阅读说明：本技术 作为acc抑制剂的吡咯衍生物 (Pyrrole derivatives as ACC inhibitors ) 是由 霍尔迪·巴赫塔娜 克里斯蒂娜·伊斯特福特里亚斯 玛尔塔·米尔塞佩达 于 2018-12-07 设计创作，主要内容包括：公开了新的式(I)的吡咯衍生物；以及它们的制备方法,包含它们的药物组合物以及它们在治疗中作为乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂的用途。<Image he="410" wi="494" file="DDA0002534618800000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(Novel pyrrole derivatives of formula (I); as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC).)

作为ACC抑制剂的吡咯衍生物

发明领域

本发明涉及具有ACC抑制活性的新化合物。本发明还涉及含有它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们在治疗数种病症中的用途。

背景技术

乙酰CoA羧化酶(ACC)是脂肪酸从头合成(Strable MS and Ntambi JM.Crit RevBiochem Mol Biol.2010；45：199-214)中以及脂肪酸向用于β-氧化的线粒体转运(Schreurs M et al.Obes Rev.2010；11：380-8)中的限速酶。ACC也是延长包括必需脂肪酸在内的脂肪酸的关键(Kim CW et al.Cell Metab.2017；26：394-406)。ACC催化乙酰CoA向丙二酰CoA的ATP依赖性羧化(Barber MC et al.Biochim Biophys Acta.2005Mar；1733：1-28)。在哺乳动物中，ACC活性由2种同工酶产生，即由2种不同的基因(分别为Acc1和Acc2)编码的ACC1(也称为ACCα)和ACC2(也称为ACCβ)(Barber MC et al.Biochim BiophysActa.2005Mar；1733：1-28)。ACC1位于胞质溶胶中并参与脂肪酸的合成和延伸。ACC2位于线粒体外膜的胞质面，参与抑制肉毒碱棕榈酰转移酶I(CPT-I)，这是将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化的决定性酶(Tong L.Cell Mol Life Sci.2013；70：863-91)。ACC1和ACC2在哺乳动物中的活性受柠檬酸盐刺激，由长链饱和酰基CoA抑制并且通过磷酸化——尤其是由AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)——失活(Brownsey RW etal.Biochem Soc Trans.2006；34：223-7)。ACC活性也是数种生物体存活的关键，其中一些生物体与人类病理如细菌、病毒和寄生虫有关(Tong L.Cell Mol Life Sci.2013；70：863-91)。在包括T细胞和巨噬细胞的几种免疫细胞类型中，ACC活性是细胞因子如IL-17的分化、存活和产生所必需的(Buck M.et al.Cell.2017；169：570-86)。ACC酶在数种(病理)生理过程中的决定性作用使它们成为与脂肪酸代谢改变相关的疾病、皮肤病如痤疮或银屑病、糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫、感染和侵染等的有吸引力的药物靶标(Luo D.et al.Recent Pat Anticancer Drug Discov 2012；7：168-84)。实际上，数种皮肤病与ACC活性有关，例如痤疮的特征在于皮脂产生增加(Pappas A.et al.Dermatoendocrinol.2009；1：157-61；Williams H et.al.Lancet.2012；379：361-72)并且痤疮和银屑病病变中T细胞和IL-17均增加(Agak G.etal.J.Invest.Dermatol.2014；134：366-73；Greb J.et al.Nat Rev Dis Primers.2016；2：1-17)。皮脂腺的痤疮过度活化导致皮脂产生增加是该疾病众所周知的特征。皮脂主要由脂质如甘油三酯(TAG)、游离脂肪酸、蜡酯、角鲨烯、胆固醇和胆固醇酯形成。人体皮脂主要由衍生自脂肪酸的脂质如TAG和蜡酯形成(Pappas A.Dermatoendocrinol.2009；1：72-6)，并且已经表明，在人类中，大部分皮脂是由脂肪酸从头合成——依赖于ACC活性的方法——产生的(Esler W.P et al.WO2015/036892)。痤疮病变中的T细胞和IL-17均增加，Th17细胞依赖于用于数种功能的ACC介导的脂肪酸合成，如Th17主基因RORγt的活性和促炎细胞因子如IL-17的产生(Stokinger B.and Omenetti S.Nat.Rev.Immunol.2017；17：535-44)。目前的痤疮治疗可以分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括类维生素A(如阿达帕林、维A酸和他扎罗汀)、过氧苯甲酰(BPO)和抗生素。BPO和类维生素A引起皮肤刺激，这可能损害治疗依从性和功效。局部抗生素的疗效有限，并且与抗生素耐药性有关。最有效的全身治疗是口服异维A酸和口服抗生素(Savage L.and Layton A.Expert Rev Clin Pharmacol.2010；13：563-80)。口服异维A酸治疗与严重的副作用有关，包括致畸作用和血脂改变等(LaytonA.Dermatoendocrinol.2009；1：162-9)，口服抗生素可诱导抗生素耐药性。遗传和药理学证据表明，ACC抑制剂可用于减少皮脂产生并阻断IL-17的表达。然而，尚未批准ACC抑制剂用于皮肤病适应症，并且目前正在开发用于皮肤病适应症的唯一ACC抑制剂(用于痤疮的Olumacostat Glasaretil)已显示出抑制皮脂腺细胞产生皮脂的效力低以及在皮脂腺活性的体内模型中的活性差(Hunt D.et al.J Invest Dermatol.2017；137：1415-23)。

鉴于预期受益于涉及调节ACC途径或AC羧化酶的治疗的众多病症，显而易见的是，调节ACC途径的新化合物和这些化合物的用途应为多种类型的患者提供实质性治疗益处。

本文提供了新的吡咯衍生物，其用于治疗其中ACC途径的靶向或AC羧化酶的抑制可以在治疗上有用的病症。

现已发现，某些吡咯衍生物是新的和有效的ACC抑制剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。

发明内容

因此，本发明涉及具有ACC抑制活性的新化合物。相应地，提供了一种吡咯衍生物，该吡咯衍生物是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或互变异构体、或立体异构体、或同位素标记的衍生物：

其中：

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4卤代烷基、直链或支链C_1-10羟基烷基、-(CH₂)_0-3-(C_3-7单环环烷基)、-(CH₂)_0-3-(单环或双环C_6-14芳基)、-(CH₂)_0-3-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基)、-(CH₂)_0-3-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环5至14元杂芳基)、-(CH₂)_0-4-[(CH₂)_1-3-O]_1-5-R^a基团、-(CR^aR^b)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)_1-3-C(O)NR⁵R^a基团，

其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²选自氢原子、卤素原子、-CN基团和直链或支链C_1-4烷基；

·R³代表直链或支链C_9-20烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-6烷氧基和直链或支链C_1-4羟基烷基；

·R⁴选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·R⁵选自氢原子、直链或支链C_1-10烷基、-O-(直链或支链C_1-10烷基)、-O-(CH₂)_0-3-(C_3-7单环环烷基)、-O-(CH₂)_0-3-(单环或双环C_6-14芳基)、-(CH₂)_0-3C(O)OR^a基团和-O-[(CH₂)_1-3-O]_1-5-R^a基团；

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：

卤素原子、羟基和氨基；

·R^a和R^b独立地选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基；和

·L代表直接键、-(CH₂)_0-4-O-基团、-(CH₂)_0-4-S-基团、-(CH₂)_0-4-NR_a-基团、-C(O)NR^a-基团、-NR^aC(O)-基团或羰基；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-(CH₂)_0-4-O-基团或-C(O)NR^a-基团。

本发明还提供了本文所述的合成方法和中间体，其可用于制备所述吡咯衍生物。

本发明还涉及如本文所述的本发明的吡咯衍生物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的吡咯衍生物和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明还涉及如本文所述的本发明的吡咯衍生物，用于治疗易通过抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病，具体地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明还涉及如本文所述的本发明的吡咯衍生物在制备用于治疗易通过抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病的药物中的用途，具体地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明还提供了一种治疗易通过抑制乙酰CoA羧化酶来改善的病理学病症或疾病的方法，具体地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明还提供了一种结合物产品，其包含(i)如本文所述的本发明的吡咯衍生物；(ii)一种或多种其他活性物质。

具体实施方式

除非另有说明，当描述本发明的吡咯衍生物、组合物、结合物和方法时，下列术语具有以下含义。

如本文所用，术语C_1-10烷基包括具有1至10个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、庚基、辛基、壬基和癸基。这种烷基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。

如本文所用，术语C_1-4烷基包括具有1至4个碳原子的未取代或取代的直链或支链基团。类似地，术语C_1-3烷基包括具有1至3个碳原子的直链或支链基团，术语C_1-2烷基包括具有1至2个碳原子的直链或支链基团。类似地，术语C_2-4烷基包括具有2至4个碳原子的直链或支链基团。C_1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。这种烷基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。除非另有说明，C_1-4烷基通常是未取代的。

如本文所用，术语C_9-20烷基包括具有9至20个碳原子的直链或支链基团。类似地，术语C_10-17烷基包括具有10至17个碳原子的直链或支链基团。C_9-20烷基的实例包括壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、3，3-二甲基十一烷基、2，2-二甲基十二烷基和2，2-二甲基十三烷基。这种烷基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。

如本文所用，术语C_1-4卤代烷基是直链或支链烷基，其被一个或多个、优选1、2或3个卤素原子取代。类似地，术语C_1-3卤代烷基是直链或支链烷基，其被一个或多个、优选1、2或3个卤素原子取代。卤代烷基的实例包括CCl₃、CF₃、CHF₂、CH₂CF₃和CH₂CHF₂。

如本文所用，术语C_1-10羟烷基包括具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个可被一个或多个羟基取代。类似地，术语C_2-10羟烷基包括具有2至10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个可被一个或多个羟基取代，术语C_3-9羟烷基包括具有3至9个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个可被一个或多个羟基取代。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、羟庚基、羟辛基、羟壬基、羟癸基、2，3-二羟基丙基和1，3-二羟基丙-2-基。

如本文所用，术语C_1-4羟烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个可被一个或多个羟基取代。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基。

如本文所用，术语C₁-C₆烷氧基(或烷基氧基)包括直链或支链的含氧基团，每个基团具有1至6个碳原子的烷基部分。C₁-C₆烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。

如本文所用，术语C₁-C₃烷氧基(或烷基氧基)包括直链或支链的含氧基团，每个基团具有1至3个碳原子的烷基部分。C₁-C₃烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。

如本文所用，术语单环C_3-7环烷基包括具有3至7个碳原子的饱和单环碳环基团。单环C_3-7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这种C_3-7环烷基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。

如本文所用，术语单环或双环C_6-14芳基通常包括C_6-14、更优选C_6-10单环或双环芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。苯基是优选的。这种C_6-14芳基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。

如本文所用，术语4至7元杂环基通常包括非芳族的、饱和或不饱和的C_4-7碳环系统，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子、优选1个或2个碳原子，被选自N、O和S的杂原子替代。4至7元杂环基的实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、***基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、4，5-二氢噁唑基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-氮硫杂环己烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基)、1，3-间二氧杂环戊烯-4-基或1，3-间二氧杂环戊烯基。这种杂环基通常是未取代的或被相同或不同的1、2或3个取代基取代。类似地，术语5至6元杂环基通常包括非芳族的、饱和或不饱和的C_5-6碳环系统，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子、优选1个或2个碳原子，被选自N、O和S的杂原子替代。5至6元杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、***基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、4，5-二氢噁唑基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-氮硫杂环己烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、1，3-间二氧杂环戊烯-4-基或1，3-间二氧杂环戊烯基。如本文所用，术语单环或双环5至14元杂芳基通常包含5至14元环系统，其包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N，优选S和N的杂原子。5至14元杂芳基可以是单环或两个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、***基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并三嗪基、吡啶并三嗪基和***并嘧啶基。

如本文所用，术语卤素原子包括氯原子、氟原子、溴原子和碘原子。卤素原子通常为氟原子、氯原子或溴原子。术语卤代在用作前缀时具有相同的含义。

如本文所用，术语羰基是指-C(O)-部分[即包含通过双键与氧原子连接的碳原子的二价部分。

如本文所用，术语氧代基团是指＝O部分[即通过双键与另一个原子连接的取代基氧原子。

如本文所用，存在于本发明的通用结构中的一些原子、基团、部分、链和环为“未被取代的或被取代的”。这指的是这些原子、基团、部分、链和环可为未被取代的或在任何位置被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链和环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。

含有一个或多个手性中心的化合物可以对映异构体纯的形式或非对映异构体纯的形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。如所述和所要求保护的本发明的范围包括化合物的外消旋形式以及单个对映异构体、非对映异构体，以及富含立体异构体的混合物。

用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯的前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋体。或者，可将外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物进行反应，所述光学活性化合物为例如醇，或者在化合物含有酸性部分或碱性部分的情况下为酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分步结晶法来分离，且非对映异构体中的一个或两个可通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上利用流动相以对映异构体富集的形式获得，所述流动相由含有0％至50％(通常2％至20％)异丙醇和0％至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成。洗脱液经浓缩得到富集的混合物。立体异构体聚结物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，Ernest L.Eliel(Wiley，New York，1994)。

术语“治疗有效量”是指当给予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。

如本文所用的术语“治疗”是指治疗人类患者的疾病或医学病症，包括：

(a)预防疾病或医学病症的发生，即预防性治疗患者；

(b)改善疾病或医学病症，即使患者的疾病或医学病症消退；

(c)抑制疾病或医学病症，即减缓患者的疾病或医学病症的发展；或

(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。

短语“易通过抑制ACC来改善的病理学病症或疾病”包括现在公认的或将来发现的与ACC活性增加相关的所有疾病状态和/或病症。这些疾病状态包括，但是不限于皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。

如本文所用，术语药学上可接受的盐是指对于给药至患者(例如哺乳动物)而言可接受的由碱或酸制备的盐。所述盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱以及药学上可接受的无机酸或有机酸。

如本文所用，N-氧化物由分子中存在的碱性叔胺或亚胺利用适当的氧化剂形成。

本发明的吡咯衍生物可以以非溶剂合物和溶剂合物两种形式存在。本文使用的术语溶剂合物用于描述包括本发明的化合物以及一定量的一个或多个药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括但不限于与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。

本发明还包含同位素标记的本发明的吡咯衍生物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如²H和³H；碳，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯，例如³⁶Cl；氟，例如¹⁸F；碘，例如¹²³I和¹²⁵I；氮，例如¹³N和¹⁵N；氧，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷，例如³²P；以及硫，例如³⁵S。优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘代衍生物。如本文所用，术语氘代衍生物包括在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或²H)为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔％的天然丰度存在。

同位素标记的本发明的吡咯衍生物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代原本采用的未标记的试剂来制备。

如在本发明中所使用的，术语互变异构体是指有机化合物的两种或更多种形式或异构体，其可以通过称为互变异构化的常见化学反应容易地相互转化。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和相邻双键的转换。互变异构化的概念称为互变异构。由于快速相互转化，互变异构体通常被认为是相同的化学化合物。在可以进行互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。

本文所述的吡咯衍生物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明的吡咯衍生物的某些衍生物(所述衍生物自身可具有极小的药理活性或没有药理活性)当给药至体内或体表时可例如通过水解裂解来转化为具有所需活性的本发明的化合物。将这种衍生物称作“前药”。关于前药的使用的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers inDrug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation)。

本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知为“前部分(pro-moieties)”(例如描述于Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985))的某些部分替代本发明化合物中存在的适当的官能团来制备。

在吡咯衍生物为固体的情况下，本领域技术人员应理解本发明的化合物及盐可以以不同的晶体或多晶形式、或以无定形形式存在，所有形式均意图包括在本发明的范围内。

式(I)的化合物可含有多于一个R_a部分。当化合物含有多于一个R_a部分时，每个R_a部分可以相同或不同。

式(I)的化合物含有二价-L-部分，其中L如本文所定义。当L代表-(CH₂)_0-4-O-基团、-(CH₂)_0-4-S-基团、-(CH₂)_0-4-NR_a-基团、-C(O)NR^a-基团、-NR^aC(O)-基团时，L部分可以位于(a)使得L部分左侧的键与R³部分键合，且L部分右侧的键与中心吡咯环键合，或(b)使得L部分右侧的键与R³部分键合，且L部分左侧的键与中心吡咯环键合，取向(a)通常是优选的。例如，在L代表-(CH₂)_0-4-O-基团的情况下，-(CH₂)_0-4-O-基团可以位于(a)使得-(CH₂)_0-4部分连接到R³，且O-部分连接到中心吡咯环，或(b)使得-(CH₂)_0-4部分连接到中心吡咯环，且-O-部分连接R³。

当R³代表直链或支链C_9-20烷基，其被一个或多个选自直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-6烷氧基和直链或支链C_1-4羟烷基的取代基取代时，优选R³部分中的碳原子总数保持在9-20。

优选提供吡咯衍生物，其中吡咯衍生物是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或互变异构体、或立体异构体、或同位素标记的衍生物：

其中：

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4卤代烷基、直链或支链C_1-10羟基烷基、-(CH₂)_0-3-(C_3-7单环环烷基)、-(CH₂)_0-3-(单环或双环C_6-14芳基)、-(CH₂)_0-3-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环基)、-(CH₂)_0-3-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环5至14元杂芳基)、-(CH₂)_0-4-[(CH₂)_1-3-O]_1-5-R^a基团、-(CR^aR^b)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)_1-3-C(O)NR⁵R^a基团，

其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或多个

选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²选自氢原子、卤素原子和直链或支链C_1-4烷基；

·R³代表直链或支链C_9-20烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-6烷氧基和直链或支链C_1-4羟基烷基；

·R⁴选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·R⁵选自氢原子、直链或支链C_1-10烷基、-O-(直链或支链C_1-10烷基)、-O-(CH₂)_0-3-(C_3-7单环环烷基)、-O-(CH₂)_0-3-(单环或双环C_6-14芳基)、-(CH₂)_0-3C(O)OR^a基团和-O-[(CH₂)_1-3-O]_1-5-R^a基团；

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：

卤素原子、羟基和氨基；

·R^a和R^b独立地选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基；和

·L代表直接键、-(CH₂)_0-4-O-基团、-(CH₂)_0-4-S-基团、-(CH₂)_0-4-N-基团、-C(O)NR^a-基团、-NR^aC(O)-基团或羰基；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-(CH₂)_0-4-O-基团或-C(O)NR^a-基团，优选地，其中(a)L代表直接键、-(CH₂)_0-4-O-基团、-(CH₂)_0-4-S-基团、-C(O)NR^a-基团、-NR^aC(O)-基团或羰基；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-(CH₂)₀-₄-O-基团或-C(O)NR^a-基团，或(b)L代表直接键、-(CH₂)_0-4-O-基团、-(CH₂)_0-4-S-基团、-(CH₂)_0-4-NR_a-基团、-C(O)NR^a-基团、-NR^aC(O)-基团或羰基；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-(CH₂)_0-4-O-基团或-C(O)NR^a-基团。

通常地，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物，

优选地，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物。

还优选式(I)的化合物是式(Ib)的化合物。

通常地，R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4卤代烷基、直链或支链C_2-10羟基烷基、环己基、-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环基)、-(CH₂CH₂O)_1-4-R^a基团、-(CR^aR^b)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)_1-3-C(O)NR⁵R^a基团，其中环己基、苯基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C_1-4烷基和氧代基团。

优选地，R¹选自氢原子、直链或支链C_1-3卤代烷基、直链或支链C_3-9羟基烷基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N和O的杂原子的5元杂环基)、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aR^b)-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)-C(O)NR⁵R^a基团，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：直链或支链C_1-4烷基和氧代基团。

更优选地，R¹选自氢原子、-CH₂CF₃基团、-(CH₂)₉-OH基团、-CH₂CH(OH)CH₂OH基团、-CH(CH₂OH)₂基团、-(CH₂)₂-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)基团、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aH)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-CH₂-C(O)NR⁵R^a基团，

