s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，brs为宽峰，J为偶合常数，Hz为赫兹，DMSO-d6为重二甲基亚砜，CDCl3为重氯仿。在1H－NMR数据中，对于羟基(OH)、氨基(NH2)、酰胺基(CONH)的质子等因为是宽带而无法确认的信号没有记录在数据中。
(实施例1a～1d) 叔丁基(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(A-5)的合成
[化学式27]
(实施例1a)
在0.5g式A的化合物(依据国际公开第2009/050289号小册子记载的制备方法制备的)和0.154g碳酸氢钠的5mL 1,4-二噁烷-5mL水的溶液中加入0.74g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，在反应温度20～30℃下搅拌22小时。再加入0.104g碳酸氢钠，在反应温度20～30℃下搅拌18小时。再加入0.15g二碳酸二叔丁酯，在反应温度20～30℃下搅拌5小时。再加入0.15g二碳酸二叔丁酯，在反应温度20～30℃下搅拌16小时。再加入0.1g二碳酸二叔丁酯，在反应温度20～30℃下再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯，分离有机层。将水层用乙酸乙酯进行洗涤，与之前得到的有机层合并，之后用饱和食盐水进行洗涤。将有机层减压浓缩，所得的残余物用二氯甲烷和正庚烷进行固化，得到了0.46g标记化合物。
(实施例1b)
在1.0g式A的化合物(依据国际公开第2009/050289号小册子记载的制备方法制备的)和1.55g碳酸氢钠的10mL四氢呋喃-10mL水的溶液中加入1.61g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，在反应温度45～55℃下搅拌17小时。再加入0.13g二碳酸二叔丁酯，在反应温度45～55℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，之后加入甲基叔丁基醚(MTBE)，用10w/v%的枸橼酸溶液调节至pH=5～6，分离有机层。将水层用甲基叔丁基醚萃取，与之前得到的有机层合并，之后用水和饱和食盐水洗涤。将有机层减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷和正庚烷进行固化，得到了1.34g标记化合物。
(实施例1c)
在10g式A的化合物(依据国际公开第2009/050289号小册子记载的制备方法制备的)和15.5g碳酸氢钠的100mL四氢呋喃-100mL水的溶液中加入17.4g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，在反应温度45～55℃下搅拌17小时。再加入1.3g二碳酸二叔丁酯，在反应温度45～55℃下搅拌2小时。再加入1.3g二碳酸二叔丁酯，在反应温度45～55℃下再搅拌1小时。将反应液冷却至室温，之后加入甲基叔丁基醚(MTBE)，用10%的枸橼酸溶液调节至pH=5～6，分离有机层。将水层用甲基叔丁基醚萃取，与之前得到的有机层合并，之后用水和饱和食盐水洗涤。将有机层减压浓缩，所得残余物用二氯甲烷和正庚烷进行固化，得到了15.1g标记化合物。
(实施例1d)
将218.5g式A的化合物(依据国际公开第2009/050289号小册子记载的制备方法制备的)的1.9L四氢呋喃溶液调节至20～30℃的温度，在温度20～30℃下用10分钟加入碳酸氢钠水溶液(319g(3.2eq)的碳酸钠、1.9L的水)。使上述混合溶液的温度达到0～10℃，边保持同一温度边用15分钟加入413g二碳酸二叔丁酯。将反应温度设为45～55℃，在同一温度下搅拌18小时。将反应温度冷却至20～30℃，之后在反应溶液中加入1.9L甲基叔丁基醚，在20～30℃下搅拌10分钟。加入2.5L 10%的枸橼酸溶液，分离有机层。将水层用甲基叔丁基醚(1L×2次)萃取，与之前得到的有机层合并，之后用水(1L×2次)洗涤。进行减压浓缩直至有机层为约500mL，之后加入1L二氯甲烷，进行减压浓缩直至有机层为约500mL，上述操作进行2次，之后加入1L正庚烷，进行减压浓缩直至有机层为约500mL，加入800mL正庚烷，进行减压浓缩直至有机层为约600mL，加入300mL二氯甲烷和600mL正庚烷，进行减压浓缩直至有机层为约600mL，加入1L二氯甲烷，加入21g活性炭，将混合溶液在20～30℃下搅拌2小时。之后，过滤混合溶液，将滤液减压浓缩直至达到约500mL，加入800mL二氯甲烷，进行减压浓缩直至溶液达到约500mL。加入800mL二氯甲烷进行过滤，从而得到了固体。所得固体在35℃下干燥15小时，得到了303.3g为灰黑色固体的标记化合物。
