阅读说明：本技术 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 (Synthetic method of p-methylsulfonylbenzaldehyde ) 是由 于童 李进伟 吴青华 刘强 赵肖泽 于 2020-12-10 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种对甲砜基苯甲醛的合成方法,所述合成方法,包括制备钝化氯化铝、制备1-氯-4-(二氯甲基)苯、制备1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯、制得对甲砜基苯甲醛。本发明以氯苯为主原料,与氯仿在钝化氯化铝的作用反应得到1-氯-4-(二氯甲基)苯,再与甲硫醇钠反应得到1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯,再用双氧水催化氧化合成对甲砜基苯甲醛。该工艺所得产品收率为83.52-92.58%,纯度可一次性达到96.2-99.4％以上,无需再次精制,同时操作简单,安全环保,可以替代对氯苯甲醛的使用,不再使用剧毒原料,且原料廉价易得,洁净无污染,操作工序简单,总收率高,具有很好的工业化前景。(The invention provides a synthesis method of p-methylsulfonylbenzaldehyde, which comprises the steps of preparing passivated aluminum chloride, preparing 1-chloro-4- (dichloromethyl) benzene, preparing 1-methylthio-4- (dichloromethyl) benzene and preparing p-methylsulfonylbenzaldehyde. The invention takes chlorobenzene as a main raw material, and reacts with chloroform under the action of passivated aluminum chloride to obtain 1-chloro-4- (dichloromethyl) benzene, then reacts with sodium methyl mercaptide to obtain 1-methylthio-4- (dichloromethyl) benzene, and then hydrogen peroxide is used for catalyzing and oxidizing to synthesize p-methylsulfonylbenzaldehyde. The yield of the product obtained by the process is 83.52-92.58%, the purity can reach more than 96.2-99.4% at one time, re-refining is not needed, the operation is simple, the process is safe and environment-friendly, the product can replace p-chlorobenzaldehyde, no virulent raw material is used, the raw material is cheap and easy to obtain, the product is clean and pollution-free, the operation process is simple, the total yield is high, and the process has a good industrial prospect.)

一种对甲砜基苯甲醛的合成方法

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域，涉及一种氟苯尼考原料对甲砜基苯甲醛的合成方法。

背景技术

D-乙酯的合成是以对甲砜基苯甲醛为原料，关于对甲砜基苯甲醛有以下四个方法：（1）以对甲砜基甲苯为起始原料，在催化剂作用下与氯气或者液溴进行取代反应，紧接着进行水解、碱洗得到对甲砜基苯甲醛。（2）以对甲砜基甲苯为起始原料，在催化剂作用下直接进行氧化反应，得到对甲砜基苯甲醛。（3）对氯苯甲醛为起始原料，与甲硫醇钠反应，生成对甲硫基苯甲醛，再双氧水或过氧乙酸催化氧化合成对甲砜基苯甲醛。（4）以对氟苯甲醛为起始原料，与甲磺酸钠反应得到对甲砜基苯甲醛。但是，方法（1）中应用到溴，产生氢溴酸，有大量废酸产生，且反应为高温反应，过程产生大量的有机杂质，增加了废水处理难度，同时溴素在生产与运输过程中存在一定的安全风险，且整体收率只在85%左右，成本比较高；方法（2）反应不彻底，原料需与产物分离后，再进行循环套用，所用氧化剂也需用电化学方法进行氧化再生，总体来说，设备投资大，操作步骤长。方法（3）在第一步反应中做为主原料之一的对氯苯甲醛有剧毒，化学性质不稳定，对环境影响较大，操作条件较差。方法（4）所用原料对氟苯甲醛对设备腐蚀严重，同时反应产生的副产物氢氰酸气体毒性很大，存在很大的安全隐患。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，以氯苯为主原料，与氯仿在钝化氯化铝的作用反应得到1-氯-4-(二氯甲基)苯，再与甲硫醇钠反应得到1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯，再用双氧水催化氧化合成对甲砜基苯甲醛，避免使用对氟苯甲醛原料，同时提高产品收率和纯度。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是：

一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，所述合成方法，包括制备钝化氯化铝、制备1-氯-4-(二氯甲基)苯、制备1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯、制得对甲砜基苯甲醛。