通常地，R²代表卤素原子、甲基或氢原子。

优选地，R²代表卤素原子。

更优选地，R²代表氟原子或氯原子。

还优选R²代表氢原子、甲基、氟原子、氯原子或溴原子。

通常地，R³代表直链或支链C_9-20烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基。

优选地，R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基。

更优选地，R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基。

甚至更优选地，R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、甲基和乙氧基。

还优选R³代表直链或支链C_9-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基。

通常地，R⁴代表氢原子和直链或支链C_1-4烷基。

优选地，R⁴代表氢原子。

通常地，R⁵选自-O-(直链或支链C_1-10烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-3-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团。

优选地，R⁵选自-O-(直链或支链C_2-4烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团。更优选地，R⁵选自-O-CH(CH₃)₂基团、-O-C(CH₃)₃基团、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-CH₂-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团。

通常地，R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基。

优选地，R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个羟基取代。

更优选地，R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基。

甚至更优选地，R^a选自氢原子和直链或支链C_1-2烷基。

还优选R^a代表氢原子或直链或支链C_1-3烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个羟基取代。

通常地，R^b选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基。

优选地，R^b代表氢原子。

通常地，L代表直接键、-(CH₂)_0-4-O-基团或-(CH₂)_0-4-S-基团，特征在于当R²代表氢原子时，L代表-(CH₂)_0-4-O-。

优选地，L代表直接键、-O-或-S-，特征在于当R²代表氢原子时，L代表-O-。

更优选地，L代表直接键或-(CH₂)_0-4-O-基团。

甚至更优选地，L代表直接键或-(CH₂)_0-1-O-基团。

仍更优选地，L代表直接键或-O-。

特别优选的是L代表直接键。

还特别优选L代表-O-。

在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中

·R²代表卤素原子，优选地R²代表氟原子或氯原子；

·R³代表直链或支链C_9-20烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；和

·L代表直接键或-O-。

在一个实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)表示，

其中：

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4卤代烷基、直链或支链C_2-10羟基烷基、环己基、-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环基)、-(CH₂CH₂O)_1-4-R^a基团、-(CR^aR^b)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)_1-3-C(O)NR⁵R^a基团，

其中环己基、苯基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²代表卤素原子；

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁴代表氢原子；

·R⁵选自-O-(直链或支链C_1-10烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-3-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基；

·R^b代表氢原子；和

·L代表直接键或-O-。

在一个优选的实施方案中，在式(Ia)的化合物中，

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-3卤代烷基、直链或支链C_3-9羟基烷基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N和O的杂原子的5元杂环基)、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aR^b)-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)-C(O)NR⁵R^a基团，

其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：

直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²代表氟原子或氯原子；

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁵选自-O-(直链或支链C_2-4烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基。

在一个仍更优选的实施方案中，在式(Ia)的化合物中，

·R¹选自氢原子、-CH₂CF₃基团、-(CH₂)₉-OH基团、-CH₂CH(OH)CH₂OH基团、-CH(CH₂OH)₂基团、-(CH₂)₂-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)基团、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aH)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-CH₂-C(O)NR⁵R^a基团，

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、甲基和乙氧基；

·R⁵选自-O-CH(CH₃)₂基团、-O-C(CH₃)₃基团、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-CH₂-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-2烷基。

在一个实施方案中，式(I)的化合物由式(Ib)表示，

其中：

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、直链或支链C_1-4卤代烷基、直链或支链C_2-10羟基烷基、环己基、-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环基)、-(CH₂CH₂O)_1-4-R^a基团、-(CR^aR^b)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)_1-3-C(O)NR⁵R^a基团，

其中环己基、苯基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²代表卤素原子；

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁴代表氢原子；

·R⁵选自-O-(直链或支链C_1-10烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)_1-2C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-3-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基；

·R^b代表氢原子；和

·L代表直接键或-O-。

在一个优选的实施方案中，在式(Ib)的化合物中，

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-3卤代烷基、直链或支链C_3-9羟基烷基、-(CH₂)_1-2-(含有至少一个选自N和O的杂原子的5元杂环基)、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aR^b)-OC(O)-R⁵基团和-(CH₂)-C(O)NR⁵R^a基团，

其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：

直链或支链C_1-4烷基和氧代基团；

·R²代表氟原子或氯原子；

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁵选自-O-(直链或支链C_2-4烷基)、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-(CH₂)-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和羟基。

在一个更优选的实施方案中，在式(Ib)的化合物中，

·R¹选自氢原子、-CH₂CF₃基团、-(CH₂)₉-OH基团、-CH₂CH(OH)CH₂OH基团、-CH(CH₂OH)₂基团、-(CH₂)₂-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)基团、-(CH₂CH₂O)₂-R^a基团、-(CR^aH)_1-3-OC(O)-R⁵基团和-CH₂-C(O)NR⁵R^a基团，

·R³代表直链或支链C_10-17烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、甲基和乙氧基；

·R⁵选自-O-CH(CH₃)₂基团、-O-C(CH₃)₃基团、-O-环己基、-O-CH₂-苯基、-CH₂-C(O)OR^a基团、-O-(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团和-O-CH₂CH₂CH₂O-R^a基团；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-2烷基。

在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、-CH₂CF₃基团、-(CH₂)_2-9-OH基团、-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH、-CH(CH₂OH)₂基团、环己基、-(CH₂)₂-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)₂-(2-氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)基团、-CH₂-苯基、-(CH₂CH₂O)_2-4-R^a基团、-CH(CH₃)-OC(O)OCH(CH₃)₂基团、-CH(CH₃)-OC(O)OC(CH₃)₃基团、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂)₈CH₃基团、-CH(CH₃)-OC(O)O-环己基、-CH(CH₃)-OC(O)O-CH₂-苯基、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂)₃OH基团、-(CH₂)₂-OC(O)C(NH₂)-CH(CH₃)₂基团和-CH₂-C(O)N(CH₃)CH₂CO₂R^a基团；

·R²代表氢原子、甲基、氟原子、氯原子、溴原子或-CN基团；

·R³代表直链C_9-18烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁴选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·L代表直接键、-O-、-S-或羰基；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-O-。

在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，

·R¹选自氢原子、直链或支链C_1-4烷基、-CH₂CF₃基团、-(CH₂)_2-9-OH基团、-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH、-CH(CH₂OH)₂基团、环己基、-(CH₂)₂-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)₂-(2-氧代吡咯烷-1-基)基团、-(CH₂)-(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)基团、-CH₂-苯基、-(CH₂CH₂O)_2-3-R^a基团、-CH(CH₃)-OC(O)OCH(CH₃)₂基团、-CH(CH₃)-OC(O)OC(CH₃)₃基团、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂)₈CH₃基团、-CH(CH₃)-OC(O)O-环己基、-CH(CH₃)-OC(O)O-CH₂-苯基、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂CH₂O)_1-2-R^a基团、-CH(CH₃)-OC(O)O(CH₂)₃OH基团、-(CH₂)₂-OC(O)C(NH₂)-CH(CH₃)₂基团和-CH₂-C(O)N(CH₃)CH₂CO₂R^a基团；

·R²代表氢原子、甲基、氟原子、氯原子或溴原子；

·R³代表直链C_9-17烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、直链或支链C_1-4烷基和直链或支链C_1-3烷氧基；

·R⁴选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·R^a选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；

·L代表直接键、-O-或-S-；特征在于当R²代表氢原子时，L代表-O-。

在一个具体的实施方案中，优选的是，

·R³代表直链C_9-17烷基，

其中烷基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子、甲基和乙氧基；

·R⁴选自氢原子和直链或支链C_1-4烷基；优选地，R⁴选自氢原子、异丙基和正丁基。

在一个具体的实施方案中，优选式(I)的化合物由式(Ia)表示。

在一个具体的实施方案中，优选式(I)的化合物由式(Ib)表示。

本发明的具体单个化合物包括以下化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或互变异构体、或立体异构体、或同位素标记的衍生物：

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-羟基乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-((L-缬氨酰基)氧基)乙酯

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸异丙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸环己酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸苄基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-羟基乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸3-羟基丙基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-羟基丁基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸5-羟基戊基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸6-羟基己基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸7-羟基庚基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸8-羟基辛基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1，3-二羟基丙-2-基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((叔丁氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((壬氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((环己基氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((苄基氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-羟基丙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-癸基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬基酯

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-溴-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

1-丁基-3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-1-异丙基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(十二烷氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(十二烷基硫代)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(癸氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬基酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙基酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-羟基丙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

3-氯-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸

4-(12-乙氧基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(2，2-二氟十三烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-((2，2-二氟十一烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-((2-氟十四烷基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-((9-乙氧基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-甲基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙基酯

3-氟-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-(3，3-二氟十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氰基-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十二烷基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-(14-氟十四烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸。

特别感兴趣的是以下化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或互变异构体、或立体异构体、或同位素标记的衍生物：

4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1，3-二羟基丙-2-基酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((叔丁氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((环己基氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((苄基氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-羟基丙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(十二烷氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(癸氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

3-氯-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(12-乙氧基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

3-氟-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸

3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸。

一般合成步骤

本发明的化合物可使用本文所述的方法和步骤来制备，或使用类似的方法和步骤来制备。应当理解，在给出常用的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化步骤来确定。

起始化合物可商购获得，或者可以按照本领域已知的常规合成方法获得。

另外，如对本领域技术人员明显的，常规保护基团对于防止某些官能团发生不期望的反应可能是必需的。用于特定官能团的合适的保护基团的选择，以及用于保护和脱保护的合适的条件的选择在本领域是公知的。例如，许多保护基团，以及它们的引入和移除记载在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999和其中引用的参考文献中。

制备本发明的化合物的方法以本发明的其他实施方案的形式提供并通过以下步骤进行说明。

方案1-8未包括的具体合成方法在实验部分中详细描述。

根据本发明的一个实施方案，通式(I′)和(I″)的化合物(通式(I)的子集，其中R¹-R⁴和L如权利要求中所定义)可以通过方案1中所示的以下合成路线制备：

通式(I″)的化合物(通式(I)的子集，其中R¹不是氢原子)可以由通式(I′)的化合物(通式(I)的子集，其中R¹是氢原子)，在室温下，在溶剂如二氯甲烷中，通过在碱如4-二甲基氨基吡啶或三乙胺和偶联剂如3-((乙基亚氨基)亚甲基氨基)-N，N-二-甲基丙-1-氯化铵(EDCI-HCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下与式(V)的醇反应获得。式(I″)的化合物也可以按照不同的合成方法由式(I′)的化合物制备。在室温下，在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，使式(I′)的化合物与合适的氯化剂如草酰氯反应，得到中间体酰氯，其可以在不存在碱的情况下或在碱如三乙胺存在下，在不使用溶剂的情况下或在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温的温度下，用通式(V)的醇处理，得到式(I″)的化合物。或者，式(I″)的化合物也可以在碱如碳酸钾或三乙胺存在下，在溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至回流温度范围内通过式(I′)的化合物与式(VI)的卤代衍生物反应获得，其中X代表卤素原子。

在特定情况下，式(I″)的化合物，其中R¹上的残基含有用适当的保护基如苄基(Bn)或亚苄基缩醛官能化的醇或二醇部分，可以在标准条件下在醇或二醇部分上脱保护(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，ISBN：0471697540)。

在另一种特定情况下，式(I″)化合物，其中R¹上的残基含有用适当的保护基如叔丁氧基羰基(BOC)官能化的胺部分，可以在标准条件下在胺部分上脱保护(Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis，ISBN：0471697540)。

式(I′)的化合物(式(I)的子集，其中R¹是氢原子)可以由式(II)和(IV)的化合物获得。式(II)和(IV)的化合物，其中R⁶代表烷基如甲基或乙基，可以用合适的碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在存在或不存在水作为共溶剂的情况下，在环境温度至回流温度范围内处理得到式(I′)化合物。式(IV)的酯，其中R⁴是C_1-4烷基，可以由式(II)的化合物通过在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中用合适的碱如氢化钠处理，然后加入其中X代表卤素原子的式(III)的卤代衍生物如1-碘丁烷或2-碘丙烷，在0℃至室温的温度范围内制备。

在特定情况下，通式(IIa)和(IIb)的化合物(通式(II)的子集，其中L是直接键，R⁷表示可以被一个或多个卤素原子取代的直链或支链C_8-19烷基，R²如权利要求中所定义)可以通过如方案2中所示的以下合成路线制备：

式(VII)的吡咯可以在路易斯酸如氯化锌(II)、氯化铝(III)、氯化锡(IV)或三氟化硼二乙基醚合物的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或苯中，在0℃至室温的温度下，与式(VIII)的酰基氯反应，得到式(IXa)和(IXb)的酮。位置异构体(IXa)和(IXb)之间的比例可以根据路易斯酸和所用的反应条件而变化。在室温下，使用或不使用路易斯酸如三氟化硼二乙基醚合物，通过用三乙基硅烷和三氟乙酸处理来还原式(IXa)和(IXb)的酮，分别得到式(IIa)和(IIb)的化合物。

在另一种特定情况下，式(IIb)的化合物，其中R2是氟原子或氯原子或氰基，也可以如方案3中所示获得：

使式(VII)的吡咯与式(X)的溴代衍生物，在降冰片烯、钯催化剂如二氯双(乙腈)钯(II)和碱如磷酸氢钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中，在60℃至回流的温度下反应，得到式(IIb)的化合物。

或者，式(IIb)的化合物，其中R2是氯原子，也可以通过方案4中所示的替代合成路线制备：

在室温下，在锌的存在下，在溶剂如甲苯中，吡咯(XI)与式(VIII)的酰氯反应，得到式(XII)的酮。在碱如氢氧化钾存在下，在溶剂如二甘醇中，在200℃下用水合肼处理式(XII)的分子，得到式(XIII)的化合物，其可通过在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在溶剂如1，4-二噁烷中，在85℃下与2，2，2-三氯乙酰氯反应转化为式(XIV)的三氯酮。式(XIV)的三氯酮与式(XV)的醇钠如甲醇钠或乙醇钠，在溶剂如甲醇或乙醇中在室温下反应，得到式(XVI)的酯，其可通过与氯化剂如N-氯代琥珀酰亚胺在溶剂如氯仿中在40℃下反应，转化为式(IIb)的化合物(其中R²是氯原子)。

在特定情况下，通式(IIc)的化合物(其中L是氧原子，R²和R³如权利要求中所定义)可以通过如方案5中所示的以下合成路线制备：

式(VII)的吡咯与2-氯乙酰氯在室温下，在路易斯酸如氯化铝(III)存在下，在溶剂如二氯甲烷中反应，得到式(XVII)的氯代酮，其可在室温下，在碳酸氢钠存在下，在溶剂如二氯甲烷中，通过用3-氯过苯甲酸处理转化为式(XVIII)的2-氯乙酰基酯。在室温下，在作为溶剂的甲醇和水的混合物中，用合适的碱如碳酸钾处理式(XVIII)的酯，得到式(XIX)的化合物。式(XIX)的化合物的选择性O-烷基化可以通过在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在100℃下与式(XX)的卤代衍生物(其中X是卤素原子)反应来实现，得到通式(IIc)的化合物。

在另一种特定情况下，式(IId)的化合物(其中L是硫原子，R²和R³如权利要求中所定义)可以通过如方案6中所示的以下合成路线制备：

式(VII)的吡咯可以在溶剂如甲醇中在-78℃至室温的温度下与硫氰酸钾和溴的混合物反应，得到式(XXI)的硫氰酸酯。式(IId)的硫醚可以通过式(XXI)的硫氰酸酯与式(XX)的卤代衍生物(其中X是卤素原子)，在碱如氢氧化钠存在下，在作为溶剂的叔丁醇和水的混合物中在60℃下反应来制备。

在另一种特定情况下，式(IIe)和(IIf)的化合物(其中L是直接键，R⁸代表直链或支链C_7-18烷基，R²如权利要求中所定义)可以通过如方案7中所示的以下合成路线制备：

式(VII)的吡咯可以在路易斯酸如氯化铝(III)存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温的温度下与式(XXII)的酰氯反应，得到式(XXIII)的酮。用合适的碱如二异丙基氨基锂(LDA)在溶剂如四氢呋喃中处理式(XXIII)的酮，然后在-78℃至室温的温度下加入N-氟苯磺酰亚胺，得到式(XXIV)的氟代化合物。在先前合成步骤中使用的试剂和反应条件也可用于将式(XXIV)的氟代化合物转化为式(XXV)的二氟衍生物。式(XXIV)和(XXV)的酮与三乙基硅烷和三氟乙酸在室温下反应，得到式(IIe)和(IIf)的化合物。

在另一种特定情况下，式(IIg)的化合物(其中R⁹和R¹⁰代表直链或支链C_1-6烷基，R²如权利要求中所定义)可以通过如方案8中所示的以下合成路线制备：

式(XIX)的化合物的选择性O-烷基化可以通过在100℃下，在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与式(XXVI)的卤代醇(其中X是卤素原子)反应来实现，得到通式(XXVII)的化合物。通过在0℃下在溶剂如吡啶中与甲磺酰氯反应，可以将式(XXVII)的醇转化为式(XXVIII)的甲磺酸酯。式(XXVIII)的甲磺酸酯可以与式(XXIX)的醇钠在溶剂如甲醇或乙醇中在0℃至回流的温度下反应，得到式(IIg)的化合物。

实施例

本发明化合物的合成通过以下实施例(1至132)，包括中间体(1至64)说明，其不以任何方式限制本发明的范围。

概括

试剂、原料和溶剂购自商业供应商并按原样使用。商业中间体在实验部分中通过其IUPAC名称提及。除非另有说明，醚是指***。浓缩或蒸发是指在真空下使用Büchi旋转蒸发器蒸发。

必要时，反应产物通过快速色谱法在具有指示溶剂系统的硅胶(40-63μm)上纯化。反相纯化在装备有C18柱的Biotage自动纯化系统中进行，除非另有说明，使用40个柱体积的梯度的水-乙腈/MeOH(1∶1)(0.1％v/v甲酸铵两相)由0％至100％乙腈/MeOH(1∶1)。“甲酸缓冲剂”的条件是指在两相中使用0.1％v/v甲酸。收集合适的级分，减压蒸发溶剂和/或液化。

反相纯化也在装备有C18柱的Biotage

自动纯化系统中进行，除非另有说明，否则使用80个柱体积的梯度的水-乙腈/MeOH(1∶1)(0.1％v/v甲酸铵两相)由0％至100％乙腈/MeOH(1∶1)。“甲酸缓冲剂”的条件是指在两相中使用0.1％v/v甲酸。收集合适的级分并冷冻干燥。

使用与DSQ质量检测器偶联的Thermo Trace Ultra气相色谱仪进行气相色谱。在分流/不分流进样器上进行注射，HP-1MS是毛细管柱。通过70eV的电子碰撞电离获得质谱。

制备型HPLC-MS在装备有2767进样器/收集器、2525二元梯度泵、2996PDA检测器、作为补充泵的515泵和ZQ4000质谱仪检测器的Waters仪器上进行或在与Agilent 6120质谱仪检测器偶联的Agilent 1200系列上进行。两个系统均装备Symmetry Prep C18(19x300mm，7μm)柱或XBridge Prep C18(19x 100mm，5μm)柱。流动相为甲酸(0.4mL)、氨(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.5mL)、氨(0.125mL)和水(1000mL)(A)，在每种特定情况下指定使用的特定梯度。流速为20mL/min。

使用与SQD质谱仪检测器偶联的Waters Acquity UPLC系统获得UPLC色谱分离。该系统配有ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7mm)柱。流动相为甲酸(0.4mL)、氨(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.5mL)、氨(0.125mL)和水(1000mL)(A)。使用0至95％的B的梯度。运行时间为3或6分钟。注射体积为0.5微升。色谱图在210nM或254nM下处理。使用正电和负电喷射离子化获得质谱的色谱图。

1H核磁共振光谱记录在工作频率为400MHz的Varian Mercury plus上，或记录在工作频率为600MHz的Varian VNMRS上，并装备有用于1H光谱的冷探针。将样品溶解在指定的氘代溶剂中。四甲基硅烷用作参照。

标准合成方法在第一次使用时进行描述。用类似方法合成的化合物仅通过它们的起始材料提及，没有完整的实验细节。在这些情况下，允许对所使用的一般实验方法进行轻微修改。已经在文献中描述的具体合成转化仅通过它们的文献题录提及。其他具体方法也已完整描述。