[式(A-5)的物性数据]
(1H NMR、400MHz、生产商：Bruker、DMSO-d6、δppm)；
8.36 (s、1H)、7.09 (d、1H、J=7Hz)、7.03 (t、1H、J=7Hz)、6.87 (d、1H、J=7Hz)、4.78(d、1H、J=4Hz)、3.90-3.84 (m、1H)、2.89-2.81 (m、2H)、2.75-2.65 (m、1H)、2.42 (dd、1H、J=7,17Hz)、1.90-1.80 (m、1H)、1.62-1.53 (m、1H)、1.46 (s、9H)。
(实施例2a-2f) 叔丁基(7-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(A-6)的合成
[化学式28]
(实施例2a)
进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作，使用由(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇得到的0.5g的叔丁基(R)-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-7))，在溶剂(12.5mL二氯甲烷-7.5mL水)、反应温度(0～5℃)下，在下表所示的试剂条件下进行氧化反应，确认得到了标记化合物(采用了HPLC的IPC纯度(IPC=工序分析))。
[表8]
(实施例2b)
进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作，使用由(R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇得到的0.5g的叔丁基(R)-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-7))，在反应温度(0～5℃)下、在下表所示的试剂条件下进行氧化反应，确认得到了标记化合物(采用了HPLC的IPC纯度)。
[表9]
(实施例2c)
进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作，将所得的10g叔丁基(R)-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-7))的250mL(25容量倍量)二氯甲烷和150mL(15容量倍量)水的溶液冷却至-2～2℃，在同一温度下加入TEMPO (0.5eq)、KBr (0.2eq)、NaHCO3 (4.0eq)和NaClO ((8.1%)、1.4eq.)。立即确认到在确认了IPC纯度处为95.5%纯度下反应完成。通过对反应溶液进行后处理，得到了标记化合物(1H-NMR收率为77.1%)。
(实施例2d)
实施了采用图1所示连续搅拌槽反应器(CSTR：continuous stirred tank reactor)的流动模式的TEMPO氧化。在容器M1中装入进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作而得到的25g叔丁基-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-5))和TEMPO(0.5eq)的500mL二氯甲烷溶液，在容器M2中装入KBr(0.05eq)、碳酸氢钠(4eq)和375mL水，在容器M3中装入5.0wt%的NaClO(1.3eq)。从各氮导入口L1、L2、L3、L4流入氮气，同时使用各泵P1、P2和P3，从各容器M1、M2和M3分别以13.67mL/分钟、9.83mL/分钟、4.27mL/分钟的流速流入各试剂，使其通过预冷管T1、T2和T3(温度0～5℃、管长：2m、管径：1/16SS)，再依次通过反应容器R1、反应容器R2、反应容器R3(反应容器1、2和3为25mL的容量，各反应容器冷却至0～5℃)，注入回收圆桶CD中(在各反应容器中的反应时间为0.9分钟)。以回收圆桶CD中得到的反应溶液的IPC纯度=96.5%得到了目标物。
(实施例2e)