以下是对上述技术方案的进一步改进：

步骤（1）制备钝化氯化铝：

无水氯化铝和拟薄水铝石在氯仿中乳化20-40min，乳化机转速≧300r/min，得到钝化氯化铝。

步骤（2）制备1-氯-4-(二氯甲基)苯：

在钝化氯化铝存在下，将氯苯滴加至氯仿中，保温反应，得到1-氯-4-(二氯甲基)苯。

步骤（3）制备1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯：

依次加入相转移催化剂、甲硫醇钠水溶液，保温反应4.5-5.5h，静置分层，取有机层并脱除氯仿，得到1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯。

步骤（4）制得对甲砜基苯甲醛：

在双氧水、浓硫酸、催化剂存在下，滴加1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯，55-65℃保温反应4.5-5.5h，降温后滴加氢氧化钠水溶液调节pH，抽滤漂洗得到对甲砜基苯甲醛。

上述步骤（1）中氯化铝与氯仿的质量比为0.02～0.04：1；

上述步骤（1）中拟薄水铝石与氯仿的质量比为0.02～0.04:1；

上述步骤（1）乳化机转速优选为300-700r/min；

上述步骤（2）中氯仿与氯苯的摩尔比为3.0～10.0:1；

上述步骤（2）中反应温度为-10℃～10℃；

上述步骤（2）中反应时间为1h～5h；

上述步骤（3）中甲硫醇钠与氯苯的摩尔比为1.0～1.3:1；

上述步骤（3）中反应温度为50～90℃；

上述步骤（3）中的相转移催化剂为季胺盐/季膦盐；

上述步骤（3）中的相转移催化剂与氯苯的摩尔比为0.001～0.10:1；

上述步骤（3）中甲硫醇钠质量浓度为10%～30%；

上述步骤（4）中双氧水与氯苯的摩尔比为3.3～4.0:1；

上述步骤（4）中双氧水质量浓度为20%～40%；

上述步骤（4）中所用碱为质量浓度为32%氢氧化钠水溶液；

上述步骤（4）中PH为7.0-10.0。

优选的技术方案：

上述步骤（1）中乳化时间为20-40min，乳化机转速500-700r/min；

上述步骤（1）中氯化铝与氯仿的质量比为0.02～0.04:1；

上述步骤（1）中拟薄水铝石与氯仿的质量比为0.02～0.04:1；

上述步骤（2）中氯仿与氯苯的摩尔比为3.0～10.0:1，较优的为5.0～7.0:1；

上述步骤（2）中反应温度为-10℃～5℃，较优的为0℃～5℃；

上述步骤（2）中反应时间为2h～5h，较优的为2h～3h；

上述步骤（3）中甲硫醇钠与氯苯的摩尔比为1.1～1.2:1；

上述步骤（3）中反应温度为60℃～80℃；

上述步骤（3）中的相转移催化剂为四丁基氯化铵；

上述步骤（3）中的相转移催化剂与氯苯的摩尔比为0.005～0.015:1；

上述步骤（3）中甲硫醇钠质量浓度为10%～20%；

上述步骤（4）中双氧水与氯苯的摩尔比为3.6～3.8:1；

上述步骤（4）中双氧水质量浓度为20%～30%

上述步骤（4）中pH为8.0-9.0。

本发明的工艺路线如下：

；

与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：

（1）本发明以氯苯为主原料，与氯仿在钝化氯化铝的作用反应得到1-氯-4-(二氯甲基)苯，再与甲硫醇钠反应得到1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯，再用双氧水催化氧化合成对甲砜基苯甲醛。该工艺所得产品收率为83.52-92.58%，纯度可一次性达到96.2-99.4％以上，无需再次精制，同时操作简单，安全环保，可以替代对氯苯甲醛的使用，不再使用剧毒原料，且原料廉价易得，洁净无污染，操作工序简单，总收率高，具有很好的工业化前景。