缩写：

ACN 乙腈

br 宽的

CDCl₃ 氘代氯仿

CD₃OD 氘代甲醇

硅藻土

d 双峰

DCC 二环己基碳二亚胺

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷(Dichloromethane)，二氯甲烷(methylene chloride)

dd 双二重峰

DIEA 二异丙基乙胺

DMAP 二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DMSO-d₆ 氘代二甲基亚砜

EDC·HCl 氯化3-((乙基亚氨基)亚甲基氨基)-N，N-二甲基丙-1-胺

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

hept 七重峰

HPLC 高效液相色谱法

m 多重峰

mCPBA 3-氯过苯甲酸

min 分钟

MS 质谱法

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NMR 核磁共振

q 重峰

s 单峰

t 三重峰

td 三二重峰

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

中间体1

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向氯化铝(III)(2398mg，17.98mmol)的DCM(20mL)的冷却(0℃)溶液中滴加2-氯乙酰氯(1.49mL，18.78mmol)和1H-吡咯-2-羧酸甲酯(500mg，4.0mmol)的DCM(5mL)溶液，将所得混合物在室温下搅拌1h。冷却至0℃后，加入盐水，分离有机层，水层用DCM(x3)萃取。将合并的有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干，得到标题化合物(681mg，85％)。

MS(m/z)：202，204[M+1，M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.85(s，3H)，4.92(s，2H)，7.17-7.32(m，1H)，7.80-7.95(m，1H)。

b)4-(2-氯乙酰氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1a，681mg，3.38mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入磷酸氢钠(1966mg，13.85mmol)和mCPBA(1915mg，7.77mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3h。加入水，分离有机相，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发至干，通过快速色谱(己烷/EtOAc)纯化得到的残余物，得到标题化合物(441mg，59％)。

MS(m/z)：218，220[M+1，M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：3.86(s，3H)，4.25(s，2H)，6.77(dd，J＝2和1Hz，1H)，7.10(dd，J＝3和1Hz，1H)。

c)4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向4-(2-氯乙酰氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1b，441mg，2.02mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入水(1mL)和碳酸钾(420mg，3.04mmol)，将所得混合物在室温下搅拌5分钟。蒸发有机溶剂，加入另外的水并通过加入1M盐酸溶液将pH调节至5-6。水相用EtOAc(x3)萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干。通过快速色谱(己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(233mg，81％)。

MS(m/z)：142[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：3.83(s，4H)，6.50(dd，J＝2和1Hz，1H)，6.59(dd，J＝3和1Hz，1H)。

d)4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1c，1950mg，13.82mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(3820mg，27.6mmol)和1-溴代十二烷(3.38mL，13.82mmol)，将所得混合物在100℃下加热20h。冷却至室温后，通过加入1M盐酸溶液中和混合物，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(x2)洗涤。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱(己烷/EtOAc)和反相色谱(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(1450mg，34％)。

MS(m/z)：310[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.74-1.01(m，3H)，1.15-1.51(m，18H)，1.66-1.80(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，6.43-6.61(m，2H)。

中间体2

N-(2-氯乙酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯

向甲基甘氨酸乙酯(2.0g，17.07mmol)和TEA(9.52mL，68.2mmol)的DCM(40mL)的冷却(0℃)溶液中小心地加入氯乙酰氯(1.63mL，20.49mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。然后将反应混合物在1M盐酸溶液和DCM之间分配。分离水层并用DCM(x4)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干，得到标题化合物(2490mg，60％)，将其不经任何进一步纯化用于下一合成步骤。

MS(m/z)：194，196[M+1/M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.28(t，J＝7Hz，2H)，3.16(s，3H)，4.13(s，2H)，4.14(s，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)。

中间体3

4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)癸酰氯

向癸酸(275mg，1.59mmol)的DCM(8mL)的冷却(0℃)溶液中滴加草酰氯(0.56mL，6.39mmol)和DMF(3滴)，将混合物在室温下搅拌4h。减压除去溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物(315mg，100％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

b)4-癸酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

在氩气气氛下，在0℃下，向癸酰氯(中间体3a，291mg，1.53mmol)的DCM(4mL)溶液中分批加入氯化铝(III)(373mg，2.8mmol)，然后加入3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(200mg，1.27mmol)的DCM(4mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3天。冷却至0℃后，滴加1N盐酸溶液(1mL)，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，水相用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(89mg，22％)。

MS(m/z)：312[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝8Hz，3H)，1.48-1.13(m，15H)，1.68(m，2H)，2.77(t，J＝7Hz，2H)，4.47-4.31(m，2H)，7.35(s，1H)，9.10(s，1H)。

c)4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向4-癸酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体3b，84mg，0.27mmol)的TFA(2mL)溶液中滴加三乙基硅烷(0.09mL，0.59mmol)，将混合物在室温下搅拌3h。蒸发TFA，将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(45mg，56％)。

MS(m/z)：298[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.92-0.84(m，3H)，1.44-1.20(m，17H)，1.53(d，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.59-6.53(m，1H)，8.37(s，1H)。

中间体4

3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)十一烷酰氯

由十一烷酸按照中间体3a中所述的实验步骤获得油状物(100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.94(m，3H)，1.28(d，J＝15.0Hz，15H)，1.71(dt，J＝15和7Hz，3H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)。

b)3-氟-4-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由十一烷酰氯(中间体4a)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得(59％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.93(m，3H)，1.22-1.45(m，17H)，1.68(p，J＝7Hz，2H)，2.71-2.82(m，2H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，7.34(t，J＝4Hz，1H)，9.02(s，1H)。

c)3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体4b)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(71％)。

MS(m/z)：312[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.81-0.93(m，3H)，1.27(d，J＝14Hz，16H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.49-1.56(m，2H)，2.36-2.45(m，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.54(dd，J＝4.6和3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)。

中间体5

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)4-十二烷酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由十二烷酰氯和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(40％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.93(m，3H)，1.17-1.45(m，19H)，1.68(p，J＝7.3Hz，2H)，2.69-2.82(m，2H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，7.35(t，J＝4Hz，1H)，9.05(s，1H)。

b)4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由4-十二酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体5a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(62％)。

MS(m/z)326[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.84-0.95(m，3H)，1.22-1.33(m，18H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.49-1.55(m，2H)，2.36-2.46(m，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.53-6.56(m，1H)，8.37(s，1H)。

中间体6

(2-甲氧基乙基)碳酸1-氯乙酯

向氯甲酸1-氯乙酯(250mg，1.75mmol)和2-甲氧基乙-1-醇(121mg，1.59mmol)的DCM(2mL)的冷却(0℃)溶液中滴加吡啶(141μL，1.75mmol)，将所得混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用DCM稀释，并用1N盐酸溶液、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干，得到为透明油状物的标题化合物(250mg，86％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.83(d，J＝6Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.65-3.61(m，2H)，4.34(ddd，J＝7.5和4Hz，2H)，6.42(q，J＝6Hz，1H)。

中间体7

(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯

向2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(0.49mL，3.5mmol)和吡啶(0.32mL，4.02mmol)的DCM(5mL)的冷却(-78℃)溶液中缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(0.38mL，3.5mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌3h。升温至室温后，过滤反应混合物，用DCM洗涤固体。将合并的有机级分用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(750mg，89％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.83(d，J＝6Hz，3H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.61-3.57(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，4.39-4.31(m，2H)，6.42(q，J＝6Hz，1H)。

中间体8

3-氟-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)十三烷酰氯

由十三烷酸按照中间体3a中所述的实验步骤获得油状物(100％)。

b)3-氟-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由十三烷酰氯(中间体8a)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(68％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.96-0.72(m，3H)，1.26(s，18H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)，1.68(p，J＝8Hz，2H)，2.77(t，J＝8Hz，2H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，7.35(s，1H)，9.03(brs，1H)。

中间体9

(1-氯乙基)碳酸叔丁酯

向叔丁醇(0.18mL，1.84mmol)和吡啶(0.16mL，2.01mmol)的DCM(3mL)的冷却(-78℃)溶液中缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(0.19mL，1.75mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，用0.SN盐酸溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(163mg，52％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.52(s，9H)，1.81(d，J＝6Hz，3H)，6.39(q，J＝6Hz，1H)。

中间体10

壬基碳酸1-氯乙酯

由壬-1-醇和氯甲酸1-氯乙酯按照中间体7中所述的实验步骤获得棕色油状物(46％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.80-0.96(m，3H)，1.18-1.43(m，12H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，1.83(d，J＝6Hz，3H)，4.20(t，J＝8Hz，2H)，6.43(q，J＝6Hz，1H)。

中间体11

(1-氯乙基)碳酸苄酯

向氯甲酸1-氯乙酯(250mg，1.75mmol)和苯甲醇(172mg，1.59mmol)的DCM(5mL)的冷却(0℃)溶液中滴加吡啶(141μL，1.75mmol)，将混合物在室温下搅拌20h。然后加入1N盐酸溶液并分离各相。将有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到为透明油状物的标题化合物(317mg，93％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.82(d，J＝6Hz，3H)，5.20(d，J＝12Hz，1H)，5.24(d，J＝12Hz，1H)，6.44(q，J＝6Hz，1H)，7.33-7.41(m，5H)。

中间体12

(1-氯乙基)碳酸3-(苄基氧基)丙酯

由氯甲酸1-氯乙酯和3-(苄基氧基)丙-1-醇按照中间体7中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(98％)。

MS(m/z)：273[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.75(d，J＝5.8Hz，3H)，1.84-2.00(m，2H)，3.50(t，J＝6Hz，2H)，4.27(t，J＝6Hz，2H)，4.44(s，3H)，6.25-6.51(m，1H)，7.13-7.40(m，5H)。

中间体13

3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)十四烷酰氯

由十四烷酸按照中间体3a中所述的实验步骤获得油状物(100％)。

b)3-氟-4-十四烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由十四烷酰氯(中间体13a)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得(53％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.95-0.80(m，3H)，1.17-1.50(m，23H)，1.68(p，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝8.1Hz，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，7.35(t，J＝4.1Hz，1H)，9.03(s，1H)。

c)3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-十四烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体13b)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得(68％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)；0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.34(m，22H)，1.36(t，J＝7.1Hz，2H)，1.47-1.59(m，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，6.43-6.65(m，1H)，8.34(s，1H)。

中间体14

3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和十五烷酰氯按照中间体3b中所述的实验步骤获得白色固体(100％)。

MS(m/z)：382[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21-1.32(m，20H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58-1.72(m，3H)，2.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.74-2.81(m，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，7.36(t，J＝4.0Hz，1H)，9.28(bs，1H)。

b)3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体14a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化粗产物获得白色固体(99％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.30(m，24H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50-1.59(m，2H)，2.36-2.45(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，6.53-6.56(m，1H)，8.35(bs，1H)。

中间体15

3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-4-十七烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和十七烷酰氯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化获得灰白色固体(44％)。

MS(m/z)：410[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，26H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63-1.72(m，3H)，2.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.71-2.84(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，7.34(t，J＝4.1Hz，1H)，9.03(bs，1H)。

b)3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-十七烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体15a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化获得白色固体(58％)。

MS(m/z)：397[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.31(m，30H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.33-2.48(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，6.35-6.66(m，1H)，8.32(bs，1H)。

中间体16

5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)5-十二烷酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

在氩气气氛下向十二烷酰氯(1.47mL，6.35mmol)的DCM(10mL)的冷却(0℃)溶液中分批加入氯化锌(II)(867mg，6.36mmol)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(500mg，3.18mmol)的DCM(5mL)溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中并用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(353mg，33％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.78-1.01(m，3H)，1.23-1.41(m，21H)，1.61-1.78(m，2H)，2.42-2.81(m，2H)，4.19-4.52(m，2H)，6.22-6.64(m，1H)，9.40(s，1H)。

还从反应混合物中分离出4-十二烷酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体5a，249mg，23％)。

b)5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向5-十二烷酰基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体16a，343mg，1.04mmol)的TFA(10mL)的冷却(0℃)溶液中加入三乙基硅烷(500μL，3.13mmol)和三氟化硼醚合物(5.0mL，40.5mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。然后加入水(3mL)并将反应混合物用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(177mg，52％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.11-1.43(m，19H)，1.62(dt，J＝19和7Hz，2H)，2.36(t，J＝6Hz，2H)，2.53(t，J＝8Hz，2H)，4.32(q，J＝7Hz，1H)，5.62-5.79(m，1H)，8.58(s，1H)。

中间体17

3-氯-4-癸基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-癸酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向癸酰氯(中间体3a，308mg，1.62mmol)的DCM(4mL)的冷却(0℃)溶液中加入氯化铝(III)(395mg，2.96mmol)，然后加入3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(215mg，1.35mmol)的DCM(4mL)溶液，将所得混合物在室温下搅拌3天。然后加入1N盐酸溶液(1mL)，用EtOAc(x3)萃取混合物。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(300mg，71％)。

MS(m/z)：314/316[M+1/M+3]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.98-0.69(m，3H)，1.44-1.18(m，12H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，2.97-2.76(m，2H)，3.93(s，3H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，9.36(s，1H)。

b)3-氯-4-癸基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向3-氯-4-癸酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体17a，295mg，0.94mmol)的TFA(8mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.33mL，2.07mmol)，将混合物在室温下搅拌4h。减压除去挥发物，将粗产物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(178mg，63％)。

MS(m/z)：300/302[M+1/M+3]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.96-0.79(m，3H)，1.28(d，J＝17Hz，14H)，1.56-1.48(m，2H)，2.52-2.39(m，2H)，3.88(s，3H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，8.86(s，1H)。

中间体18

3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由十一烷酰氯(中间体4a)和3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯按照中间体17a中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(59％)。

MS(m/z)：328，330[M+1/M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.95(m，3H)，1.17-1.47(m，14H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，2.81-2.91(m，2H)，3.93(s，3H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，9.37(s，1H)。

b)3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体18a)按照中间体17b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化获得(53％)。

MS(m/z)：314，316[M+1/M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.97(m，3H)，1.21-1.41(m，16H)，1.50-1.59(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.88(s，3H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，8.86(s，1H)。

中间体19

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-十二烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和十二烷酰氯按照中间体17a中所述的实验步骤获得浅棕色固体(57％)。将所得固体用己烷研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：342[M+1]⁺.

b)3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-十二烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体19a)按照中间体17b中所述的实验步骤获得白色固体(88％)。将固体用***研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：328[M+1]⁺.

中间体20

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和十三烷酰氯(中间体8a)按照中间体17a中所述的实验步骤获得白色固体(15％)，然后通过快速色谱法(己烷至EtOAc)纯化。

MS(m/z)：356[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.37(m，18H)，1.61-1.71(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，3.93(s，3H)，7.53(d，J＝3.8Hz，1H)，9.40(br s，1H)。

b)3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体20a)按照中间体17b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至EtOAc)纯化获得白色固体(54％)。

MS(m/z)：342[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7.02Hz，3H)，1.25-1.33(m，20H)，1.51-1.55(m，2H)，2.42-2.45(m，2H)，3.88(s，3H)，6.70(d，J＝3.2Hz，2H)，8.86(br s，1H)。

中间体21

3-氯-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和十五烷酰氯按照中间体17a中所述的实验步骤获得白色固体(53％)。使用

纯化系统(己烷至***)纯化粗产物，得到标题化合物。

MS(m/z)：384[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.99-0.79(m，3H)，1.25(m，22H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，2.94-2.77(m，2H)，3.93(s，3H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，9.36(br s，1H)。

b)3-氯-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体21a)按照中间体17b中所述的实验步骤获得白色固体(73％)。

MS(m/z)：370[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.99-0.79(m，3H)，1.25(m，22H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，2.94-2.77(m，2H)，3.93(s，3H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，9.36(br s，1H)。

中间体22

3-氯-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-棕榈酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和棕榈酰氯按照中间体17a中所述的实验步骤获得白色固体(61％)。使用

纯化系统(己烷至EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。

MS(m/z)：398[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.22(m，24H)，1.69(p，J＝7Hz，2H)，2.86(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，9.38(br s，1H)。

b)3-氯-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-棕榈酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体22a)按照中间体17b中所述的实验步骤获得固体(71％)。

MS(m/z)：384[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.23(m，26H)，1.58-1.50(m，2H)，2.44(t，J＝8Hz，2H)，3.88(s，3H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，8.86(br s，1H)。

中间体23

3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-5-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向十一烷酰氯(中间体4a，512mg，2.5mmol)的DCE(4mL)溶液中加入氯化锌(II)(342mg，2.5mmol)，将混合物冷却至0℃。然后加入3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg，1.25mmol)的DCE(4mL)溶液，将混合物在室温下搅拌18h。将冰和DCM加入到反应混合物中并分离各相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，24％)。

MS(m/z)：328/330[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.18-1.38(14H)，1.70(p，J＝7Hz，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，6.80(d，J＝3Hz，1H)，9.80(br s，1H)。

b)3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向3-氯-5-十一烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体23a，100mg，0.3mmol)的TFA(4mL)溶液中加入三乙基硅烷(190μL，1.19mm0l)，将混合物在室温下搅拌20h。除去溶剂，通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(30mg，32％)。

MS(m/z)：314/316[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.38(16H)，1.60(p，J＝7Hz，2H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，3.87(s，3H)，5.97(d，J＝3Hz，1H)，8.76(br s，1H)。

中间体24

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)1-(1H-吡咯-2-基)十二烷-1-酮

向1H-吡咯(1.0g，14.9mmol)和十二烷酰氯(4.14mL，17.9mmol)的甲苯(24mL)溶液中加入锌(1.95g，29.8mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为深棕色固体的标题化合物(1.6g，42％)。

MS(m/z)：250[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.18-1.39(m，16H)，1.71(p，J＝8Hz，2H)，2.75(t，J＝8Hz，2H)，6.27(dt，J＝4和3Hz，1H)，6.92(ddd，J＝4，3和1Hz，1H)，7.03(td，J＝3和1Hz，1H)，9.63(br s，1H)。

b)2-十二烷基-1H-吡咯

向1-(1H-吡咯-2-基)十二烷-1-酮(中间体24a，1.6g，6.34mmol)在二甘醇(24mL)中的悬浮液中加入氢氧化钾(4.8g，86mmol)和水合肼(7.3g，146mmol)，将混合物在200℃下加热2h。冷却反应混合物并加入水。滤出形成的沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到为浅棕色固体的标题化合物(1.15g，77％)。

MS(m/z)：236[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.39(m，18H)，1.62(p，J＝8Hz，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，5.90-5.91(m，1H)，6.11-6.14(m，1H)，6.65-6.67(mz，1H)，7.88(br s，1H)。

c)2，2，2-三氯-1-(5-十二烷基-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮

将2-十二烷基-1H-吡咯(中间体24b，1.15g，4.9mmol)、2，6-二甲基吡啶(683μL，5.86mmol)和2，2，2-三氯乙酰氯(654μL，5.86mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物在85℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc和1N盐酸溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为浅棕色固体的标题化合物(948mg，51％)。

MS(m/z)：380/382/384[M+1/M+3/M+5]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.39(m，18H)，1.67(p，J＝7Hz，2H)，2.67(t，J＝8Hz，2H)，6.10-6.12(m，1H)，7.32(dd，J＝4和2Hz，1H)，9.19(br s，1H)。

d)5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向钠(68.2mg，2.97mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入2，2，2-三氯-1-(5-十二烷基-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(中间体24c，942mg，2.47mmol)，将深棕色溶液在室温下搅拌30分钟。除去乙醇，将混合物在1N盐酸溶液和EtOAc之间分配。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为棕色固体的标题化合物(680mg，89％)。

MS(m/z)：308[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.37(m，21H)，1.62(p，J＝8Hz，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，5.96(dd，J＝4和3Hz，1H)，6.82(dd，J＝4和3Hz，1H)，8.84(br s，1H)。

e)3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体24d，380mg，1.24mmol)的氯仿(6mL)溶液中加入NCS(165mg，1.24mmol)，将混合物在40℃下加热1h。冷却反应混合物并倒入冷却的(0℃)5％氢氧化钠水溶液中。加入另外的氯仿并分离各相。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化残余物，得到为白色固体的3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(40mg，9％)。