实施了使用图1所示连续搅拌槽反应器(CSTR：continuous stirred tank reactor)的流动模式的TEMPO氧化。在容器M1中装入进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作而得到的35g叔丁基(R)-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-5))和TEMPO(0.5eq)的700mL二氯甲烷，在容器M2中装入KBr(0.05eq)、碳酸氢钠(4eq)和525mL水，在容器M3中装入5.0wt%的NaClO(1.3eq)。从各氮导入口L1、L2、L3、L4流入氮气，同时使用各泵P1、P2和P3，从各容器M1、M2和M3分别以13.67mL/分钟、9.83mL/分钟、4.27mL/分钟的流速流入各试剂，使其通过预冷管T1、T2和T3(温度0～5℃、管长：2m、管径：1/16SS)，再依次通过反应容器R1、反应容器R2、反应容器R3(反应容器1、2和3为25mL的容量、各反应容器冷却至0～5℃)，注入回收圆桶CD中(在各反应容器中的反应时间为0.9分钟，流动完成需要47分钟)。回收圆桶CD中得到的850g反应溶液的IPC纯度为95.0%。在反应溶液中加入Na2S2O4水溶液(Na2S2O4：10g、水：250mL)，搅拌30分钟。将有机层与水层分离，之后将有机层用水(300mL×2次)洗涤。减压下将有机层浓缩至1.5～2.5v的容量，之后加入30～50mL正庚烷，在室温下搅拌1小时，再加入200mL正庚烷，在室温下搅拌16小时。过滤收集所生成的固体，用70mL正庚烷进行洗涤，从而得到了25.2g为灰白色固体的标记化合物。
(实施例2f)
实施了使用图1所示连续搅拌槽反应器(CSTR)的流动模式的TEMPO氧化。在容器M1中装入进行与(实施例1a～1d)的方法同样的操作而得到的276.6g叔丁基-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(式(A-5))和82.588g TEMPO(0.5eq)的5535mL二氯甲烷(20v)，在容器M2中装入6.251g KBr、352.943g碳酸氢钠和4149mL水，在容器M3中装入1.849L 5.0wt%的NaClO。从各氮导入口L1、L2、L3、L4流入氮气，同时使用泵P1、P2、P3，从M1、M2和M3分别以13.67mL/分钟、9.83mL/分钟、4.27mL/分钟的流速流入各试剂，使其通过预冷管T1、T2和T3(温度0～5℃、管长：2m、管径：1/16SS)，再依次通过反应容器R1、反应容器R2、反应容器R3(反应容器1、2和3为25mL的容量、各反应容器冷却至0～5℃)，注入回收圆桶CD中(流动模式下在各容器中的反应时间为0.9分钟，流动完成需要410分钟)。加入6845g所得的反应混合液、2597g 3.7%的Na2S2O4溶液，搅拌30分钟。将有机层与水层分离，之后将有机层用水(3L×2次)洗涤。减压下将有机层浓缩至2.5v的容量，之后加入205mL正庚烷和已获取过的式A6的化合物的1个碎片，在室温下搅拌1小时。再加入2.1L正庚烷，过滤收集所生成的固体，用800mL正庚烷进行洗涤，减压下干燥13小时，从而得到了190g为茶色固体的标记化合物。
[式(A-6)的物性数据]
(1H NMR、400MHz、生产商：Bruker、CDCl3、δppm)；
7.42 (d、1H、J=7Hz)、7.14 (t、1H、J=7Hz)、6.97 (d、1H、J=7Hz)、6.12 (s、1H)、3.41(s、2H)、3.01 (t、2H、J=6Hz)、2.51 (dd、2H、J=6,7Hz)、1.44 (s、9H)。
(实施例3a-3g) 叔丁基(R)-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯(A-7)的合成
[化学式29]
(实施例3a)
在容量为8mL的玻璃烧瓶中混合2.0g KRED (来自Lactobalius sp.的酮还原酶)、0.2gD-葡萄糖、0.02g葡萄糖脱氢酶(GDH)、0.01g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)和3.0mL磷酸缓冲液(将21.25g的K2HPO4、10.62g的KH2PO4加入到1000mL水中调制的)进行搅拌，调制混合溶液A。将进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的0.1g式(A-6)的化合物溶解于0.2mL二甲基亚砜(DMSO)中得到的混合溶液加入到之前调制的混合溶液A中。在反应温度23℃(20～25℃)下搅拌43小时(在250rpm下于回旋振荡器中振荡)。取出一部分反应溶液，进行HPLC分析，从而确认得到了标记化合物。