（2）本发明优选的技术方案，收率为87.38-92.58%，纯度为97.2-99.4%。

具体实施方式

：

实施例1

（1）制备钝化氯化铝

取154.7g（1.3mol）氯仿、4.64g无水氯化铝、4.64g普通拟薄水铝石在乳化机中转速500r/min下乳化30min。

（2）制备1-氯-4-(二氯甲基)苯

之后在0℃下滴加29.25g（0.26mol）氯苯，反应2h，得到1-氯-4-(二氯甲基)苯。

（3）制备1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯

加入0.72g（0.0026mol）四丁基氯化铵、109.2g 20%甲硫醇钠，升温至60℃，反应5h，降温至25℃，静置1h分层，有机相减压回收氯仿；得到含1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯的有机相。

（4）制得对甲砜基苯甲醛

在四口瓶中加入106.08g 30%双氧水、1.6g质量浓度99%浓硫酸，缓慢滴加含1-甲硫基-4-(二氯甲基)苯的有机相约1h，滴加完毕后升温至60℃，保温5h，降温至20℃，用质量浓度为32%氢氧化钠水溶液调节pH值=8.0，抽滤，用水洗涤干燥得44.34g产品对甲砜基苯甲醛，摩尔收率92.58%，液相检测纯度为99.4%。

实施例2

本实施方法和实施例1不同的是加入3.09g无水氯化铝，其他步骤相同，得到42.75g产品，摩尔收率89.26%，液相检测纯度为97.2%。

实施例3

本实施方法和实施例1不同的是加入6.19g无水氯化铝，其他步骤相同，得到43.22g产品，摩尔收率90.24%，液相检测纯度为97.6%。

实施例4

本实施方法和实施例1不同的是加入3.09g拟薄水铝石，其他步骤相同，得到41.85g产品，摩尔收率87.38%，液相检测纯度为98.8%。

实施例5

本实施方法和实施例1不同的是加入6.19g拟薄水铝石，其他步骤相同，得到42.46g产品，摩尔收率88.65%，液相检测纯度为98.4%。

实施例6

本实施方法和实施例1不同的是不进行乳化，其他步骤相同，得到37.60g产品，摩尔收率78.51%，液相检测纯度为88.6%。

实施例7

本实施方法和实施例1不同的是加入的特种拟薄水铝石，其他步骤相同，得到44.28g产品，摩尔收率92.46%，液相检测纯度为99.3%。

实施例8

本实施方法和实施例1不同的是乳化机转速为300r/min，其他步骤相同，得到40.00g产品，摩尔收率83.52%，液相检测纯度为98.1%。

实施例9

本实施方法和实施例1不同的是乳化机转速为700r/min，其他步骤相同，得到42.44g产品，摩尔收率88.62%，液相检测纯度为97.6%。

实施例10

本实施方法和实施例1不同的是乳化时间为20min，其他步骤相同，得到42.69g产品，摩尔收率89.13%，液相检测纯度为98.1%。

实施例11

本实施方法和实施例1不同的是乳化时间为40min，其他步骤相同，得到44.14g产品，摩尔收率92.16%，液相检测纯度为99.0%。

实施例12

本实施方法和实施例1不同的是加入92.82g（0.78mol）氯仿，其他步骤相同，得到43.64g产品，摩尔收率91.12%，液相检测纯度为98.7%。

实施例13

本实施方法和实施例1不同的是加入309.40g（2.6mol）氯仿，其他步骤相同，得到43.35g产品，摩尔收率90.52%，液相检测纯度为98.3%。

实施例14

本实施方法和实施例1不同的是第二步反应温度为-10℃，其他步骤相同，得到41.98g产品，摩尔收率87.66%，液相检测纯度为99.0%。

实施例15

本实施方法和实施例1不同的是第二步反应温度为10℃，其他步骤相同，得到43.16g产品，摩尔收率90.12%，液相检测纯度为96.2%。

实施例16

本实施方法和实施例1不同的是第二步反应时间为1h，其他步骤相同，得到40.36g产品，摩尔收率84.26%，液相检测纯度为99.2%。

实施例17

本实施方法和实施例1不同的是第二步反应时间为5h，其他步骤相同，得到44.22g产品，摩尔收率92.34%，液相检测纯度为99.0%。

实施例数据汇总表

除非特殊说明，本发明采用的比例均为质量比，采用的百分比均为质量百分比。