MS(m/z)：342/344[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.34(m，18H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.55-1.63(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，5.96(d，J＝3Hz，1H)，8.89(br s，IH)。

以及为白色固体的4-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(200mg，59％)。

MS(m/z)：342/344[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.35(m，18H)，1.34(t，J＝7Hz，3H)，1.61(p，J＝7Hz，2H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，4.30(q，J＝7Hz，2H)，6.76(d，J＝3Hz，1H)，8.85(br s，1H)。

中间体25

3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-5-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由十三烷酰氯(中间体8a)和3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯按照中间体23a中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得黄色固体(20％)。

MS(m/z)：356/358[M+1，Cl]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.18-1.34(m，18H)，1.66-1.74(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.93(s，3H)，6.79(s，1H)，9.76(s，1H)。

其位置异构体3-氯-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯(中间体20a，34％)也在该反应中分离。

b)3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-5-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体25a)按照中间体23b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***，然后己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(52％)。

MS(m/z)：342/344[M+1，Cl]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87-0.92(m，3H)，1.15-1.26(m，20H)，1.52-1.67(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.87(s，3H)，5.97(d，J＝3Hz，1H)，8.76(s，1H)。

中间体26

3-氯-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-5-十四烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由十四烷酰氯(中间体13a)和3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯按照中间体23a中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得粉色固体(21％)。

MS(m/z)：370/372[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.40(m，20H)，1.70(p，J＝7Hz，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，6.79(d，J＝3Hz，1H)，9.74(br s，1H)。

b)3-氯-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-5-十四烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体26a)按照中间体23b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得灰白色固体(33％)。

MS(m/z)：356/358[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，22H)，1.60(p，J＝7Hz，2H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，3.87(s，3H)，5.97(d，J＝3Hz，1H)，8.71(br s，1H)。

中间体27

3-溴-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-溴-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和十三烷酰氯(中间体8a)按照中间体3b中所述的实验步骤获得白色固体(54％)。

MS(m/z)：400，402[M+1]⁺

b)3-溴-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-溴-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体27a)按照中间体3c中所述的实验步骤获得固体(85％)。

MS(m/z)：384，386[M-1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.92-0.82(m，3H)，1.26(m，20H)，1.55(p，J＝7.4Hz，2H)，2.55-2.29(m，2H)，3.89(s，3H)，6.73(d，J＝3.2Hz，1H)，9.16(s，1H)。

中间体28

4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)4-(2-氯乙酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和2-氯乙酰氯按照中间体1a中所述的实验步骤获得灰色固体(95％)。

MS(m/z)：234，236[M+1，M+3]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.47(t，J＝4.0Hz，1H)，9.35(bs，1H)。

b)4-(2-氯乙酰氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由4-(2-氯乙酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28a)按照中间体1b中所述的实验步骤获得白色固体(34％)。

MS(m/z)：250，252[M+1，M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，4.31(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，6.96(t，J＝3.8Hz，1H)，8.64(bs，1H)。

c)3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由4-(2-氯乙酰氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28b)按照中间体1c中所述的实验步骤获得浅紫色固体(77％)。

MS(m/z)：174[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，4.64(bs，1H)，6.41-6.56(m，1H)，8.29(bs，1H)。

d)4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和1-溴癸烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化获得无色油状物(31％)。

MS(m/z)：314[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.23-1.33(m，12H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.73(dt，J＝14.7，6.6Hz，3H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.41-6.47(m，1H)，8.09(bs，1H)。

中间体29

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和1-溴十一烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化粗产物获得无色油状物(29％)。

MS(m/z)：328[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.23-1.33(m，16H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67-1.78(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.40-6.49(m，1H)，8.13(bs，1H)。

中间体30

4-(十二烷氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和1-溴十二烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化粗产物获得无色油状物(26％)。

MS(m/z)：342[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.31(m，16H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.43-6.46(m，1H)，8.05(bs，1H)。

中间体31

3-氟-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和1-溴十三烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得无色油状物(41％)。

MS(m/z)：356[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.90(m，3H)，1.22-1.39(m，16H)，1.39-1.46(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.39-6.48(m，1H)，8.09(s，1H)。

中间体32

3-氟-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和1-溴十四烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化粗产物获得无色油状物(29％)。

MS(m/z)：368[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.34(m，20H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.45(m，2H)，1.73(dt，J＝14.6，6.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.41-6.47(m，1H)，8.07(bs，1H)。

中间体33

4-(十二烷基硫代)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-4-硫氰酰-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向硫氰酸钾(865mg，8.9mmol)在甲醇(2mL)中的冷却的(-78℃)悬浮液中加入溴(229μL，4.45mmol)的甲醇(3mL)溶液。使温度升至-30℃，滴加3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(700mg，4.45mmol)的甲醇(3mL)溶液。使温度升至20℃并将反应混合物倒入冷水(60mL)中。将得到的混浊溶液在-5℃下保持1h，滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过快速色谱法(己烷/***)和反相色谱法(水/甲醇)纯化固体，得到为白色固体的标题化合物(280mg，29％)。

MS(m/z)：213[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，7.09(t，J＝3.8Hz，1H)，9.14(bs，1H)。

b)4-(十二烷基硫代)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向3-氟-4-硫代氰酰-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体33a，99mg，0.461mmol)和1-溴十二烷(115mg，0.461mmol)在叔丁醇(1mL)中的搅拌混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(0.268mL，1.072mmol)，将所得混合物在60℃下加热4h。冷却至室温后，蒸发溶剂并将残余物在水和DCM之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(60mg，36％)。

MS(m/z)：356[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.21-1.30(m，18H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48-1.55(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，6.83(t，J＝3.9Hz，1H)，8.68(bs，1H)。

中间体34

3-氯-4-(壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由2-氯乙酰氯和3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯按照中间体1a中所述的实验步骤获得(84％)。

MS(m/z)：236，238[M+1，M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.83(s，3H)，4.86(s，2H)，7.97(d，J＝3.9Hz，1H)，12.89(s，1H)

b)3-氯-4-(2-氯乙酰氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-(2-氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34a)按照中间体1b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(49％)。

MS(m/z)：252，354[M+1，M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：3.92(s，3H)，4.33(s，2H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，9.03(s，1H)。

c)3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-(2-氯乙酰氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34b)按照中间体1c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(82％)。

MS(m/z)：176，178[M+1，M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：3.89(s，3H)，6.61(d，J＝3.4Hz，1H)，8.66(s，1H)。

d)3-氯-4-(壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由1-溴壬烷和3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得(9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.81(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16-1.42(m，12H)，1.70(p，J＝6.8Hz，2H)，3.77-3.86(m，5H)，6.45(d，J＝3.4Hz，1H)，8.54(s，1H)。

中间体35

3-氯-4-(癸氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴癸烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得棕色固体(18％)。

MS(m/z)：316[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.36(m，16H)，1.39-1.49(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，3.89(s，3H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，8.59(bs，1H)。

中间体36

3-氯-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴十一烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得无色油状物(23％)。

MS(m/z)：328[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.91(m，3H)，1.22-1.37(m，16H)，1.39-1.49(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，3.89(s，3H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，8.59(bs，1H)。

中间体37

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴十二烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得橙色固体(46％)。

MS(m/z)：342[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.21-1.36(m，18H)，1.39-1.48(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，3.89(s，3H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，8.60(bs，1H)。

中间体38

3-氯-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴十三烷按照中间体1d中所述的实验步骤获得白色固体(37％)。

MS(m/z)：358/360[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.38(m，18H)，1.39-1.47(m，2H)，1.73-1.80(m，2H)，3.87-3.91(m，5H)，6.52(d，J＝4Hz，1H)，8.60(br s，1H)。

中间体39

3-氯-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴十四烷按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(35％)。

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，20H)，1.39-1.48(m，2H)，1.77(p，J＝7Hz，2H)，3.79-3.97(m，5H)，6.45-6.59(m，1H)，8.59(s，1H)。

中间体40

4-(12-溴十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)12-溴十二烷酰氯

向12-溴十二烷酸(100mg，0.36mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DMF(1滴)，然后加入草酰氯(0.03mL，0.36mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。减压除去挥发物，得到为黄橙色油状物的标题化合物(120mg，100％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

b)4-(12-溴十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由12-溴十二烷酰氯(中间体40a)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(17％)。

MS(m/z)：418/420[M+1/M+3]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.48-1.17(m，17H)，1.74-1.64(m，2H)，1.85(dt，J＝15和7Hz，2H)，2.77(t，J＝8Hz，2H)，3.41(t，J＝7Hz，2H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，7.35(t，J＝4Hz，1H)。

c)4-(12-溴十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由4-(12-溴十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体40b)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(50％)。

MS(m/z)：405/407[M+1/M+3]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.40-1.15(m，17H)，1.47-1.37(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.85(dt，J＝15和7Hz，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，3.41(t，J＝7Hz，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.61-6.50(m，1H)，8.39(brs，1H)。

中间体41

3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-4-(2-氟十三烷酰基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向二异丙胺(0.77mL，5.38mmol)的THF(5mL)的冷却(-78℃)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，3.36mL，5.38mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入3-氟-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体8b，500mg，1.41mmol)的THF(8mL)溶液，并将混合物在-40℃下搅拌1h。再次冷却至-78℃后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(1338mg，4.24mmol)的THF(2mL)溶液，将混合物在-78℃下搅拌2h，然后温热至室温。在室温下搅拌3h后，缓慢加入水，并通过加入1N盐酸溶液将反应混合物酸化至pH＝2-3。用EtOAc(x3)萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题产物(340mg，65％)。

MS(m/z)：372[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.27(s，18H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.59-1.48(m，2H)，2.09-1.78(m，2H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，5.24(ddd，J＝50，8和4Hz，1H)，7.53(s，1H)，9.47(s，1H)。

b)3-氟-4-(2-氟-1-羟基十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向3-氟-4-(2-氟十三烷酰基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体41a，310mg，0.83mmol)的乙醇(5mL)的冷却的(0℃)溶液中分批加入硼氢化钠(31.6mg，0.83mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc(x3)萃取反应混合物。将合并的有机级分用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(205mg，66％，2种非对映异构体的混合物)，其在室温下静置后固化。

MS(m/z)：374[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，仅描述了一种立体异构体)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.12-1.43(m，21H)，1.42-1.68(m，2H)，2.18(d，J＝5Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，4.58-4.94(m，2H)，6.84(t，J＝4Hz，1H)，8.70(s，1H)。

c)3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向3-氟-4-(2-氟-1-羟基十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体41b，205mg，0.55mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.21mL，2.75mmol)和三乙基硅烷(0.26mL，1.65mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(44mg，22％)。

MS(m/z)：358[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(m，3H)，1.42-1.20(m，21H)，1.72-1.51(m，2H)，2.73(dd，J＝23和7Hz，2H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，4.61(dd，J＝53和10Hz，1H)，6.77-6.61(m，1H)，8.62(s，1H)。

中间体42

4-(2，2-二氟十三烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向二异丙胺(0.29mL，2.06mmol)的THF(3mL)的冷却的(-78℃)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，1.29mL，2.06mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入3-氟-4-(2-氟十三烷酰基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体42a，255mg，0.69mmol)的THF(3mL)溶液，并将混合物在-40℃下搅拌1h。再次冷却至-78℃后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(520mg，1.65mmol)的THF(2mL)溶液，将混合物在-78℃下搅拌2h，然后温热至室温。在室温下搅拌2h后，缓慢加入水，并通过加入1N盐酸溶液将反应混合物酸化至pH＝2-3。用EtOAc(x3)萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为浅黄色固体的标题化合物(177mg，66％)。

MS(m/z)：390[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.96-0.79(m，3H)，1.44-1.18(m，19H)，1.56-1.47(m，2H)，2.10(q，J＝16和14Hz，2H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，9.19(brs，1H)。

中间体43

4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3，3-二甲基十二烷酸

在-15℃下，向碘化亚铜(I)(167mg，0.87mmol)、三甲基甲硅烷基氯(1.3mL，10.24mmol)和3-甲基丁-2-烯酸甲酯(1.0mL，8.23mmol)的THF(60mL)溶液中滴加溴(壬基)镁(1M的***溶液中，10.5mL，10.5mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，减压除去挥发物，将粗产物在己烷和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到为无色油状物的3，3-二甲基十二烷酸甲酯(2.0g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.92(m，3H)，0.97(s，6H)，1.22-1.32(m，16H)，2.19(s，2H)，3.64(s，3H)。

向3，3-二甲基十二烷酸甲酯(2.0g，8.23mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钾(2.45g，41.15mmol)，然后加入水(2mL)，将得到的混合物加热回流18h。冷却至室温后，减压除去溶剂，将粗产物在水和己烷之间分配。分离各相，通过加入1N盐酸溶液将水相酸化至pH＝2-3，并用***(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为橙色油状物的标题产物(1.34g，71％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.93(m，3H)，1.01(s，6H)，1.26(m，16H)，2.22(s，2H)。

b)3，3-二甲基十二烷酰氯

向3，3-二甲基十二烷酸(中间体43a，600mg，2.62mmol)的DCM(11mL)溶液中加入草酰氯(520μL，6.05mmol)和DMF(1滴)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，得到为油状物的标题化合物(680mg，100％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.95(m，3H)，1.03(s，6H)，1.14-1.40(m，16H)，2.83(s，2H)。

c)4-(3，3-二甲基十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

在氩气气氛下，向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(150mg，0.95mmol)的苯(1.5mL)溶液中加入3，3-二甲基十二烷酰氯(中间体43b，470mg，1.9mmol)的苯(1mL)溶液，然后加入四氯化锡(IV)(168μL，0.37mmol)，将所得溶液在室温下搅拌1小时30分钟。然后加入1N盐酸溶液(1mL)，用EtOAc(x3)萃取反应混合物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(265mg，75％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.93(m，3H)，1.01(s，6H)，1.19-1.30(m，16H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)，2.66(s，2H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，7.32(t，J＝4Hz，1H)，9.05(s，1H)。

d)4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向4-(3，3-二甲基十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体43c，120mg，0.33mmol)的TFA(2.5mL)溶液中滴加三乙基硅烷(157μL，0.98mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的三乙基硅烷(50μL)并将反应混合物在室温下再搅拌24h。减压除去挥发物，将残余物溶于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为浅黄色油状物的标题产物(68mg，59％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.92(m，9H)，1.19-1.30(m，16H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.48(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.48-6.58(m，1H)，8.46(s，1H)。

中间体44

4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)2，2-二甲基十三烷酸乙酯

在-78℃下，向二异丙胺(2.6mL，18.6mmol)的THF(14mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，7.2mL，18.00mmol)。使温度升至0℃并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃，滴加异丁酸乙酯(2.00g，17.13mmol)。在-78℃下继续搅拌1h，然后加入1-溴十一烷(4.17g，17.72mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入含有20mL饱和氯化铵水溶液的冰/水中。然后将混合物用***(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物(4.65g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

b)2，2-二甲基十三烷酸

向2，2-二甲基十三烷酸乙酯(中间体44a，2.00g，7.39mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钾(2.06g，36.71mmol)的水(4mL)溶液，将反应混合物在70℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，加入水，水溶液用***(x2)洗涤。弃去有机层，通过加入5N盐酸水溶液将水相酸化至pH＝5。水相用***(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到为黄色半固体的标题化合物(1.09g，61％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19(s，6H)，1.26-1.29(m，20H)。

c)2，2-二甲基十三烷-1-醇

在氩气气氛下，向氢化铝锂(313mg，8.24mmol)的THF(5mL)悬浮液中滴加2，2-二甲基十三烷酸(中间体44b，500mg，2.06mmol)的THF(5mL)溶液，将混合物在60℃下加热2h。将反应冷却至室温，依次缓慢加入水(0.33mL)、4N氢氧化钠水溶液(0.33mL)和水(1mL)。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤固体。分离有机层，水相用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(385mg，82％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86(s，6H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24-1.29(m，20H)，3.31(s，2H)。

d)2，2-二甲基十三烷基三氟甲磺酸酯

在氩气气氛下，在0℃下，向2，2-二甲基十三烷-1-醇(中间体44c，200mg，0.88mmol)和吡啶(73μL，0.96mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(162μL，0.96mmol)，将所得溶液在室温下搅拌45分钟。冷却至0℃后，加入水，将反应混合物在水和DCM之间分配。分离水层并用DCM(x3)洗涤。将合并的有机层通过相分离器过滤，并在减压下除去溶剂，得到为浅黄色油状物的标题化合物(307mg，97％)，将其不经进一步纯化用于下一合成步骤。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，0.98(s，6H)，1.25-1.30(m，20H)，4.20(s，2H)。

e)4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和2，2-二甲基十三烷基三氟甲磺酸酯(中间体44d)按照中间体1d中所述的实验步骤获得无色油状物(14％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.78-0.86(m，3H)，1.07(s，6H)，1.17-1.25(m，20H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，3.51(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，6.32-6.41(m，1H)。

中间体45

4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)2，2-二氟十四烷-1-醇

向十四烷醇(500mg，2.35mmol)的THF(20mL)溶液中加入吡咯烷-2-羧酸(542mg，4.71mmol)和N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(1.85g，5.86mmol)，将混合物在室温下搅拌20h。然后加入饱和碳酸氢钾水溶液(20mL)，剧烈搅拌所得混合物10分钟。过滤所得沉淀物，用水洗涤，将滤液用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将所得油状物溶于DCM/甲醇(14mL/9mL)的混合物中，并加入硼氢化钠(267mg，7.06mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。冷却至0℃后，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(10mL)，将混合物剧烈搅拌20分钟，然后用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速色谱法(己烷至***)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(310mg，53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.35(m，18H)，1.42-1.54(m，1H)，1.76-1.99(m，3H)，3.67-3.79(m，2H)。

b)2，2-二氟十四烷基三氟甲磺酸酯

由2，2-二氟十四烷-1-醇(中间体45a)按照中间体44d中所述的实验步骤获得黄色油状物(100％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22-1.40(m，18H)，1.45-1.55(m，2H)，1.80-2.08(m，2H)，4.51(t，J＝11.2Hz，2H)。

c)4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和2，2-二氟十四烷基三氟甲磺酸酯(中间体45b)按照中间体1d中所述的实验步骤获得无色油状物(31％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.22-1.33(m，18H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.52(m，2H)，1.91-2.08(m，2H)，4.08(t，J＝11.9Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，6.53(t，J＝4.0Hz，1H)，8.24(s，1H)。

中间体46

4-((2，2-二氟十一烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)2，2-二氟十一烷-1-醇

由十一烷醇按照中间体45a中所述的实验步骤获得白色固体(53％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.25-1.36(m，12H)，1.44-1.53(m，2H)，1.81-1.95(m，2H)，3.73(td，J＝12.8，6.9Hz，2H)。

b)2，2-二氟十一烷基三氟甲磺酸酯

由2，2-二氟十一烷-1-醇(中间体46a)按照中间体44d中所述的实验步骤获得浅棕色固体(99％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.23-1.39(m，12H)，1.46-1.54(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，4.51(t，J＝11.2Hz，2H)。

c)4-((2，2-二氟十一烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28c)和2，2-二氟十一烷基三氟甲磺酸酯(中间体46b)按照中间体1d中所述的实验步骤获得淡灰色固体(30％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.25-1.33(m，12H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，4.08(t，J＝11.9Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，6.53(t，J＝4.0Hz，1H)，8.23(s，1H)。