需要说明的是，(实施例3a-3g)中使用的KRED是来自Lactobalius sp.的酮还原酶(EnzymeWorks, Inc.、产品编号：EW-KRED-172)。
(实施例3b)
在反应容器中混合20g KRED(来自Lactobalius sp.的酮还原酶)、2g D-葡萄糖、0.2g葡萄糖脱氢酶(GDH)、0.1g烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)和缓冲液(将0.86g的K2HPO4·3H2O、0.3g的KH2PO4加入到30mL水中得到的)进行搅拌，调制混合溶液B。将进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的1g式(A-6)的化合物溶解于13mL甲苯中得到的混合溶液加入到之前调制的混合溶液B中。在反应温度23℃(20～25℃)下搅拌15小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，分离水层和有机层，将水层用30mL甲苯进行萃取，与之前得到的有机层合并，之后用水(30mL×2次)洗涤，之后将有机层浓缩，从而得到了0.5g (光学纯度为99.9%ee)为褐色油的标记化合物。
(实施例3c)
在下表所示的反应条件下，实施了KRED量的研究。式(A-6)是进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的化合物。与实施例3b同样，缓冲液由K2HPO4・3H2O、KH2PO4调制。
[表10]
(实施例3d)
在下表所示的反应条件下，实施了溶剂量的研究。式(A-6)是进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的化合物。与实施例3b同样，缓冲液由K2HPO4・3H2O、KH2PO4调制。
[表11]
(实施例3e)
在下表所示的反应条件下，实施了缓冲液量的研究。式(A-6)是进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的化合物。与实施例3b同样，缓冲液由K2HPO4・3H2O、KH2PO4调制。
[表12]
(实施例3f)
使用进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的10g式(A-6)的化合物、50mL甲苯、300mL缓冲液(K2HPO4・3H2O和KH2PO4的组成与上述实施例相同)、100g KRED、20g D-葡萄糖、0.25g NADP和0.5g GDH，在反应溶液的pH=6.0～7.0、反应温度23℃(20～25℃)下进行23小时的酶反应，接着在50～60℃下进行16小时的酶反应，之后依据上述的后处理方法进行后处理，从而得到了11.75g为深红色油的标记化合物。
(实施例3g)
在将108.4g K2HPO4・3H2O和37.82g KH2PO4溶解于3780mL水而调制的3780mL缓冲液中加入1279g KRED、253g D-葡萄糖、12.61g NADP、25.26g GDH，形成混合溶液(MS-6-1)，之后搅拌1小时。将进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的126.05g式(A-6)的化合物溶解于630mL甲苯而得到的混合溶液加入到之前调制的混合溶液(MS-6-1)中。在反应温度23℃(20～25℃)下将反应溶液的pH值保持在pH=6.0～7.0，同时搅拌26小时。在反应溶液中加入500mL叔戊醇和130mL异戊醇，在反应温度23℃(20～25℃)下搅拌16小时。加入1300mL乙酸乙酯、126g硅藻土，升温至60℃，在同一温度下搅拌1小时。冷却至20℃后进行过滤，分离水层和有机层，将水层用1300mL乙酸乙酯萃取，与之前得到的有机层合并，之后用1300mL水洗涤，得到了有机层(OP-6-1)。另外，在过滤后的硅藻土中加入1300mL乙酸乙酯，在20～30℃下搅拌10小时，过滤，得到有机层(OP-6-2)，再次于过滤后的硅藻土中加入1300mL乙酸乙酯，在20～30℃下搅拌2小时，过滤，得到有机层(OP-6-3)。将有机层(OP-6-1)、有机层(OP-6-2)和有机层(OP-6-3)合并，形成有机层(OP-6A)。另外，使用进行与(实施例2a-2f)的方法同样的操作而得到的113g式(A-6)的化合物，进行与上述的方法同样的操作，以进行反应，从而得到了有机层(OP-6B)。将有机层(OP-6A)和有机层(OP-6B)合并后进行浓缩，从而得到了331g为红褐色油的标记化合物。
[式(A-7)的物性数据]