中间体47

3-氯-4-((2-氟十四烷基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)1-溴-2-氟十四烷

向十四碳-1-烯(5.00g，25.45mmol)的DCM(55mL)溶液中加入三乙胺氢氟酸盐(12.31g，76.36mmol)的DCM(5mL)溶液，将得到的溶液冷却至0℃并避光。然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.98g，27.98mmol)，将反应混合物在室温下搅拌6h，倒入冰/水混合物中，用DCM(x3)萃取。将合并的有机层用0.5N盐酸溶液、4％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(7.50g，100％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.23-1.29(m，18H)，1.36-1.52(m，2H)，1.69-1.81(m，2H)，3.48(m，2H)，4.50-4.78(m，1H)。

b)3-氯-4-((2-氟十四烷基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c)和1-溴-2-氟十四烷(中间体47a)按照中间体1d中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(11％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.83-0.92(m，3H)，1.26(s，20H)，1.58-1.84(m，2H)，3.89(s，3H)，3.97-4.03(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.64-4.98(m，1H)，6.59(d，J＝3.5Hz，1H)，8.62(s，1H)。

中间体48

3-氯-4-((9-乙氧基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氯-4-((9-羟基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

将3-氯-4-羟基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34c，250mg，1.42mmol)、9-溴壬-1-醇(318mg，1.42mmol)和碳酸钾(394mg，2.85mmol)在DMF(4mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，加入1M盐酸溶液直至达到酸性pH，并用EtOAc(x3)萃取反应混合物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化得到的粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(180mg，37％)。

MS(m/z)：318[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.25-1.51(m，12H)，1.51-1.66(m，2H)，1.69-1.88(m，2H)，3.57-3.73(m，2H)，3.82-4.01(m，5H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，8.61(s，1H)。

b)3-氯-4-((9-((甲基磺酰基)氧基)壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向3-氯-4-((9-羟基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体48a，180mg，0.56mmol)的吡啶(3mL)的冷却的(0℃)溶液中加入甲磺酰氯(48μL，0.62mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌2小时30分钟。加入冰和水，将反应混合物用***(x3)萃取。将合并的有机相用6M盐酸溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物(75mg，33％)。

MS(m/z)：396[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.29-1.49(m，10H)，1.69-1.82(m，4H)，3.00(s，3H)，3.84-3.97(m，5H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，8.64(s，1H)。

c)3-氯-4-((9-乙氧基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向钠(23mg，5.06mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入3-氯-4-(9-甲基磺酰氧基壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体48b，75mg，0.19mmol)，将所得混合物在70℃下加热4小时。蒸发溶剂，将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物，得到为油状物的标题化合物(33mg，48％)。

MS(m/z)：360[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.49(m，13H)，1.50-1.62(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，6.51(d，J＝3.5Hz，1H)，8.73(s，1H)。

中间体49

3-甲基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-甲基-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和十三烷酰氯(中间体8a)按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(67％)。

MS(m/z)：350[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.94(m，3H)，1.16-1.43(m，21H)，1.62-1.76(m，2H)，2.63(s，3H)，2.71(m，3H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)。

b)3-甲基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-甲基-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体49a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(50％)。

MS(m/z)：336[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.91(m，3H)，1.19-1.39(m，23H)，1.45-1.54(m，2H)，2.28(s，3H)，2.34-2.42(m，2H)，4.30(q，J＝7Hz，2H)，6.65(d，J＝3Hz，1H)，8.70(s，1H，bb)。

中间体50

4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)2，2-二甲基十二烷酰氯

由2，2-二甲基十二烷酸和草酰氯按照中间体3a中所述的实验步骤获得(93％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.24-1.32(m，22H)，1.59-1.66(m，2H)。

b)4-(2，2-二甲基十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(20mg，0.012mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的冷却(0℃)溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物(31μL，0.25mmol)和2，2-二甲基十二烷酰氯(中间体50a，63mg，0.25mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌6天。将反应混合物在水和DCM之间分配，分离有机层，水层用DCM(x2)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化得到的粗产物，得到为固体的标题化合物(18mg，38％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.32(m，22H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，1.64-1.72(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37(t，J＝4.0Hz，1H)。

c)4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由4-(2，2-二甲基十二烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体50b)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(69％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84(s，6H)，0.85-0.92(m，3H)，1.22-1.32(m，18H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.29(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.48-6.56(m，1H)，8.63(s，1H)。

中间体51

3-氟-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(75mg，0.47mmol)的DMA(0.5mL)溶液中加入磷酸氢钾(266mg，1.52mmol)、降冰片烯(90mg，0.95mmol)、二氯双(乙腈)钯(II)(12mg，0.046mmol)和1-溴十一烷(0.22mL，1.00mmol)。将所得混合物在Kimax反应器中在空气气氛下在90℃下加热21小时。冷却至室温后，将反应混合物用***稀释，并通过垫过滤。滤液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂至干。残余物通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化，得到为白色固体的标题化合物(112mg，75％)。

MS(m/z)：312[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.92(m，3H)，1.20-1.33(m，16H)，1.35(t，J＝7.1Hz，2H)，1.55-1.70(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，5.73(d，J＝3.2Hz，1H)，8.26(s，1H)。

中间体52

3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-5-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

向十三烷酰氯(中间体8a，741mg，3.18mmol)的二氯乙烷(3mL)的冷却(0℃)溶液中加入氯化锌(II)(433mg，3.17mmol)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(250mg，1.59mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液，将所得混合物在50℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化残余物，得到为固体的标题化合物(99mg，18％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.96(m，3H)，1.19-1.43(m，12H)，1.58-1.77(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，6.53(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)。

b)3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-5-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体52a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(29％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.77-0.99(m，3H)，1.15-1.43(m，23H)，1.52-1.78(m，2H)，2.53(t，J＝7.7Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，5.72(d，J＝3.2Hz，1H)，8.59(s，1H)。

中间体53

3-氟-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十四烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(60％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.33(m，22H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)，1.53-1.63(m，2H)，2.52(t，J＝8Hz，2H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，5.73(d，J＝3Hz，1H)，8.30(br s，1H)。

中间体54

3-氟-5-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十五烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(80％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.33(m，24H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)，1.59-1.63(m，2H)，2.52(t，J＝8Hz，2H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，5.73(d，J＝3Hz，1H)，8.33(br s，1H)。

中间体55

3-氟-5-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十六烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(33％)。

MS(m/z)：382[M+1]⁺.

中间体56

3-氟-5-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十七烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得(33％)。

MS(m/z)：396[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.22-1.33(m，28H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，2.56(t，J＝8.2Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，5.73(d，J＝3.2Hz，1H)，8.29(s，1H)。

中间体57

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十八烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得(63％)。

MS(m/z)：410[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.22-1.33(m，30H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，2.56(t，J＝8.2Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，5.73(d，J＝3.2Hz，1H)，8.29(s，1H)。

中间体58

3-氟-5-十九烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十九烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得(52％)。

MS(m/z)：424[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.81-0.89(m，3H)，1.20-1.27(m，32H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.45-1.59(m，2H)，2.48(t，J＝8.2Hz，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，5.80(d，J＝3.2Hz，1H)，11.37(s，1H)。

中间体59

3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和2，2-二甲基十二烷酰氯(中间体50a)按照中间体23a中所述的实验步骤，将反应混合物在50℃下加热17h获得(46％)。通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：0.83-0.91(m，3H)，1.16-1.34(m，22H)，1.68-1.76(m，2H)，3.92(s，3H)，6.83(d，J＝3.0Hz，1H)，9.81(s，1H)。

b)3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体59a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.93(m，246H)，1.23-1.31(m，18H)，2.40(s，2H)，3.87(s，3H)，5.96(d，J＝3.1Hz，1H)，8.65(s，1H)。

中间体60

3-氯-5-(3，3-二氟十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3，3-二氟十二烷-1-醇

向3，3-二氟十二烷酸(如WO9965889中所述制备，236mg，1mmol)的THF(7mL)溶液中滴加氢化铝锂的THF(1M，4mL，4mmol)溶液，将所得混合物在70℃下加热18小时。冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液，将反应混合物搅拌15分钟，过滤形成的固体。将***加入滤液中，分离各相。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为灰色油状物的标题化合物(30mg，13％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.37(m，12H)，1.47(p，J＝8Hz，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)。

b)1-溴-3，3-二氟十二烷

向3，3-二氟十二烷-1-醇(中间体60a，30mg，0.135mmol)的DCM(2mL)的冷却(0℃)溶液中加入三苯基膦(46mg，0.175mmol)和NBS(31mg，0.174mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后加入水并分离各相。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为灰色油状物的标题化合物(27mg，70％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.37(m，12H)，1.41-1.51(m，2H)，1.75-1.89(m，2H)，2.34-2.49(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)。

c)3-氯-5-(3，3-二氟十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由1-溴-3，3-二氟-十二烷(中间体60b)和3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(66％)。

MS(m/z)：364/366[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.35(m，12H)，1.40-1.50(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.88(s，3H)，6.00(d，J＝3Hz，1H)，8.92(br s，1H)。

中间体61

3-氰基-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和1-溴十二烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(19％)。

MS(m/z)：333[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.33(m，18H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.59-1.68(m，2H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，9.62(s，1H)。

中间体62

3-氯-5-十二烷基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

a)3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

由3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和1-溴十二烷按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.82-0.93(m，3H)，1.19-1.35(m，18H)，1.59(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，3.87(s，3H)，5.97(d，J＝3.1Hz，1H)，8.78(s，1H)。

b)3-氯-5-十二烷基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

在0℃下向氢化钠(60％在石蜡油中的分散体，15mg，0.35mmol)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中加入3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体62a，100mg，0.30mmol)，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(38μL，0.60mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(x3)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物，得到为无色油状物的标题化合物(53mg，52％)。

MS(m/z)：342[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.25-1.28(m，18H)，1.57-1.62(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，5.94(s，1H)。

中间体63

3-氟-5-(14-氟十四烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)1-溴-14-氟十四烷

将14-溴代十四烷-1-醇(700mg，2.38mmol)和DAST(0.63mL，4.76mmol)的混合物在35℃下加热4小时。将反应混合物倒入水中并用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(422mg，60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.21-1.34(m，16H)，1.35-1.47(m，4H)，1.60-1.78(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，4.38(t，J＝6.2Hz，1H)，4.50(t，J＝6.2Hz，1H)。

b)3-氟-5-(14-氟十四烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由1-溴-14-氟十四烷(中间体63a)和3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照中间体51中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得淡灰色固体(18％)。

MS(m/z)：372[M+1]⁺.

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：1.22-1.32(m，20H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，1.36-1.42(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，1.62-1.73(m，2H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝6.5Hz，1H)，4.46(t，J＝6.5Hz，1H)，5.72(d，J＝3.2Hz，1H)，8.22(s，1H)。

中间体64

3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

a)3-氟-4-棕榈酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯和十六烷酰氯按照中间体3b中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化获得白色固体(58％)。

MS(m/z)：396[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.88-0.83(m，3H)，1.31-1.22(m，29H)，1.59-1.49(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，7.56(d，J＝4.3Hz，1H)，12.42(s，1H)。

b)3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-棕榈酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体64a)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷至***)纯化获得白色固体(60％)。

MS(m/z)：380[M-1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.89-0.81(m，3H)，1.29-1.21(m，29H)，1.51-1.43(m，2H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，6.71(d，J＝4.7Hz，1H)，11.41(s，1H)。

实施例1

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

向4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1d，76mg，0.24mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.98mL，0.98mmol)，将所得混合物在85℃下加热21小时。冷却至室温后，蒸发有机溶剂。通过加入1M盐酸溶液将所得含水残余物酸化至酸性pH，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干，得到为固体的标题化合物(59mg，98％)。

MS(m/z)：296[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86(t，J＝6Hz，3H)，1.08-1.48(m，18H)，1.58-1.80(m，2H)，3.84(t，J＝6Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.53(s，1H)。

实施例2

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1，75mg，0.25mmol)、乙醇(2mL)、EDC·HCl(58mg，0.30mmol)和4-DMAP(78mg，0.63mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物在水和DCM之间分配，分离水层并用DCM(x3)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(39mg，47％)。

MS(m/z)：324[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.13-1.54(m，21H)，1.62-1.85(m，2H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.30(q，J＝7Hz，2H)，6.54(d，J＝3Hz，2H)，8.68(s，1H)。

实施例3

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1，80mg，0.27mmol)、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2，5-二酮(46mg，0.32mmol)、EDC·HCl(62mg，0.32mmol)和4-DMAP(40mg，0.32mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌21小时。然后将混合物在水和DCM之间分配，分离水层并用DCM(x3)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(61mg，53％)。

MS(m/z)：421[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.13-1.47(m，18H)，1.62-1.85(m，2H)，2.73(s，4H)，3.85(t，2H)，3.90(t，2H)，4.26-4.48(m，2H)，6.42-6.64(m，2H)，8.71(s，1H)。

实施例4

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯

由4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(44％)。

MS(m/z)：407[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.69-0.99(m，3H)，1.17-1.52(m，18H)，1.63-1.82(m，2H)，1.95-2.12(m，2H)，1.95-2.12(m，2H)，2.38(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42-3.58(m，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.86(t，J＝6.6Hz，2H)，4.29-4.39(m，2H)，6.41-6.62(m，2H)。

实施例5

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1)和2，2，2-三氟乙烷-1-醇按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(44％)。

MS(m/z)：378[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.80-0.97(m，3H)，1.12-1.47(m，18H)，1.63-1.83(m，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，4.61(q，J＝8Hz，2H)，6.55-6.71(m，2H)。

实施例6

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-羟基乙酯

由4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1)和乙烷-1，2-二醇(10当量)按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物获得(64％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.18-1.47(m，18H)，1.68-1.79(m，2H)，2.05(t，J＝5.9Hz，1H)，3.87(t，J＝6Hz，2H)，3.90-3.97(m，2H)，4.34-4.46(m，2H)，6.58(d，J＝2Hz，2H)，8.68(s，1H)。

实施例7

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯

由4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1)和2，2′-((氧基双(乙-2，1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)(10当量)按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(43％)。

MS(m/z)：472[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.76-0.98(m，3H)，1.18-1.52(m，18H)，1.67-1.85(m，2H)，3.24(s，1H，OH)，3.62-3.68(m，4H)，3.68-3.73(m，6H)，3.74-3.80(m，4H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.32-4.55(m，2H)，6.46-6.55(m，1H)，6.55-6.68(m，1H)，9.88(s，1H，NH)。

实施例8

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1，80mg，0.27mmol)、异丙基碳酸1-氯乙酯(45mg，0.27mmol)和三乙胺(94μL，0.67mmol)在ACN(2mL)中的混合物在100℃下加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物在水和DCM之间分配。分离有机相，水相用DCM(x3)洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(25mg，21％)。

MS(m/z)：426[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.97(m，3H)，1.13-1.50(m，24H)，1.60(d，J＝5Hz，3H)，1.67-1.85(m，2H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.78-4.99(m，1H)，6.48-6.71(m，2H)，6.91-7.06(m，1H)，8.64(s，1H)。

实施例9

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1，80mg，0.27mmol)、N-(2-氯乙酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯(中间体2，63mg，0.32mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)在ACN(2mL)中的溶液在100℃下加热72小时。冷却至室温后，将反应混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x3)洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/甲醇)和反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化残余物，得到标题化合物(21mg，16％)。

MS(m/z)：454[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.78-0.94(m，3H)，1.16-1.49(m，21H)，1.66-1.79(m，2H)，3.09(s，3H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.14(s，2H)，4.19(t，J＝7Hz，2H)，4.95(s，2H)，6.57(dd，J＝3和2Hz，1H)，6.61-6.71(m，1H)，8.92(s，1H)。

实施例10

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-((L-缬氨酰)氧基)乙酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-羟基乙酯(实施例6，109mg，0.32mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(84mg，0.38mmol)、EDC·HCl(74mg，0.38mmol)和4-DMAP(98mg，0.80mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。然后将反应混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x3)洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化残余物，得到4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)乙酯(111mg，63％)。

MS(m/z)：539[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.80-1.09(m，9H)，1.09-1.65(m，27H)，1.65-1.90(m，2H)，2.03-2.22(m，1H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，4.12-4.30(m，1H)，4.45(s，4H)，4.99(d，J＝7Hz，1H)，6.48-6.65(m，2H)，8.92(s，1H)。

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)乙酯(111mg，0.20mmol)和4M氯化氢溶液在二噁烷(6.2mL，24.8mmol)中的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x2)洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(37mg，41％)。

MS(m/z)：439[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：0.89(t，3H)，0.91(d，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，1.26(s，18H)，1.62-1.78(m，2H)，1.89-2.10(m，1H)，3.32(d，J＝5Hz，1H)，3.85(t，J＝6Hz，2H)，4.24-4.55(m，4H)，6.36-6.69(m，2H)，8.85(s，1H)。

实施例11

4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

将4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1，80mg，0.27mmol)、4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(63mg，0.32mmol)和碳酸钾(94mg，0.67mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x4)洗涤。将合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(首先使用DCM/甲醇作为洗脱液，然后使用己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，18％)。

MS(m/z)：408[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.70-0.99(m，3H)，1.17-1.54(m，18H)，1.66-1.92(m，2H)，2.21(s，3H)，3.86(t，J＝6Hz，2H)，5.00(s，2H)，6.37-6.71(m，2H)，8.70(s，1H)。

实施例12

4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

向4-癸基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体3c，40mg，0.13mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中加入氢氧化钠(18.8mg，0.47mmol)，将混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂。加入水并通过加入1N盐酸溶液将pH调节至2。然后用EtOAc(x3)萃取反应混合物。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(28mg，77％)。

MS(m/z)：270[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.85(t，J＝6Hz，3H)，1.23(s，14H)，1.55-1.39(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，6.75-6.51(m，1H)，11.37-11.11(m，1H)。

实施例13

3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体4c)按照实施例1中所述的实验步骤，使用甲醇作为溶剂获得固体(79％)。

MS(m/z)284[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)0.76-0.90(m，3H)，1.24(d，J＝9Hz，16H)，1.41-1.53(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，6.54-6.73(m，1H)，11.26(s，1H)。

实施例14

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体5b)按照实施例12中所述的实验步骤获得白色固体(50％)。

MS(m/z)298[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)0.76-0.90(m，3H)，1.24(d，J＝8Hz，17H)，1.39-1.57(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，6.56-6.72(m，1H)，11.26(s，1H)。

实施例15

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(实施例14)和2，2，2-三氟乙醇按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.69-0.98(m，3H)，1.15-1.37(m，18H)，1.47-1.60(m，2H)，2.33-2.51(m，2H)，4.65(q，J＝8Hz，2H)，6.55-6.70(m，1H)，8.41(s，1H)。

实施例16

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(实施例14)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按照实施例3中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(18％)。

MS(m/z)：414[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.73-0.88(m，3H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)，1.14-1.30(m，18H)，1.47(t，J＝7Hz，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，3.46(s，4H)，3.52-3.58(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，4.25-4.31(m，2H)，6.68-6.77(m，1H)，11.43(s，1H)。

实施例17

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(实施例14)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得灰色固体(46％)。

MS(m/z)：428[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.82-0.92(m，3H)，1.24-1.38(m，22H)，1.48-1.57(m，2H)，1.61(d，3H)，2.34-2.44(m，2H)，4.84-4.95(m，1H)，6.55-6.64(m，1H)，6.97(q，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)。

实施例18

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(实施例14)和2-甲氧基乙基碳酸1-氯乙酯(中间体6)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)和反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得黄色油状物(84％)。

MS(m/z)：461[M+18]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.91(m，3H)，1.19-1.38(m，18H)，1.48-1.57(m，2H)，1.62(d，J＝5.4Hz，3H)，2.34-2.44(m，2H)，3.38(s，3H)，3.62(t，J＝4.7Hz，2H)，4.21-4.38(m，2H)，6.56-6.62(m，1H)，6.98(q，J＝5.4Hz，1H)，8.45(s，1H)。

实施例19

4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由4-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸(实施例14)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)和反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得黄色油状物(16％)。

MS(m/z)：519[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.27(m，18H)，1.53(d，J＝7Hz，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.52(q，J＝7Hz，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.70-3.76(m，2H)，4.32(ddd，J＝6，4和1Hz，2H)，6.55-6.61(m，1H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，8.48(s，1H)。

实施例20

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

由3-氟-4-十三烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体8b)按照中间体3c中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(70％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.93-0.82(m，3H)，1.26(s，20H)，1.36(t，J＝7Hz，3H)，1.55(dd，J＝13和6Hz，2H)，2.46-2.34(m，2H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，6.66-6.41(m，1H)，8.41(brs，1H)。

实施例21

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(实施例20，2379mg，7.01mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入氢氧化钠(981mg，24.53mmol)，将混合物加热回流过夜。减压除去挥发物，加入水，加入1N盐酸溶液将pH降至2。过滤形成的固体，用水(x3)洗涤并干燥，得到为白色固体的标题化合物(2097mg，95％)。

MS(m/z)：312[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.92-0.75(m，3H)，1.23(m，20H)，1.52-1.41(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，6.75-6.52(m，1H)，11.34-11.16(m，1H)。

实施例22

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯

向3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，100mg，0.32mmol)在2.5∶1的甲醇/DCM混合物(2.1mL)中的溶液中加入DCC(74.2mg，0.36mmol)和4-DMAP(1.96mg，0.02mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用DCM(x3)洗涤固体。减压浓缩合并的有机层，并通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(71mg，68％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(d，J＝7Hz，3H)，1.25(s，20H)，1.53(d，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.62-6.49(m，1H)，8.39(brs，1H)。

实施例23

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸异丙酯

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，125mg，0.4mmo1)的DCM(2.5mL)溶液中加入EDC·HCl(92mg，0.48mmol)、4-DMAP(59mg，0.48mmol)和异丙醇(0.05mL，0.6mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(22mg，16％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.93-0.82(m，3H)，1.41-1.19(m，23H)，1.60-1.48(m，2H)，2.46-2.34(m，2H)，5.20(p，J＝6Hz，1H)，6.59-6.45(m，1H)，8.32(brs，1H)。

实施例24

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁酯

在0℃下，向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，100mg，0.32mmol)的DCM(3mL)溶液中加入草酰氯(0.11mL，1.28mmol)和DMF(4滴)，将混合物在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发至干，将得到的3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-碳酰氯(106mg，0.32mmol)和叔丁醇(1.83mL，19.28mmol)在室温下搅拌22h。将反应混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x3)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(22mg，19％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，MeOD)0.86-0.96(m，3H)，1.31(m，20H)，1.55(s，11H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，6.55(d，J＝5Hz，1H)。

实施例25

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸环己酯

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，110mg，0.35mmol)的DCM(2mL)溶液中加入EDC·HCl(81mg，0.42mmol)和4-DMAP(52mg，0.42mmol)，然后加入环己醇(37mg，0.37mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机层，水层用DCM洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(14mg，10％)。

MS(m/z)：394[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.92-0.74(m，3H)，1.24(d，J＝9Hz，24H)，1.42-1.30(m，2H)，1.53-1.42(m，4H)，1.85-1.63(m，4H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，4.95-4.78(m，1H)，6.77-6.60(m，1H)，11.36(brs，1H)。

实施例26

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸苄酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和苯甲醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得(48％)。

MS(m/z)：402[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.93(m，3H)，1.25(s，20H)，1.43-1.56(m，2H)，2.34-2.48(m，2H)，5.33(s，2H)，6.47-6.62(m，1H)，7.27-7.52(m，5H)，8.36(s，1H)。

实施例27

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和2，2，2-三氟乙醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(51％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，20H)，1.55(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，4.65(q，J＝8Hz，2H)，6.69-6.59(m，1H)，8.41(brs，1H)。

实施例28

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2，5-二酮按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(40％)。

MS(m/z)：437[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.94-0.79(m，3H)，1.26(s，20H)，1.55-1.48(m，2H)，2.45-2.31(m，2H)，2.74(s，4H)，3.95-3.83(m，2H)，4.45-4.33(m，2H)，6.63-6.48(m，1H)，8.46(brs，1H)。

实施例29

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(44％)。

MS(m/z)：423[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.93-0.81(m，3H)，1.26(s，20H)，1.58-1.49(m，2H)，2.04(p，J＝8Hz，2H)，2.39(q，J＝8和8Hz，4H)，3.58-3.49(m，2H)，3.71-3.59(m，2H)，4.45-4.30(m，2H)，6.64-6.50(m，1H)，8.61(brs，1H)。

实施例30

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，150mg，0.48mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(166mg，1.2mmol)，然后加入4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(112mg，0.58mmol)，将混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物在水和甲苯之间分配。分离有机层，水相用甲苯洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(72mg，35％)。

MS(m/z)：424[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.98-0.75(m，3H)，1.25(s，20H)，1.53(d，J＝8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，5.03(s，2H)，6.64-6.56(m，1H)，8.37(brs，1H)。

实施例31

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和N-(2-氯乙酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯(中间体2)按照实施例9中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(41％)。

MS(m/z)：469[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.97-0.78(m，3H)，1.38-1.20(m，23H)，1.61-1.49(m，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.06(s，3H)，4.11(s，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，4.91(s，2H)，6.57(t，J＝4Hz，1H)，8.66(brs，1H)。

实施例32

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-羟基乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和乙-1，2-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(37％)。

MS(m/z)：356[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.84(m，3H)，1.23(s，20H)，1.53-1.42(m，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，3.72-3.57(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，4.79(m，1H)，6.79-6.65(m，1H)，11.40(brs，1H)。

实施例33

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸3-羟基丙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和丙-1，3-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(DCM/甲醇，然后己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(54％)。

MS(m/z)：370[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.93(m，3H)，1.26(s，20H)，1.49-1.54(m，2H)，1.97(p，J＝6Hz，2H)，2.07(t，J＝6Hz，1H)，2.36-2.44(m，2H)，3.77(q，J＝6Hz，2H)，4.38-4.50(m，2H)，6.57(dd，J＝4.6和3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)。

实施例34

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-羟基丁酯由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和丁-1，4-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(27％)。

MS(m/z)：384[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.35(m，20H)，1.49-1.58(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.72(t，J＝6Hz，2H)，4.31(t，J＝6Hz，2H)，6.55(t，J＝4Hz，1H)，8.44(br s，1H)。

实施例35

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸5-羟基戊酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和戊-1，5-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(58％)。

MS(m/z)：398[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.35(m，20H)，1.46-1.56(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.77(p，J＝7Hz，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.68(t，J＝6Hz，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，6.54(t，J＝4Hz，1H)，8.41(br s，1H)。

实施例36

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸6-羟基己酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和己-1，6-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(59％)。

MS(m/z)：412[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.35(m，20H)，1.64-1.40(m，8H)，1.74(p，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，3.66(t，J＝7Hz，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.54(t，J＝4Hz，1H)，8.42(br s，1H)。

实施例37

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸7-羟基庚酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和庚-1，7-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(61％)。

MS(m/z)：426[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.34(m，20H)，1.35-1.47(m，6H)，1.49-1.62(m，4H)，1.73(p，J＝7Hz，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，6.54(t，J＝4Hz，1H)，8.39(br s，1H)。

实施例38

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸8-羟基辛酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和辛-1，8-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(63％)。

MS(m/z)：440[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.46(m，30H)，1.49-1.59(m，2H)，1.71(p，J＝7Hz，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，6.54(t，J＝4Hz，1H)，8.44(br s，1H)。

实施例39

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和1，9-壬二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(26％)。

MS(m/z)：454[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.80-0.95(m，3H)，1.29(d，J＝27.7Hz，30H)，1.55(q，J＝8.4，7.6Hz，4H)，1.72(p，J＝6.7Hz，2H)，2.35-2.45(m，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，4.26(t，J＝6.7Hz，2H)，6.51-6.58(m，1H)，8.40(s，1H)。

实施例40

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和丙-1，2，3-三醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(26％)。

MS(m/z)：386[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.90-0.78(m，3H)，1.24(m，20H)，1.47(t，J＝7Hz，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，3.71(q，J＝6Hz，1H)，4.07(dd，J＝11和6Hz，1H)，4.19(d，J＝4Hz，1H)，4.66(t，J＝6Hz，1H)，4.88(d，J＝5Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，11.37(m，1H)

实施例41

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1，3-二羟基丙-2-基酯

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，200mg，0.64mmol)的DCM(4mL)溶液中加入EDC·HCl(148mg，0.77mmol)和4-DMAP(94mg，0.77mmol)，然后加入2-苯基-1，3-二噁烷-5-醇(122mg，0.67mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离有机相，水相用DCM洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到为白色固体的3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(79mg，26％)。

MS(m/z)：474[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.97-0.78(m，3H)，1.26(s，20H)，1.54(q，J＝9和7Hz，2H)，2.42(t，J＝8Hz，2H)，4.24(dd，J＝13和2Hz，2H)，4.46-4.33(m，2H)，4.98-4.85(m，1H)，5.61(s，1H)，6.63-6.47(m，1H)，7.46-7.33(m，3H)，7.59-7.50(m，2H)，8.62(brs，1H)。

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-苯基-1，3-二噁烷-5-基酯(76mg，0.16mmol)的THF(5mL)溶液中加入10％Pd/C(8mg，0.07mmol)，将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物经垫过滤，用甲醇洗涤数次。合并滤液和洗涤液，蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(58mg，94％)。

MS(m/z)：386[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.32-1.15(m，20H)，1.54-1.41(m，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，3.46-3.39(m，2H)，3.72(q，J＝6Hz，1H)，4.26-4.01(m，2H)，6.77-6.70(m，1H)。

实施例42

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和2，2′-((氧基双(乙-2，1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色蜡状物(40％)。

MS(m/z)：488[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.98-0.76(m，3H)，1.25(s，20H)，1.59-1.48(m，2H)，2.49-2.30(m，2H)，3.29(s，1H)，3.85-3.56(m，14H)，4.41(dd，J＝5和4Hz，2H)，6.57-6.40(m，1H)，9.71(brs，1H)。

实施例43

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(37％)。

MS(m/z)：428[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.96-0.75(m，3H)，1.35-1.13(m，23H)，1.58-1.49(m，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，3.54(q，J＝7Hz，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.84-3.77(m，2H)，4.46-4.39(m，2H)，6.57-6.52(m，1H)，8.54(brs，1H)。

实施例44

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得白色固体(47％)。

MS(m/z)：442[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.96-0.81(m，3H)，1.36-1.20(m，26H)，1.56-1.48(m，2H)，1.61(d，J＝5Hz，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，4.90(p，J＝6Hz，1H)，6.64-6.56(m，1H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，8.39(brs，1H)。

实施例45

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((叔丁氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和叔丁基碳酸1-氯乙酯(中间体9)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得灰色固体(60％)。

MS(m/z)：456[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，20H)，1.49(s，9H)，1.50-1.54(m，2H)，1.59(d，J＝5Hz，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，6.58(t，J＝4Hz，1H)，6.93(q，J＝5Hz，1H)，8.39(s，1H)。

实施例46

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((壬氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和壬基碳酸1-氯乙酯(中间体10)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)0.83-0.91(m，6H)，1.16-1.37(m，32H)，1.49-1.56(m，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，1.64-1.70(m，2H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，4.10-4.21(m，2H)，6.54-6.64(m，1H)，6.98(q，J＝5Hz，1H)，8.43(s，1H)。

实施例47

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((环己基氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和环己基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(63％)。

MS(m/z)：482[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.39(m，20H)，1.42-1.57(m，5H)，1.61(d，J＝5Hz，3H)，1.69-1.78(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，4.63(tt，J＝9和4Hz，1H)，6.60(dd，J＝5和4Hz，1H)，6.98(q，J＝7Hz，1H)，8.73(br s，1H)。

实施例48

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((苄基氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和(1-氯乙基)碳酸苄酯(中间体11)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(15％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.34(m，20H)，1.53(p，J＝7Hz，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，5.15(d，J＝12Hz，1H)，5.21(d，J＝12Hz，1H)，6.59(t，J＝4Hz，1H)，7.00(q，J＝5Hz，1H)，7.31-7.40(m，5H)，8.48(s，1H)。

实施例49

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和(2-甲氧基乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体6)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得透明油状物(22％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.34(m，20H)，1.53(p，J＝7Hz，2H)，1.61(d，J＝5Hz，3H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，3.37(s，3H)，4.25-4.34(m，1H)，6.59(t，J＝4Hz，1H)，6.98(q，J＝5Hz，1H)，8.49(s，1H)。

实施例50

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-羟基丙氧基)羰基)氧基)乙酯

将3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21，200mg，0.64mmol)、(1-氯乙基)碳酸3-(苄氧基)丙酯(中间体12，210mg，0.77mmol)和三乙胺(0.22mL，1.60mmol)在ACN(5mL)中的混合物在100℃下加热20小时。冷却至室温后，将混合物在水和DCM之间分配。分离有机层，水层用DCM(x2)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过快速色谱法(己烷/***)纯化残余物，得到3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-(苄基氧基)丙氧基)羰基)氧基)乙酯(46mg，13％)

MS(m/z)：565[M+18]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27(d，J＝12Hz，20H)，1.46-1.57(m，2H)，1.61(d，J＝5Hz，3H)，1.90-2.07(m，2H)，2.39(t，J＝7Hz，2H)，3.56(t，J＝6Hz，2H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.46-6.74(m，1H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，7.28-7.37(m，5H)，8.36(s，1H)。

向3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(1-(((3-(苄基氧基)丙氧基)羰基)氧基)乙酯(46mg，0.08mmol)的THF(4mL)溶液中加入10％Pd/C(9mg)，将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌4小时。将混合物通过垫过滤，将滤液蒸发至干，残余物经反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化，得到标题化合物(29mg，75％)。

MS(m/z)：475[M+18]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝12.6Hz，20H)，1.45-1.58(m，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，1.92(p，J＝6Hz，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，4.33(hept，J＝5.9和5.4Hz，2H)，6.55-6.64(m，1H)，6.97(q，J＝5.5Hz，1H)，8.45(s，1H)。

实施例51

3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例21)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得无色油状物(27％)。

MS(m/z)：516[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ.91-0.84(m，3H)，1.33-1.16(m，23H)，1.54-1.48(m，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，2.44-2.37(m，2H)，3.52(q，J＝7Hz，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，4.37-4.27(m，2H)，6.61-6.56(m，1H)，6.98(q，J＝5Hz，1H)，8.43(brs，1H)。

实施例52

3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体13c)按照实施例12中所述的实验步骤获得白色固体(89％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.82-0.89(m，3H)，1.23(s，22H)，1.42-1.52(m，2H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，6.63-6.67(m，1H)，11.25(s，1H)。

实施例53

3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体14b)按照实施例21中所述的实验步骤获得白色固体(51％)。

MS(m/z)：338[M-1]^-.

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.83(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17-1.28(m，24H)，1.41-1.50(m，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，6.63(t，J＝4.1Hz，1H)，11.25(bs，1H)，12.31(s，1H)。

实施例54

3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体15b)按照实施例21中所述的实验步骤获得白色固体(77％)。

MS(m/z)：366[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.85(t，J＝6.8Hz，2H)，1.17-1.32(m，28H)，1.40-1.52(m，2H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，6.61(s，1H)，11.18(s，1H)。

实施例55

5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由5-十二烷基-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体16b)按照实施例12中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得黑色油状物(29％)。

MS(m/z)：298[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，18H)，1.52-1.70(m，2H)，2.55(t，J＝7Hz，2H)，5.77(s，1H)，8.54(s，1H)。

实施例56

3-氯-4-癸基-1H-吡咯-2-羧酸

向3-氯-4-癸基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体17b，174mg，0.58mmol)的乙醇(3mL)和水(0.6mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(97mg，2.32mmol)，将反应在78℃下搅拌2小时。在减压下部分除去挥发物，加入水并通过加入1N盐酸溶液将pH调节至1-2。过滤沉淀物，用水冲洗并干燥，得到为白色固体的标题化合物(130mg，78％)。

MS(m/z)：286/288[M+1/M+3]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.84(t，J＝6Hz，3H)，1.23(s，14H)，1.53-1.41(m，2H)，2.34(t，J＝7Hz，2H)，6.79(s，1H)，11.64(s，1H)。

实施例57

3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体18b)按照实施例56中所述的实验步骤获得(80％)。

MS(m/z)：300，302[M+1/M+3]⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.18-1.35(m，16H)，1.48(p，J＝8和7Hz，2H)，2.34(t，J＝8Hz，2H)，6.80(d，J＝3Hz，1H)，11.68(s，1H)。

实施例58

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体19b)按照实施例56中所述的步骤获得白色固体(20％)。将得到的棕色固体用***研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：314[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.26(m，J＝8.0Hz，18H)，1.53-1.40(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，6.50(s，1H)，8.25(s，1H)，10.95(s，1H)。

实施例59

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬酯

由3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例58)和壬-1，9-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤获得白色固体(42％)。

MS(m/z)：457[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.22-1.27(m，12H)，1.30-1.36(m，10H)，1.40-1.49(m，2H)，1.53-1.58(m，8H)，1.67-1.79(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，6.69(d，J＝3.2Hz，1H)，8.87(bs，1H)。

实施例60

3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯

由3-氯-4-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例58)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2，5-二酮按照实施例25中所述的步骤获得无色油状物(36％)。

MS(m/z)：439[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝15.8Hz，18H)，1.57-1.44(m，2H)，1.60(d，J＝9.9Hz，4H)，2.51-2.28(m，2H)，3.99-3.79(m，2H)，4.46-4.34(m，2H)，6.70(s，1H)，9.06(br s，1H)。

实施例61

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

向3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体20b，35mg，0.10mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.41mL，0.82mmol)，将混合物在45℃下搅拌过夜。减压除去甲醇，加入水，加入2N盐酸溶液将pH调节至2。过滤分离形成的白色固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(25mg，75％)。

MS(m/z)：328[M+1]⁺.

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)：0.83(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22-1.26(m，20H)，1.41-1.44(m，2H)，2.21-2.29(m，2H)，6.32(s，1H)，10.5(br s，1H)。

实施例62

3-氯-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体21b)按照实施例56.中所述的步骤获得白色固体(29％)。

MS(m/z)：356[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.91-0.79(m，3H)，1.23(m，24H)，1.52-1.43(m，2H)，2.40-2.29(m，2H)，6.77(s，1H)。

实施例63

3-氯-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体22b)按照实施例56中所述的步骤获得白色固体(66％)。

MS(m/z)：370[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.29-1.18(m，26H)，1.47(p，J＝2Hz 2H)，2.34(t，J＝8Hz，2H)，6.78(s，1H)，11.66(br s，1H)。

实施例64

3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

向3-氯-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体23b，30mg，0.095mmol)的乙醇(1.5mL)和水(0.25mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(21mg，0.5mmol)，将混合物在80℃下加热20小时。除去溶剂，加入EtOAc和水，加入1N盐酸溶液使pH呈酸性。分离各相，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(14mg，39％)。

MS(m/z)：300/302[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.94(m，3H)，1.19-1.40(m，16H)，1.54-1.67(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，6.02(br s，1H)，8.92(br s，1H)。

实施例65

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体24e)按照实施例64中所述的步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化粗产物获得白色固体(33％)。

MS(m/z)：314/316[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.36(m，18H)，1.61(p，J＝8Hz，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，6.03(d，J＝3Hz，1H)，8.87(br s，1H)。

实施例66

3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体25b)按照实施例12中所述的步骤，然后通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(26％)。

MS(m/z)：328/330[M+1，Cl]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86-0.90(m，3H)，1.15-1.26(m，20H)，1.49-1.67(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，6.02(s，1H)，8.82(s，1H)。

实施例67

3-氯-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体26b)按照实施例64中所述的步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化粗产物获得白色固体(69％)。

MS(m/z)：342/344[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，22H)，1.61(p，J＝8Hz，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，6.02(d，J＝3Hz，1H)，8.86(br s，1H)。

实施例68

3-溴-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-溴-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体27b)按照实施例12中所述的步骤获得白色固体(13％)。将所得粗产物用***洗涤，过滤，得到标题化合物。

MS(m/z)：370，372[M-1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆+CDCl₃)：0.88(t，J＝6.7Hz，3H)，1.26(m，20H)，1.47(m，2H)，2.32(m，2H)，6.51(s，1H)，10.93(s，1H)。

实施例69

1-丁基-3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

在0℃下，向氢化钠(60％在石蜡油中的分散体，30mg，0.75mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中加入3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(实施例20，200mg，0.58mmol)，将所得溶液在0℃下搅拌20分钟。加入1-碘丁烷(135mg，0.73mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取液用水(x3)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。使用

纯化系统(DCM/甲醇)纯化残余物，得到为无色油状物的1-丁基-3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(75mg，33％)。

MS(m/z)：396[M+1]⁺.