(1H NMR、400MHz、生产商：Bruker、CDCl3、δppm)；
7.51 (d、1H、J=7Hz)、7.05 (t、1H、J=7Hz)、6.80 (d、1H、J=7Hz)、6.19 (brs、1H)、4.10-4.05 (1H、m)、2.92-2.81 (2H、m)、2.80-2.69 (1H、m)、2.43 (dd、1H、J=7,16Hz)、2.03-1.88(1H、m)、1.78-1.63 (1H、m)、1.45(9H、s)。
关于式(A-7)的绝对立体构型，在将式(A-7)转换成式B后，与按照国际公开第2003/095420号小册子等中记载的方法另外合成的式B的分析值一致，从而确定了式(A-7)的绝对立体构型。
(实施例4a) (R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式B-HCl)的盐酸盐合成
[化学式30]
在反应容器中装入2g正PrOH，在-5～5℃下搅拌。在同一温度下用10分钟滴加0.76g乙酰氯。将反应温度升至50～55℃，之后用45分钟加入进行与(实施例3a-g)的方法同样的操作而得到的0.5g式(A-7)的化合物的6g正PrOH的溶液。在反应温度50～55℃下搅拌45分钟，之后放置冷却使反应温度处于20～30℃之间，在20～30℃下搅拌16小时。过滤所得的固体，用正PrOH(5mL×2次)洗涤，在40～50℃下干燥6.5小时，从而得到了0.23g标记化合物。
(实施例4b) (R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式B)的合成
[化学式31]
在反应容器中装入1.81g正PrOH，在-5～5℃下搅拌。在同一温度下用10分钟滴加2.35g乙酰氯。将反应温度升至33～37℃，之后用45分钟加入进行与(实施例3a-g)的方法同样的操作而得到的4.25g式(A-7)的化合物的12.75g正PrOH的溶液。在反应温度33～37℃下搅拌49.5小时，之后在反应温度20～25℃下搅拌19小时。过滤所生成的固体，用i-PrOAc(10mL×2次)洗涤，在30～40℃下干燥4小时，从而得到了盐酸盐(2.04g)。合并另外合成的0.07g盐酸盐达到2.11g，之后悬浮于12mL乙酸乙酯中，使用碳酸氢钠水溶液将水层的pH值调节至7～8。分离水层和有机层，之后将水层用乙酸乙酯(12mL×2次)萃取，合并有机层，用水(10mL×2次)洗涤，在减压下浓缩有机层，从而得到了1.34g标记化合物。
(实施例4c) (R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(式B)的合成
在反应容器中装入138g正PrOH，在-5～5℃下搅拌。在同一温度下用1小时滴加180.1g乙酰氯。将反应温度升至33～37℃，之后用45分钟加入进行与(实施例3a-g)的方法同样的操作而得到的331g式(A-7)的粗化合物的750mL正PrOH的溶液。在反应温度33～37℃下搅拌15小时，之后在反应温度50～55℃下搅拌2小时10分钟。在反应温度达到33～37℃后，在33～37℃下用30分钟加入将26g HCl加入到192g i-PrOAc中而得到的混合液。将反应温度升至50～55℃，搅拌1.5小时。过滤所生成的固体，用i-PrOAc洗涤，将所得固体在减压下、20～30℃下干燥36小时，从而得到了158g盐酸盐。将158g该盐酸盐悬浮于1000mL乙酸乙酯中，用30分钟加入碳酸氢钠水溶液(76g碳酸氢钠、1000mL水)。分离水层和有机层，之后将水层用乙酸乙酯(1000mL×2次)萃取，合并有机层，用1000mL水洗涤，在减压下浓缩有机层，从而得到了136g标记化合物。
[式(B)的物性数据]
(1H-NMR、400MHz、生产商：Bruker、CDCl3、δppm)；
6.91 (1H、t、J=7Hz)、6.52-6.46 (2H、m)、4.19-4.04 (2H、m)、3.51 (1H、brs)、2.93-2.65 (3H、m)、2.31 (1H、dd、J=7,16Hz)、2.02-1.89 (1H、m)、1.85-1.65 (1H、m)。
符号说明
L1、L2、L3、L4：氮导入口；
M1：含有原料+ TEMPO +二氯甲烷的容器；
M2：含有KBr + NaHCO3 +水的容器；
M3：含有NaClO的容器；
P1、P2、P3：泵；
T1、T2、T3：预冷管；
S1、S2、S3：搅拌机；
R1、R2、R3：反应容器；
CD：回收圆桶。
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