由1-丁基-3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照实施例21中所述的步骤获得为白色固体(22％)的1-丁基-3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸。将粗产物用己烷研磨，得到标题化合物。

MS(m/z)：368[M+1]⁺.

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.27(d，J＝23.3Hz，20H)，1.52(dt，J＝14.8，7.5Hz，4H)，1.72-1.64(m，2H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，4.15(t，J＝7.1Hz，2H)，6.51(d，J＝5.5Hz，1H)。

实施例70

3-氟-1-异丙基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(实施例20)和2-碘丙烷按照实施例69中所述的实验步骤获得白色固体(4％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺.

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(s，20H)，1.38(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(dq，J＝17.5，10.1，8.8Hz，2H)，2.39(t，2H)，5.29(m，J＝6.6Hz，1H)，6.70(d，J＝5.5Hz，1H)。

实施例71

4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(癸氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体28d)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(19％)。将固体用甲醇研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：284[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.82-0.91(m，3H)，1.22-1.31(m，12H)，1.32-1.40(m，2H)，1.58-1.69(m，2H)，3.83(t，J＝6.5Hz，2H)，6.57(s，1H)，10.98(bs，1H)。

实施例72

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体29)按照实施例21中所述的实验步骤获得白色固体(20％)。将粗固体用甲醇研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：298[M-1]^-.

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.85(t，J＝6.0Hz，3H)，1.17-1.43(m，16H)，1.55-1.71(m，2H)，3.84(t，J＝6.4Hz，2H)，6.62(s，3H)，11.09(bs，1H)。

实施例73

4-(十二烷氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(十二烷氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体30)按照实施例21中所述的实验步骤获得白色固体(81％)。将粗固体用己烷和***研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

MS(m/z)：312[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83(t，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.29(m，16H)，1.31-1.35(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，6.59(s，1H)，11.06(s，1H)，12.51(s，1H)。

实施例74

3-氟-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体31)按照实施例21中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化粗产物获得(30％)。

MS(m/z)：328[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.16-1.43(m，20H)，1.71(dt，J＝14.6，6.7Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，6.45(d，J＝4.4Hz，1H)。

实施例75

3-氟-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十三烷氧基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体32)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(72％)。

MS(m/z)：340[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.82-0.88(m，3H)，1.20-1.30(m，20H)，1.31-1.41(m，2H)，1.63(p，J＝6.5Hz，2H)，3.84(t，J＝6.5Hz，2H)，6.61(t，J＝4.0Hz，1H)，11.08(bs，1H)，12.48(bs，1H)。

实施例76

4-(十二烷基硫代)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(十二烷基硫代)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体33b)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(58％)。

MS(m/z)：328[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.82-0.88(m，3H)，1.18-1.26(m，18H)，1.28-1.36(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝3.6Hz，1H)，11.79(bs，1H)，12.68(bs，1H)。

实施例77

3-氯-4-(壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体34d)按照实施例12中所述的实验步骤获得(75％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.77-1.05(m，3H)，1.22-1.54(m，12H)，1.73(p，J＝6.5Hz，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，6.62(s，1H)。

实施例78

3-氯-4-(癸氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(癸氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体35)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(70％)。

MS(m/z)：300[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.83-0.88(m，3H)，1.20-1.34(m，12H)，1.33-1.40(m，2H)，1.65(p，J＝6.6Hz，2H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，11.52(bs，1H)，12.60(bs，1H)。

实施例79

3-氯-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体36)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(43％)。

MS(m/z)：314[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.83-0.88(m，3H)，1.21-1.32(m，16H)，1.32-1.45(m，2H)，1.64(p，J＝6.6Hz，2H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，6.71(d，J＝2.6Hz，1H)，11.51(bs，1H)，12.61(bs，1H)。

实施例80

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体37)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(67％)。

MS(m/z)：328[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.83-0.89(m，3H)，1.20-1.33(m，16H)，1.31-1.41(m，2H)，1.63(p，J＝6.6Hz，2H)，3.78(t，J＝6.6Hz，2H)，6.39(s，1H)，10.79(bs，1H)。

实施例81

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和2，2，2-三氟乙-1-醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得黄色固体(34％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.97(m，3H)，1.16-1.50(m，18H)，1.71-1.86(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(q，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，8.61(s，1H)。

实施例82

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸9-羟基壬酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和壬-1，9-二醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物获得灰色固体(30％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.93(m，3H)，1.17-1.49(m，28H)，1.49-1.63(m，2H)，1.66-1.84(m，4H)，3.59-3.70(m，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，6.51(d，J＝3.4Hz，1H)，8.63(s，1H)。

实施例83

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得灰色固体(10％)。

MS(m/z)：446[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.84-0.94(m，3H)，1.15-1.51(m，21H)，1.76(dt，J＝14.5，6.6Hz，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，3.58-3.65(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，4.42-4.46(m，2H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，9.04(s，1H)。

实施例84

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和丙-1，2，3-三醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(***/甲醇)纯化粗产物获得(17％)。

MS(m/z)：404/406[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.37(m，16H)，1.38-1.48(m，2H)，1.76(p，J＝7Hz，2H)，2.12(br s，1H)，3.72(dd，J＝11和6Hz，1H)，3.78(dd，J＝11和4Hz，1H)，3.89(t，J＝7Hz，2H)，4.05(p，J＝6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11和6Hz，1H)，4.44(dd，J＝11和5Hz，1H)，6.56(d，J＝3Hz，1H)，8.75(br s，1H)。

实施例85

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得浅灰色油状物(53％)。

MS(m/z)：477[M+17]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.83-0.93(m，59H)，1.20-1.52(m，24H)，1.63(d，J＝5.4Hz，3H)，1.70-1.83(m，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，2H)，4.90(p，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(q，J＝5.4Hz，1H)，8.59(s，1H)。

实施例86

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化粗产物获得黄色油状物(12％)。

MS(m/z)：551[M+17]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.91(m，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，18H)，1.39-1.47(m，2H)，1.63(d，J＝5Hz，3H)，1.71-1.80(m，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.57-3.60(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.89(t，J＝7Hz，2H)，4.30-4.35(m，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，8.71(s，1H)。

实施例87

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-羟基丙氧基)羰基)氧基)乙酯

向3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80，127mg，0.385mmol)和三乙胺(161μL，1.16mmol)在ACN(2.5mL)中的悬浮液中加入(1-氯乙基)碳酸3-(苄基氧基)丙基酯(中间体12，158mg，0.58mmol)，将混合物在100℃下加热20小时。然后除去溶剂并通过快速色谱法(己烷/***)纯化所得残余物，得到为透明油状物的3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-(苄基氧基)丙氧基)羰基)氧基)乙酯(100mg，46％)。

MS(m/z)：583/585[M+17/M+19]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.23-1.36(m，20H)，1.38-1.47(m，2H)，1.63(d，J＝5Hz，3H)，1.71-1.80(m，2H)，1.98(p，J＝6Hz，2H)，3.56(t，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，4.49(s，2H)，6.53(d，J＝4Hz，1H)，6.59(q，J＝5Hz，1H)，7.23-7.36(m，5H)，8.60(br s，1H)。

向3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((3-(苄基氧基)丙氧基)羰基)氧基)乙酯(95mg，0.168mmol)的THF(5mL)溶液中加入10％Pd-C(18mg，0.017mmol)，将所得悬浮液在氢气气氛下搅拌2小时。然后将反应混合物用

垫过滤，蒸发溶剂。通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化残余物，得到为透明油状物的标题化合物(60mg，75％)。

MS(m/z)：493/495[M+17/M+19]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.38(m，18H)，1.39-1.46(m，2H)，1.63(d，J＝5Hz，3H)，1.76(p，J＝7Hz，2H)，1.92(p，J＝6Hz，2H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，3.89(t，J＝7Hz，2H)，4.28-4.40(m，2H)，6.56(d，J＝3Hz，1H)，6.96(q，J＝5Hz，1H)，8.70(brs，1H)。

实施例88

3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

将3-氯-4-(十二烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例80，100mg，0.30mmol)、4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(70mg，0.36mmol)和碳酸钾(63mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入水和DCM，分离有机层，水层用DCM(x1)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(69mg，51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)0.75-1.02(m，3H)，0.98-1.52(m，18H)，1.64-1.88(m，2H)，2.22(s，3H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，5.05(s，2H)，6.56(d，J＝3.5Hz，1H)，8.60(s，1H)。

实施例89

3-氯-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(十三烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体38)按照实施例21中所述的实验步骤获得浅灰色固体(37％)。

MS(m/z)：344/346[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.53(m，20H)，1.68-1.77(m，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，6.60(br s，1H)。

实施例90

3-氯-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(十四烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体39)按照实施例12中所述的实验步骤获得白色固体(85％)。

MS(m/z)：358/360[M+1/M+3]⁺

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.81-0.89(m，3H)，1.18-1.30(m，20H)，1.32-1.42(m，2H)，1.64(p，J＝6Hz，2H)，3.84(t，J＝6Hz，2H)，6.70(s，1H)，11.50(s，1H)。

实施例91

3-氟-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十五烷酰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体14a)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(63％)。

MS(m/z)：352[M-1]^-.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.81-0.88(m，3H)，1.17-1.31(m，18H)，1.45-1.58(m，4H)，2.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，7.46(d，J＝3.9Hz，1H)。

实施例92

4-(12-乙氧基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(12-溴十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体40c)按照实施例12中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化粗产物获得白色固体(25％)。

MS(m/z)：342[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，MeOD)：1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.31(s，16H)，1.63-1.49(m，4H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，3.56-3.38(m，4H)，6.58(d，J＝5Hz，1H)。

实施例93

3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-(2-氟十三烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体41c)按照实施例12中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(***/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(49％)。

MS(m/z)：330[M+1]⁺

1H-NMR(400MHz，CD₃OD)：0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.29(s，18H)，1.51-1.66(m，2H)，2.71(dd，J＝22和6Hz，2H)，4.47-4.72(m，1H)，6.68(d，J＝5Hz，1H)。

实施例94

4-(2，2-二氟十三烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

向4-(2，2-二氟十三烷酰基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体42，88mg，0.23mmol)的TFA(1.5mL)的冷却(0℃)溶液中滴加三乙基硅烷(0.11mL，0.68mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去三氟乙酸，将粗产物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。将得到的棕色半固体溶解在乙醇(1mL)中，加入4M氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.56mmol)，将混合物加热回流1小时。真空除去溶剂，加入水，加入1N盐酸溶液将溶液的pH调节至2-3。然后用EtOAc(x3)萃取反应混合物。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发至干。通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)纯化残余物，得到为白色固体的标题产物(6mg，9％)。

MS(m/z)：348[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：1.01-0.82(m，3H)，1.29(s，16H)，1.56-1.43(m，2H)，1.80(dq，J＝17和8Hz，2H)，2.97(t，J＝16Hz，2H)，6.70(d，J＝5Hz，1H)。

实施例95

4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(3，3-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体43d)按照实施例12中所述的实验步骤获得棕色固体(88％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.79-0.88(m，9H)，1.21(m，16H)，1.32-1.41(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，6.51-6.74(m，1H)，11.20(s，1H)。

实施例96

4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-((2，2-二甲基十三烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体44e)按照实施例12中所述的实验步骤，然后通过制备型HPLC-MS(梯度由水至ACN/甲醇1∶1)纯化粗产物获得灰白色固体(14％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.91(m，3H)，0.96(s，6H)，1.22-1.33(m，20H)，3.56(s，2H)，6.46(s，1H)，8.40(s，1H)。

实施例97

4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-((2，2-二氟十四烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体45c)按照实施例21中所述的实验步骤获得灰白色固体(82％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.89(m，3H)，1.22-1.32(m，18H)，1.37-1.49(m，2H)，1.85-2.04(m，2H)，4.12(t，J＝13.0Hz，2H)，6.62(s，1H)，10.97(s，1H)。

实施例98

4-((2，2-二氟十一烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-((2，2-二氟十一烷基)氧基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体46c)按照实施例12中所述的实验步骤获得白色固体(52％)。将粗产物用己烷研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.79-0.89(m，3H)，1.20-1.35(m，12H)，1.39-1.47(m，2H)，1.86-2.04(m，2H)，4.15(t，J＝12.9Hz，2H)，6.76(t，J＝4.0Hz，1H)，11.26(s，1H)，12.59(s，1H)。

实施例99

3-氯-4-((2-氟十四烷基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-((2-氟十四烷基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体47b)按照实施例12中所述的实验步骤获得黄色固体(49％)。

MS(m/z)：374[M-1]^-

¹H NMR(400MHz，MeOD)：0.85-0.93(m，3H)，1.21-1.55(m，20H)，1.61-1.80(m，2H)，3.93-3.98(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，4.62-4.82(m，1H)，6.63(s，1H)。

实施例100

3-氯-4-((9-乙氧基壬基)氧基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-4-(9-乙氧基壬氧基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体48c)按照实施例12中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.01％甲酸)和快速色谱法(DCM/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(20％)。

MS(m/z)：332[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.39(m，8H)，1.39-1.50(m，2H)，1.57(p，J＝6.8Hz，2H)，1.70-1.82(m，2H)，3.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.53(m，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，6.60(d，J＝3.4Hz，1H)，8.83(s，1H)。

实施例101

3-甲基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-甲基-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体49b)按照实施例12中所述的实验步骤获得固体(87％)。

MS(m/z)：308[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.24(s，20H)，1.50(p，J＝7Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.32-2.46(m，2H)，6.66(d，J＝3Hz，1H)。

实施例102

4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸

由4-(2，2-二甲基十二烷基)-3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体50c)按照实施例1中所述的实验步骤，使用甲醇作为反应溶剂，使用DCM作为用于最终萃取的溶剂，获得白色固体(98％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85(s，6H)，0.86-0.94(m，3H)，1.22-1.33(m，18H)，2.31(s，2H)，6.58-6.64(m，1H)，8.55(s，1H)。

实施例103

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例72)和2，2，2-三氟乙-1-醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得白色固体(30％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.91(m，3H)，1.22-1.48(m，16H)，1.66-1.82(m，2H)，3.93(t，J＝6.6Hz，2H)，4.65(q，J＝8.4Hz，2H)，6.54(t，J＝4.1Hz，1H)，8.10(s，1H)。

实施例104

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例72)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得固体(18％)。

MS(m/z)：416[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.23-1.36(m，14H)，1.37-1.45(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.59-3.62(m，2H)，3.69-3.71(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)；4.42-4.45(m，2H)，6.43-6.46(m，1H)，8.29(br s，1H)。

实施例105

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例72)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得白色固体(50％)。

MS(m/z)：430[M+1]⁺.

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.24-1.33(m，20H)，1.36-1.46(m，2H)，1.61(d，J＝5Hz，3H)，1.68-1.76(m，2H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)，4.90(hept，J＝6Hz，1H)，6.50(t，J＝4Hz，2H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，8.13(s，1H)。

实施例106

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例72)和(2-甲氧基乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体6)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(使用己烷/DCM和己烷/***作为洗脱剂)纯化粗产物获得白色固体(23％)。

MS(m/z)：463[M+18]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.93(m，3H)，1.17-1.47(m，16H)，1.62(d，J＝5.4Hz，3H)，1.66-1.78(m，2H)，3.38(s，3H)，3.61(t，J＝4.7Hz，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20-4.38(m，2H)，6.50(t，J＝4.1Hz，1H)，6.98(q，J＝5.4Hz，1H)，8.23(s，1H)。

实施例107

3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由3-氟-4-(十一烷氧基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例72)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)和反相色谱法(水/ACN，二者均含有0.5％甲酸)纯化粗产物获得无色油状物(14％)。

MS(m/z)：504[M+1]⁺和521[M+17]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.92(m，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.24-1.35(m，14H)，1.37-1.46(m，2H)，1.62(d，J＝5Hz，3H)，1.68-1.77(m，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.57-3.60(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)，4.32(ddd，J＝6，4和1Hz，2H)，6.49(t，J＝4Hz，1H)，6.97(q，J＝5Hz，1H)，8.18(s，1H)。

实施例108

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例61)和2，2，2-三氟乙-1-醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(使用己烷/DCM和己烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化粗产物获得白色固体(29％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.83-0.92(m，3H)，1.22-1.39(m，20H)，1.53(d，J＝8.9Hz，2H)，2.41-2.49(m，2H)，4.66(q，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝3.3Hz，1H)，8.86(s，1H)。

实施例109

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例61)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(13％)。

MS(m/z)：444/446[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.24-1.36(m，20H)，1.54(p，J＝7Hz，2H)，2.44(t，J＝8Hz，2H)，3.54(q，J＝7Hz，2H)，3.59-3.62(m，2H)，3.69-3.71(m，2H)，4.42-4.45(m，2H)，6.68(d，J＝3Hz，1H)，9.09(br s，1H)。

实施例110

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例61)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得无色油状物(55％)。

MS(m/z)：458/460[M+1]⁺.

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.22-1.35(m，26H)，1.53(m，2H)，1.63(d，J＝5Hz，3H)，2.40-2.47(m，2H)，4.90(hept，J＝6Hz，1H)，6.72(d，J＝3Hz，1H)，6.98(q，J＝5Hz，1H)，8.86(s，1H)。

实施例111

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例61)和(2-甲氧基乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体6)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(使用己烷/EtOAc和己烷/DCM作为洗脱剂)纯化粗产物获得无色油状物(29％)。

MS(m/z)：491[M+17]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.43(m，20H)，1.54(p，J＝7.3Hz，2H)，1.63(d，J＝5.4Hz，3H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.61(t，J＝4.7Hz，2H)，4.17-4.40(m，2H)，6.72(d，J＝3.2Hz，1H)，6.99(q，J＝5.4Hz，1H)，8.89(s，1H)。

实施例112

3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由3-氯-4-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例61)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法纯化粗产物获得无色油状物(15％)。

MS(m/z)：532[M+1]⁺和549[M+17]⁺.

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.36(m，20H)，1.55(d，J＝7Hz，2H)，1.63(d，J＝5Hz，3H)，2.40-2.46(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.71-3.74(m，2H)，4.30-4.34(m，2H)，6.69-6.74(m，1H)，6.98(q，J＝5Hz，1H)，8.96(s，1H)。

实施例113

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和2，2，2-三氟乙-1-醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/DCM)纯化粗产物获得白色固体(55％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85-0.91(m，3H)，1.23-1.39(m，18H)，1.61(p，J＝7.7Hz，2H)，2.52-2.63(m，2H)，4.65(q，J＝8.4Hz，2H)，6.03(d，J＝3.1Hz，1H)，8.67(s，1H)。

实施例114

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(33％)。

MS(m/z)：430/432[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.36(m，18H)，1.60(p，J＝7Hz，2H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.79-3.84(m，2H)，4.40-4.45(m，2H)，5.97(d，J＝3Hz，1H)，8.89(br s，1H)。

实施例115

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-((异丙氧基羰基)氧基)乙酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和异丙基碳酸1-氯乙酯按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/***)纯化粗产物获得棕色油状物(56％)。

MS(m/z)：444[M]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86-0.93(m，3H)，1.23-1.28(m，18H)，1.30(dd，J＝6.2，1.4Hz，6H)，1.56-1.61(m，2H)，1.63(d，J＝5.4Hz，3H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，4.82-5.00(m，1H)，5.98(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97(q，J＝5.4Hz，1H)，8.67(s，1H)。

实施例116

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸1-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氧基)乙酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和(2-甲氧基乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体6)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(使用己烷/***和己烷/DCM作为洗脱剂)纯化粗产物获得(25％)。

MS(m/z)：477，479[M+17，M+19]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.82-0.95(m，3H)，1.21-1.38(m，18H)，1.53-1.61(m，2H)，1.63(d，J＝5.4Hz，3H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.61(t，J＝4.7Hz，2H)，4.22-4.37(m，2H)，5.95-6.00(m，1H)，6.97(q，J＝5.4Hz，1H)，8.83(s，1H)。

实施例117

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸4-氧代-3，5，8，11-四氧杂十三烷-2-基酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)碳酸1-氯乙酯(中间体7)按照实施例8中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(使用DCM/甲醇和己烷/***作为洗脱剂)纯化粗产物获得油状物(27％)。

MS(m/z)：535，537[M+17，M+19]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24-1.41(m，18H)，1.56-1.61(m，2H)，1.63(d，J＝5.4Hz，3H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，3.52(q，J＝7.0Hz，3H)，3.56-3.66(m，4H)，3.71-3.77(m，2H)，4.28-4.39(m，2H)，5.99(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97(q，J＝5.4Hz，1H)，8.72(s，1H)。

实施例118

3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸2，3-二羟基丙酯

由3-氯-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸(实施例65)和丙-1，2，3-三醇(10当量)按照实施例25中所述的实验步骤，然后通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化粗产物获得(27％)。

MS(m/z)：388/390[M+1/M+3]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.17-1.36(m，18H)，1.60(p，J＝7Hz，2H)，2.55(t，J＝8Hz，1H)，3.72(dd，J＝11和6Hz，1H)，3.78(dd，J＝11和4Hz，1H)，3.93(d，J＝4Hz，1H)，4.00-4.07(m，1H)，4.34(dd，J＝11和6Hz，1H)，4.42(dd，J＝11和5Hz，1H)，5.99(d，J＝3Hz，1H)，8.88(br s，1H)。

实施例119

3-氟-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十一烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体51)按照实施例21中所述的实验步骤获得固体(75％)。

MS(m/z)：284[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.84-0.92(m，3H)，1.21-1.39(m，16H)，1.60(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，5.78(d，J＝3.1Hz，1H)，8.38(s，1H)。

实施例120

3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十三烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体52b)按照实施例21中所述的实验步骤获得固体(75％)。

MS(m/z)：312[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81-0.92(m，3H)，1.21-1.40(m，20H)，1.53-1.69(m，2H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，5.74-5.81(m，1H)，8.34(s，1H)。

实施例121

3-氟-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十四烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体53)按照实施例64中所述的实验步骤获得浅棕色固体(63％)。

MS(m/z)：326[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.36(m，22H)，1.57-1.64(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，5.77(d，J＝3Hz，1H)，8.53(br s，1H)。

实施例122

3-氟-5-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十五烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体54)按照实施例56中所述的实验步骤获得灰白色固体(66％)。

MS(m/z)：340[M+1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.34(m，24H)，1.51-1.62(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，5.71(br s，1H)，8.55(br s，1H)。

实施例123

3-氟-5-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体55)按照实施例21中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(79％)。

MS(m/z)：354[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.83(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.30(m，26H)，1.40-1.48(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，5.40(s，1H)，9.90(s，1H)。

实施例124

3-氟-5-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十七烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体56)按照实施例21中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(81％)。

MS(m/z)：368[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.28(m，28H)，1.45-1.57(m，2H)，2.47(d，J＝7.6Hz，2H)，5.75(d，J＝2.6Hz，1H)，11.21(s，1H)。

实施例125

3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十八烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体57)按照实施例21中所述的实验步骤，然后通过反相色谱法(水/甲醇)纯化粗产物获得白色固体(14％)。

MS(m/z)：382[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.19-1.35(m，30H)，1.53-1.66(m，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，5.78(d，J＝3.1Hz，1H)，8.37(s，1H)。

实施例126

3-氟-5-十九烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-十九烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体58)按照实施例56中所述的实验步骤获得白色固体(67％)。

MS(m/z)：396[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.18-1.30(m，32H)，1.48-1.57(m，2H)，2.42-2.48(m，2H)，5.75(d，J＝2.6Hz，1H)，11.21(s，1H)，12.19(s，1H)。

实施例127

3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

向3-氯-5-(2，2-二甲基十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体59b，115mg，0.32mmol)的乙醇(1mL)和水(0.5mL)的溶液中加入氢氧化钠(39mg，0.97mmol)，将所得混合物在80℃下加热1小时。蒸发有机溶剂，加入水并通过加入1M盐酸溶液将pH调节至pH＝2。过滤形成的白色固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(82mg，74％)。

MS(m/z)342[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.78(s，6H)，0.83-1.02(m，3H)，1.07-1.16(m，2H)，1.16-1.35(m，16H)，2.36(s，2H)，5.69(s，1H)。

实施例128

3-氯-5-(3，3-二氟十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-5-(3，3-二氟十二烷基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体60c)按照实施例64中所述的实验步骤获得白色固体(59％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，12H)，1.44-1.49(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，2.07-2.20(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，6.06(d，J＝3Hz，1H)，9.04(brs，1H)。

实施例129

3-氰基-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氰基-5-十二烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体61)按照实施例12中所述的实验步骤获得白色固体(71％)。

MS(m/z)：305[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.81-0.88(m，3H)，1.20-1.26(m，18H)，1.48-1.59(m，2H)，2.51-2.56(m，2H)，6.36(s，1H)。

实施例130

3-氯-5-十二烷基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氯-5-十二烷基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体62)按照实施例56中所述的实验步骤获得白色固体(75％)。

MS(m/z)：328[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86-0.90，(m，3H)，1.21-1.43(m，18H)，1.52-1.66(m，2H)，2.44-2.57(m，2H)，3.77(s，3H)，5.96(s，1H)。

实施例131

3-氟-5-(14-氟十四烷基)-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-5-(14-氟十四烷基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体63b)按照实施例56中所述的实验步骤，然后通过制备型HPLC-MS(梯度由水至ACN/甲醇1∶1)纯化获得白色固体(38％)。

MS(m/z)：344[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)：1.25-1.44(m，20H)，1.53-1.74(m，4H)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H)，4.34(t，J＝6.1Hz，1H)，4.46(t，J＝6.1Hz，1H)，5.58(s，1H)。

实施例132

3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸

由3-氟-4-十六烷基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(中间体64b)按照实施例21中所述的实验步骤获得白色固体(76％)。

MS(m/z)：352[M-1]⁺.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.30(m，24H)，1.41-1.48(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，6.32(s，1H)，10.38-10.71(bs，1H)。

药理学活性

体外测定脂质合成的抑制作用

为了评估脂质合成的抑制作用，在存在或不存在化合物的情况下，用花生四烯酸(AA)处理永生化人皮脂细胞系SZ95(由Zouboulis，C.C.et al J Invest Dermatol 1999；113：1011-20建立)。通过使用脂质检测荧光团检测脂质。

将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)100％中。然后将原种在DMSO 100％中连续稀释1/3，并将该组溶液在培养基中稀释1/10，以使DMSO相对于细胞的百分比最小化。

将10k细胞接种在384孔微量滴定板中，并在37℃和5％CO₂下在补充有10％FBS、1.25ng/mL rhEGF和GA-1000的DMEM/F12中孵育，然后添加化合物和刺激物。24小时后，将溶解在培养基中的化合物加到细胞上，在测定的最终体积中稀释1/40制备的溶液。然后，将细胞和化合物在37℃和5％CO₂下预孵育30分钟。在此之前的孵育之后，通过75μM的AA最终溶液诱导脂质合成，在培养基中制备溶液10x。最后，将处理的SZ95在37℃和5％CO₂下孵育48小时。

中性脂质使用购自LONZA的AdipoRedTM测量。为此，将细胞用PBS洗涤，并在室温下用AdipoRedTM溶液(在PBS中最终稀释1/80)孵育30分钟。在染色过程之后，使用荧光板读数器(激发485nm；发射535)量化荧光强度(FI)。

考虑到AA刺激的细胞的最大荧光和作为对照的未刺激的细胞的最小荧光，以抑制％计算化合物的活性。

上面使用的一些首字母缩略词具有以下含义：

AA：花生四烯酸(Arachidoin Acid)

DMSO：二甲基亚砜

DMEM/F12：达尔伯克改良伊格尔培养基/F12

FBS：胎牛血清

rhEGF：重组人表皮生长因子

GA：庆大霉素/两性霉素

PBS：磷酸盐缓冲盐水

FI：荧光强度

在下表1中，IC₅₀值根据值由以下字母表示：

A：<250nM

B：250-＜1000nM

C：1000-5000nM

D：＞5000nM

表1

从表1中可以看出，本发明的吡咯衍生物是脂质合成的有效抑制剂。本发明优选的吡咯衍生物具有小于1μM(1000nM)，优选小于0.25μM(250nM)的脂质合成的抑制作用的IC₅₀值(如上所定义测定)。更优选的本发明的吡咯衍生物具有小于100nM，优选小于50nM，更优选小于10nM的脂质合成的抑制作用的IC₅₀值。

在下表2中，具有IC₅₀值小于250nM的本发明的吡咯衍生物的IC₅₀值根据值由以下字母代码表示：

A+++：＜50nM

A++：50-＜100nM

A+：100-＜250nM

表2

本发明还涉及如本文所述的本发明化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。旨在用于制药用途的本发明化合物可以作为结晶产物或无定形产物或其混合物给药。它们可以例如通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法作为致密填料、粉末或薄膜获得。微波干燥或射频干燥可用于此目的。

结合物

本发明的吡咯衍生物还可以与其它活性化合物组合，用于治疗易通过抑制乙酰C_oA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病。

本发明的结合物可任选地包含一种或多种其他的活性物质，其已知可用于治疗皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍；更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病，例如，

a)皮质激素类和糖皮质激素类，例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、布***、***、氟替卡松糠酸酯、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯、***龙或***；

b)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤或普拉曲沙；

c)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或ASLAN-003或LAS186323；

d)嘌呤拮抗剂，例如硫唑嘌呤、巯基嘌呤或硫鸟嘌呤；

e)抗疟药，例如羟基氯喹、氯喹或奎纳克林；

f)钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、他克莫司、吡美莫司或伏环孢素；

g)肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如吗替麦考酚酯(mycophenolatemophetyl)、利巴韦林或咪唑立宾；

h)富马酸酯，例如富马酸二甲酯；

i)维生素D3衍生物，例如卡泊三醇、骨化三醇或他卡西醇；

j)类维生素A，例如他扎罗汀、阿达帕林、维甲酸阿利维A酸、阿维A或异维A酸；

k)抗肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗或戈利木单抗；

l)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普或CC-11050；

m)抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体，例如托珠单抗、sarilumab、SA-237或ALX-0061；

n)抗白细胞介素12(IL-12)/白细胞介素23(IL-23)抗体，例如乌司奴单抗；

o)抗白细胞介素17受体(IL-17R)抗体，例如brodalumab；

p)抗CD20(B淋巴细胞蛋白)抗体，例如利妥昔单抗、奥法木单抗、阿托珠单抗、奥瑞珠单抗、ublituximab、维妥珠单抗或ocaratuzumab；

q)抗白细胞介素5(IL-5)抗体，例如美泊利单抗；

r)抗白细胞介素5受体(IL-5R)抗体，例如benralizumab；

s)抗白细胞介素13(IL-13)抗体，例如来金珠单抗或tralokinumab；

t)抗白细胞介素4受体(IL-4R)/白细胞介素13受体(IL-13R)抗体，例如dupilumab；

u)抗白细胞介素17(IL-17)抗体，例如secukinumab、ixekizumab或bimekizumab；

v)抗IL-23抗体，例如tildrakizumab、guselkumab或risankizumab；

w)抗白细胞介素1受体(IL-1R)抗体；

x)抗免疫球蛋白E(lgE)抗体，例如奥马珠单抗或quilizumab；

y)抗B细胞活化因子(BAFF)，例如贝利木单抗或阿塞西普；

z)抗CD19(B淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如兰妥莫单抗、MEDI-551或MOR-208；

aa)κ阿片样激动剂，例如纳呋拉啡、纳布啡、阿西马朵林或CR-845；

bb)神经激肽受体1拮抗剂，例如阿瑞吡坦、福沙吡坦、罗拉匹坦、奥维匹坦、tradipitant或司洛匹坦；

cc)二氢蝶酸合酶抑制剂，例如氨苯砜或磺胺多辛；

dd)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀、依巴斯汀、地氯雷他定、异丙嗪、咪唑斯汀或西替利嗪；

ee)半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特、泰鲁司特或马鲁司特；

ff)在TH2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTh2)拮抗剂，例如OC-459、AZD-1981、ADC-3680、ARRY-502或setipripant；

gg)局部抗菌药，例如过氧苯甲酰(BPO)、三氯生、氯己定、结晶紫0.3％或次氯酸钠水浴；

hh)抗生素，例如四环素(多西环素、米诺环素和四环素)大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素)或克林霉素；

ii)壬二酸；

jj)α-羟基酸，例如乙醇酸或乳酸；

kk)β-羟基酸，例如水杨酸；和

ll)PDE4抑制剂，例如apremilast。

本发明的吡咯衍生物和本发明的结合物可用于治疗皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍；更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；更具体地可用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

在一个优选的实施方案中，本发明的吡咯衍生物和本发明的结合物可用于治疗皮肤病。

在一个更优选的实施方案中，本发明的吡咯衍生物和本发明的结合物可用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

在结合物产品中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药，或在意图用于通过相同或不同途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。

预期所有的活性剂将同时给药或在极接近的时间上给药。或者，一种或两种活性剂可在上午给药而其他活性剂在一天中稍晚的时间给药。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日给药两次而其他活性剂每日给药一次，其与所发生的每日两次给药中的一次同时进行，或分别进行。优选将至少两种活性剂且更优选地所有活性剂同时给药。优选至少两种活性剂且更优选地所有活性剂将以混合物的形式给药。

本发明还涉及本发明的吡咯衍生物与一种或多种其它治疗剂的结合物产品，其用于治疗易通过抑制乙酰C_oA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病，特别地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明还包括本发明的吡咯衍生物与一种或多种其它治疗剂的结合物在制备用于治疗这些疾病的制剂或药物中的用途。

本发明还提供了一种治疗易通过抑制乙酰C_oA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病的方法，特别地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病，该方法包括给予治疗有效量的本发明的吡咯衍生物与一种或多种其它治疗剂的结合物。

根据待治疗的障碍的性质，本发明的结合物中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服给药(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等)；局部给药(作为膏剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶剂等)或通过注射(皮下、皮内、肌内、静脉等)。

结合物中的活性化合物(即本发明的吡咯衍生物)以及其他任选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同的途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。

本发明的一个方案由成套试剂盒组成，其包含本发明的吡咯衍生物以及说明书，用于与另一种活性化合物同时、共同、分别或依序组合使用，用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明的另一方案由包装物组成，其包括本发明的吡啶衍生物以及另一种活性化合物，用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

药物组合物

本发明的药物组合物包括本发明的吡咯衍生物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

如本文所用，术语药物组合物是指一种或多种本发明的吡咯衍生物或其前药与其他化学组分(例如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物向生物体的给药。

如本文所用，生理学上/药学上可接受的稀释剂或载体是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。

本发明还提供药物组合物，其包括本发明的吡咯衍生物结合药学上可接受的稀释剂或载体连同一种或多种其他的治疗剂，用于治疗易通过抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病，例如先前所述的那些。

本发明还涉及用于治疗易通过抑制乙酰CoA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病的本发明的药物组合物，特别地，其中病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病。

本发明还包括本发明的药物组合物用于制造治疗这些疾病的药物的用途。

本发明还提供一种治疗易通过抑制乙酰C_oA羧化酶(ACC)来改善的病理学病症或疾病的方法，特别地，其中所述病理学病症或疾病选自皮肤病、炎症或自身免疫介导的疾病和代谢/内分泌功能障碍。更具体地，其中病理学病症或疾病选自寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝***性脱发、油性皮肤、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病、脓疱性银屑病和掌跖脓疱病；优选地用于治疗寻常痤疮、聚合性痤疮、炎性痤疮、氯痤疮、斑块状银屑病、滴状银屑病、褶性银屑病、红皮病性银屑病、头皮银屑病、指甲银屑病和脓疱性银屑病；该方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。

本发明还提供药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种本发明的吡咯衍生物，以及药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)。优选地，组合物以适于口服、吸入、局部、经鼻、直肠、经皮或可注射给药的形式制备。本发明的化合物表现出使得它们特别适合于局部给药的物理化学性质(例如水溶性和在一定范围内的亲脂性溶剂和亲水性溶剂中的溶解性，熔点和稳定性)。

在一个优选的实施方案中，组合物以适合于局部给药的形式制备。

适合于递送本发明的吡咯衍生物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。这样的组合物和它们的制备方法可见于，例如，Remington：TheScience and Practice 0f Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。

i)局部给药

本发明的吡咯衍生物可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经皮给药或透皮给药。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、膏剂、软膏剂、撒粉剂(dustingpowder)、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。其它局部给药的方式包括通过电穿孔、离子导入、超声透入疗法(phonophoresis)、超声促渗法(sonophoresis)和微针或无针注射而递送。

用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或调释(modified release)。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

ii)口服给药

本发明的吡咯衍生物可口服给药(经口给药；口服(peros)(拉丁文))。口服给药包括吞咽，以使化合物由肠吸收且经由门静脉循环递送至肝脏(肝脏的首过代谢)，并最终进入胃肠(GI)道。

用于口服给药的组合物可采用片剂、延迟型片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂(例如混合物、溶液剂、酏剂、糖浆剂或悬浮剂)的形式，所有剂型均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域众所周知的方法来制备。活性成分亦可以以大丸剂、舐剂(electuary)或糊剂的形式存在。

iii)口腔粘膜给药

本发明的吡咯衍生物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔内，药物的递送分为三类：(a)舌下递送，其为穿过口腔底部的里层粘膜的药物全身递送；(b)颊内递送，其为穿过颊部里层粘膜(颊粘膜)的给药；和(c)局部递送，其为进入口腔的药物递送。

经由口腔粘膜给药的药物产品可被设计成使用粘膜粘附剂、速溶片剂和固体锭剂制剂，其与一种或多种粘膜粘附(生物粘附)聚合物和/或口腔粘膜渗透增强剂一起配制。

iv)吸入给药

本发明的吡咯衍生物还可通过吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干粉的形式或以来自加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器的气溶胶喷雾的形式，可使用或不使用合适的推进剂。

v)鼻粘膜给药

本发明的吡咯衍生物还可以经由鼻粘膜给药。

用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量的雾化喷雾泵而施用，并且是以惰性媒介物(例如水)任选结合常规赋形剂(例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂)的溶液或悬浮液的形式。

vi)肠胃外给药

本发明的吡咯衍生物还可以直接给药至血流中、肌肉中或内脏中。适合于肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术。

肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH)，但是，对于一些施用，肠胃外制剂可更合适地配制成无菌非水溶液或配制成与合适的媒介物(例如无菌、无热原的水)联合使用的干燥形式。

使用本领域技术人员公知的标准药学技术可以容易地实现在无菌条件下(例如，通过冻干法)制备肠胃外制剂。制备肠胃外溶液中所用的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术(例如加入溶解度增强剂)而得以增加。

vii)直肠/***内给药

本发明的吡咯衍生物可以以例如栓剂、***栓或灌肠剂的形式而进行直肠给药或***内给药。可可脂是常规的栓剂基质，但是如果合适也可以使用各种替代物。用于直肠/***内给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

viii)眼部给药

本发明的吡咯衍生物还可以直接给药至眼或耳，通常以在等渗的、pH经调节的、无菌盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。其它适于眼部和耳部给药的制剂包括软膏剂、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和非生物降解(例如聚硅氧烷)的植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡(nisome)或脂质体。所述制剂还可以通过离子导入法递送。

用于眼部/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或调释。调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序释放。

所给予的本发明的活性吡咯衍生物的量将取决于被治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、给药速率、对化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000mg、更优选每天0.5-1000mg的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以每天一次或多次治疗、优选1至4次治疗进行给药。

优选地，以适于口服或局部给药(特别优选局部给药)的形式形成本发明的药物组合物。

当然，达到治疗效果所需的每种活性物质的量将依据具体的活性物质、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体的障碍或疾病而变化。